Dispne Gelişim Mekanizmaları Hiperinflasyon ve Farmakolojik Tedavi 23-04-2008 Dr.Hatice Türker

ANLATIM PLANI Dispne tanımı Dispne mekanizmaları KOAH tanımı KOAH’da hiperinflasyon Hiperinflasyon tedavisi Süre:30 dak Slide:63

DİSPNE Soluk alıp vermede zorluk Nefessiz kalmak Göğüste sıkışma hissi Hava alamamak Soluksuz kalmak

DİSPNE Mekanoreseptörlerden çıkan uyarılarla oluşan serebral korteksteki duysal inputlar Kortekste toplanan bilgilerin yorumlanması ile dispne duygusunun algılanmasıdır

Korteks+yüksek merkezler Girdi Medulla pons Çıktı mekanoreseptörler Solunum kas kontraksiyonu solunum Periferik ve santral kemoreseptörler Kan gazları değişimi

Kemoreseptör mekanizmaları Plazma CO2 Santral kemoreseptörler uyarılır Periferik kemoreseptörler uyarılır PlasmaPO2<60 mmHg vantilasyon

Hipoksiye duyarlı periferik kemoreseptörlerin lokalizasyonu

Hiperkarbiye duyarlı santral kemoreseptörler kan Serebrospinal sıvı H+ beyin Solunum merkezleri vantilasyon

Periferik kontrol mekanizmaları Düz kas tonusunun otonomik modülasyonu Parasempatik-kolinerjik kontrol Sempatik adrenerjik kontrol Nonadrenerjik nonkolinerjik kontrol

Periferik kontrol mekanizmaları Düz kas tonusunun otonomik modülasyonu Akciğer içi reseptörler yavaş adapte olan gerim reseptörleri hızlı adapte olan gerim reseptörleri C-lif reseptörleri nöroepitelyal cisimcikler Ekstrapulmoner afferent impulslar Parasempatik-kolinerjik kontrol Sempatik adrenerjik kontrol Nonadrenerjik nonkolinerjik kontrol

Periferik kontrol mekanizmaları Düz kas tonusunun otonomik modülasyonu Parasempatik-kolinerjik kontrol parasempatik gangliyon motor cevaplar muskarinik reseptörler nikotinik reseptörler Sempatik adrenerjik kontrol Nonadrenerjik nonkolinerjik kontrol

Havayolu muskarinik reseptorleri Three subtypes of muscarinic receptors are present in human airways and are available to receive acetylcholine: M1, M2, and M3. These receptor subtypes serve different functions: Postsynaptic muscarinic M1 receptors are found in parasympathetic ganglia. They act to facilitate neurotransmission of acetylcholine into the neuromuscular junction. The presynaptic M2 receptors on postganglionic cholinergic nerves are autoinhibitory and regulate further acetylcholine release from the postganglionic nerve. Stimulation of M2 receptors decreases release of acetylcholine into the neuromuscular junction. M3 receptors in airway smooth muscle and goblet cells in submucosal glands (not depicted) mediate bronchoconstrictor and mucus secretory response to acetylcholine released from the postganglionic nerve, respectively. Hansel T.Barnes P.An atlas of COPD

Periferik kontrol mekanizmaları Düz kas tonusunun otonomik modülasyonu Parasempatik-kolinerjik kontrol Sempatik adrenerjik kontrol postgangliyonik sempatik sinir rekurren laringial sinirler vagus siniri Nonadrenerjik nonkolinerjik kontrol

Periferik kontrol mekanizmaları Düz kas tonusunun otonomik modülasyonu Parasempatik-kolinerjik kontrol Sempatik adrenerjik kontrol Nonadrenerjik nonkolinerjik kontrol vazokonstriksiyon (eksitatör sistem) bronkodilatör (inhibitör sistem)

FİZYOPATOLOJİ Ventilasyon gereksiniminde artış Solunum kasları Anormal solunum impedansı Anormal solunum şekilleri Kan gazı bozukluklarına bağlı

KOAH TANISI KOAH önlenebilir ve tedavi edilebilir,kısmen reversibl,ilerleyici hava akımı kısıtlanması ile karakterize,zararlı partikül ve gazlara,özellikle sigara dumanına karşı oluşmuş akciğerlerde hava yollarını,interstisyumu ve damar yatağını etkileyen anormal inflamatuvar yanıtla karakterize sistemik bir hastalıktır GOLD 2006

NEFES DARLIĞI Solunum dürtüsünün azalması Periferik kas güçsüzlüğü Kan gazı değişiklikleri Kardiyak nedenler Birden fazla nedenin birlikte olması

KOAH İNFLAMASYON HAVA AKIMI KISITLILIĞI HİPERİNFLASYON Küçük havayolu hastalığı OBSTRÜKSİYON PARANKİM HASARI HAVA AKIMI KISITLILIĞI HİPERİNFLASYON

In normal airways, the alveolar attachments maintain the airways in a distended “open” state. In COPD, disruption of alveolar attachments leads to loss of elastic recoil, the peripheral airways become narrowed, and the airway wall thickens. All of this decreases the diameter and therefore airflow in these peripheral airways. These structural changes may also be accompanied by smooth muscle constriction and inflammation which further limits airflow. Fibrogenic mediators may promote fibrosis and stiffening of the peripheral airways. Inflammatory processes and mucous hypersecretion also contribute to the narrowing of the lumen of the peripheral airways of COPD patients.

In patients with COPD, the structural changes to the airways result in a decrease in calibre of the airways. As a consequence, the amount of air per unit of time released from the lung is reduced. This promotes hyperinflation in the lung due to the residual amount of air remaining in the lung after each exhalation.

O’Donnell D.Eur RespirRev 2006;15:37-41

Complete and accurate spirometry is essential to the diagnosis of COPD Complete and accurate spirometry is essential to the diagnosis of COPD. The forced expiratory flow-volume loops shown here represent a normal lung (left) and those from a COPD patient (right). In COPD, the flow-volume loops show a typical pattern of airflow limitation. The lower peak and slower flow is depicted by the concave expiratory limb of the flow-volume loop. The flow-volume loop indicates the presence of obstruction and is not specific to any individual cause of airflow obstruction. The loop also suggests hyperinflation: an increased residual volume (RV) and total lung capacity (TLC), and a decrease in inspiratory capacity (IC). These latter points would have to be confirmed by body plethysmography.

Hava hapsi ve hiperinflasyon TLC artar RV artar FRC artar IC azalır IRV azalır Nefes darlığı artar Egzersiz toleransı azalır

Radyoloji Genellikle normaldir. Akciğer hacminde artış Diafragmada düzleşme Damla kalp görünümü Lateral grafide retrosternal aralıkta hava artışı

Solunum işi artar İnspiratuvar kas yorgunluğu Soluk hacmi azalır,taşipne Egzersiz kısıtlanması Kardiyovasküler disfonksiyon Nefes darlığının artması

KOAH Hava akımı kısıtlılığı Ataklar Hava hapsi/hiperinflasyon Nefes darlığı Kondisyon azalması YAŞAM KALİTESİ İnaktivite In COPD, there is a progressive cycle of dyspnea, reduced exercise endurance, and quality of life. The physiologic impairment in COPD is characterized by airflow limitation, air trapping, and hyperinflation. These physiologic abnormalities lead to dyspnea (or breathlessness), that is not only unpleasant but also limits physical activity. Patients often avoid situations that demand physical activity or even daily life activities. Exercise avoidance leads to deconditioning and disease worsening; ultimately, the patient’s health-related quality of life suffers. COPD is often associated with acute exacerbations of symptoms. These are periodic worsenings of disease that are often triggered by respiratory tract infections. Exacerbations may become more frequent and/or severe as COPD worsens, and will contribute to the long-term impact of the disease. Exacerbations may have a long-term impact on the disease and can contribute to premature mortality. Egzersiz kapasitesinde azalma Hastalığın ilerlemesi ve sistemik bulgular

Pitla et al.Am J Respir Crit Care Med 2005,171:972-977 Yürüme zamanı(dak) Patients with COPD are notably less active compared with healthy individuals. The study by Pitta and colleagues evaluated walking time using an accelerometer in healthy normal subjects and subjects with COPD. The investigators observed that even in patients with mild and moderate COPD, the amount of time spent walking each day is approximately half that of healthy individuals. In many patients, the unpleasant experience of dyspnea during exertion causes them to alter their participation in routine physical activities. For example, a person may choose to take an elevator rather than climb a single flight of stairs. This reduced activity, in turn, perpetuates a cycle of reduced aerobic activity that leads to deconditioning, reduced exercise tolerance, and further increases in dyspnea. Sağlıklı

KOAH’da egzersizi durdurma nedenleri bacaklar 9% Her ikisi 27% Diğer 1% Nefes darlığı 63% Data from: O’Donnell et al. AJRCCM 2001. O’Donnell et al. ERJ 2004. Maltais et al. Chest 2006.

KOAH’da Tedavinin Hedefleri Hastalığın ilerlemesini engellemek Semptomları gidermek Yaşam kalitesini artırmak Egzersiz toleransını arttırmak Komplikasyonları engellemek ve tedavi etmek Atakları engellemek ve tedavi etmek Mortaliteyi azaltmak

KOAH’da Basamaklı Tedavi I: Hafif II: Orta III: Ağır IV: Çok Ağır FEV1/FVC < 70% FEV1 < 30% beklenen FEV1 < 50% beklenen ve kronik solunum yetmezliği FEV1/FVC< 70% 30% < FEV1 < 50% beklenen FEV1/FVC < 70% 50% < FEV1< 80% beklenen FEV1/FVC < 70% FEV1 > 80% beklenen Risk faktörleri; influenza aşılama Kısa etkili bronkodilatör (gereğinde) Ekle This provides a summary of the recommended treatment at each stage of COPD. Bir veya daha fazla uzun etkili bronkodilatatör Ekle Rehabilitasyon Ekle Tekrarlayan ataklar varsa inhaler kortikosteroid Ekle Kronik solunum yetmezliği varsa USOT Ekle. Cerrahi tedavi düşün GOLD 2006

KOAH’da bronkodilatörler Semptomların tedavisinde temel ilaçlardır İnhale formlar tercih edilir İlaçlar arasında tercih; semptom giderilmesinde ve yan etkilerde hasta yanıtına ve ilaçların elde edilebilirliğine bağlıdır Uzun etkili inhale bronkodilatörler daha yararlıdır.

NİYE İNHALER TEDAVİ? İlaç, aktivitesini göstermesi istenilen yerde toplanır Etki hızlı başlar Yan etki azdır İlaç dozu azdır

Bronkodilatör İlaçlar β2 -agonistler Fenoterol Salbutamol (albuterol) Terbutalin Formoterol Salmeterol Antikolinerjikler İpratropium bromide Oksitropium bromide Metilksantinler Aminofilin (SR) Teofilin (SR)

KOAH’TA BRONKODİLATÖRE CEVAP NASIL SORGULANMALI ? FEV1 ? IC ?

FEV1, bronkodilatörlere alınacak cevabı ölçen bir parametredir fakat dispnedeki değişiklikleri yansıtmaz IC, egzersiz toleransı ve dispnenin düzeldiğini gösteren bir parametredir. Celli B et al.Chest 2003;124:1743-1748 Newton F.M.et al.Chest 2002;121:1042-1050

IC artma ile dispne hissinde azalma arasında güçlü korelasyon vardır. O’Donnell DE. AJRCCM 1999;160:542-549. O’Donnell DE. Chest 2000;117:42s-47s. Leyenson V. Chest 2000;118:728-735. Ramirez-Venegas A.Chest 1995;112:336-340. Taube C. AJRCCM 2000;162:216-220.

Bronkodilatör tedavi ile IC de oluşan değişiklikler Change in IC (L) 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 O'Donnell (Chest 2006) Peters (Thorax 2006) VanNoord (Chest 2006) Maltais (Chest 2005) O'Donnell (ERJ 2004) DiMarco (ERJ 2003) Celli (Chest 2003) Newton (Chest 2002) O'Donnell (AJRCCM 1998) severe moderate SABD LABA LABA+ICS Tiotropium Tio+LABA

Randomize,çift-kör,plasebo kontrollü Stabil KOAH’lı olgular Effect of inhaled bronchodilators on inspiratory capacity and dyspnoea at rest in COPD Marco Di F.et al.Eur Respir J 2003;21:86-94 Randomize,çift-kör,plasebo kontrollü Stabil KOAH’lı olgular IC normal ve azalmış olmak üzere iki grup KOAH’lı 2 puff salbutamol(200 mikrogram) Tek doz formoterol(12 mikrogram)+tek doz plasebo 2 puff salmeterol(50 mikrogram) 2 puff oxitropıum bromid 2 puff placebo

salbutamol formoterol tiotropium salmeterol

salbutamol formoterol salmeterol tiotropium

Improvement in Resting Inspiratory Capacity and Hyperinflation With Tiotropium in COPD Patients With Increased Static Lung Volumes Celli B et al.Chest 2003;124:1743-1748 Randomize,çift kör,plasebo kontrollü Günde tek doz tiotropium 81 olgu,yaş ort:63.6 yıl Hastalık süresi:8.7 yıl sigara:70.5 p-yıl 28 günlük tedavi FEV1 %45.7 beklenen İlaç sonrası 30 dak.,60 dak.,2. saat,3.saat ölçümler

2 hafta süreyle salmeterol veya plasebo 48 p-yıl sigara Stabil KOAH’lı Effect of salmeterol on the ventilatory response to exercise in chronic obstructive pulmonary disease O’Donnell D.E. Et al.Eur Respir J 2004;24:86-94 23 olgu,yaş ort:64/yıl 2 hafta süreyle salmeterol veya plasebo 48 p-yıl sigara Stabil KOAH’lı FEV1:1080 lt. %42 IC:1810 lt

*  salmeterol  placebo Exercise Time (min) isotime *  salmeterol  placebo TLC 10 1 2 3 4 5 6 7 Exercise Time (min) Dyspnea (Borg Scale) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Inspiratory Reserve Volume (L) 15 20 25 30 35 Tidal Voume (%predicted VC) 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 Inspiratory Capacity (%predicted) Figure 6

Günde tek doz tiotropium veya plasebo SONUÇ FRC’de azalma Effects of tiotropium on lung hyperinflation,dyspnoea and exercise tolerance in COPD O’Donnell D.E. Et al.Eur Respir J 2004;23:832-840 Multisentrik,randomize,plasebo kontrollü,parelel gruplu ilk büyük çalışma 187 olgu,yaş ort:61/yıl Günde tek doz tiotropium veya plasebo SONUÇ FRC’de azalma Egzersiz dispnesinde azalma ve egzersize dayanıklılık zamanında artma Dinlenme ve egzersiz sırasında akciğer volumlerinde azalma(tidal volum ve vantilasyon kapasitesinde düzelme)

DAYANIKLILIK SÜRESİ =1 min 45 s (21.4%) =1 min 7 s (13.6%) 11 Tiotropium (n=96) Plasebo (n=91) * Başlangıç değeri =1 min 7 s (13.6%) =1 min 45 s (21.4%) 8 min 12 s ** 10 Dayanıklılık süresi (sn) 9 8 Exercise endurance time increased progressively from Day 0 to Day 42 in patients receiving SPIRIVA®; the mean endurance time increased from approximately 8 min to almost 10 min in this time period. Changes in constant-work rate exercise endurance time are shown from baseline (Day –5). SPIRIVA® increased mean exercise endurance time by 13.6 % (1.11 min) at Day 21 and by 21.4% (1.75 min) at Day 42 compared with placebo. These findings are strengthened by the results of a second exercise study with a similar protocol (full publication of the results of this study are in progress). Sustained reduction in air trapping and hyperinflation enables patients to increase their activities during daily living. This may provide a muscle strength and endurance training effect. O’Donnell O et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnea, and exercise tolerance in patients with COPD. Eur Respir J 2004;23 (in press). -5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Gün O’Donnell O et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnea, and exercise tolerance in patients with COPD. Eur Respir J 2004.

Multisentrik,randomize,çift kör,plasebo kontrollü 25 hafta Improvement in Exercise Tolerance With the Combination of Tiotropium and Pulmonary Rehabilitation in Patients With COPD Casaburi R et al.Chest 2005;127:809-817 Multisentrik,randomize,çift kör,plasebo kontrollü 25 hafta 108 olgu,yaş ort:66.6 Sigara:58.7 p-yıl Hastalık süresi:9.3 FEV1:0.88 lt.,%34.4 4 hf ilaç+8 hf PR uygulanmış.

Dayanıklılık zamanı(saniye) Casaburi R. Et al.Chest 2005;127:809-817 Dayanıklılık zamanı(saniye) In a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, patients received 4-5 weeks of study drug without exercise instruction, followed by 8 weeks of formal pulmonary rehabilitation, and then a further 12 weeks of follow-up. The primary outcome was duration of treadmill exercise during constant work exercise (set at 80% of speed of a preceding incremental test). The group receiving tiotropium during the entire study period had superior outcomes compared to the placebo treated group. The mean differences in endurance time after 13 weeks (end of pulmonary rehabilitation) was 5.35 minutes or 32% longer than that with placebo (P<0.05). At 25 weeks (12 weeks following the cessation of pulmonary rehabilitation), the improvement in endurance was maintained in the tiotropium group. tedavi haftaları

Randomize,çift kör,plasebo kontrollü,paralel gruplu İmprovements in Symptom-Limited Exercise Performance Over 8h With Once-daily Tiotropium in Patients With COPD Maltais F.et al.Chest 2005;128:1168-1178 Randomize,çift kör,plasebo kontrollü,paralel gruplu 261 olgu,yaş ort:62.5/yıl Günde tek doz tiotropium 0.,21.,42. gün ilaçtan önce ve sonra( 2.25 ve 8. saatlerde) SFT ve egzersiz testleri uygulanmış

Dayanıklılık zamanı(san) Maltais F. Et al.Chest 2005;128:1168-1178 Dayanıklılık zamanı(san) In the second of two 42-day randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial, tiotropium improved CWR cycle ergometry time in COPD patients with hyperinflation (FRC ≥120% predicted). CWR was set at 75% of the work rate obtained from a preceding incremental cycle test. Tiotropium produced progressive improvements in exercise duration (y-axis) during the course of therapy (x-axis), whereas placebo failed to provide improvements. By the end of the study, the mean difference in endurance times was 236 seconds, or a 42% difference (P<0.0001) from placebo. The data from the two 42-day exercise trials demonstrate that the improvements in airflow, air trapping and hyperinflation by tiotropium, allow for “more room to breathe”, and thus improve dyspnea and exercise endurance.

Üçmerkezli,randomize,açık,plasebo kontrollü Effects of Tiotropium With and Without Formoterol on Airflow Obstruction and Resting Hyperinflation in Patients With COPD van Noord A.J.et al.Chest 2006;129:509-517 Üçmerkezli,randomize,açık,plasebo kontrollü 2 haftalık tedavi periyotları 91 0lgu FEV1:1050 ml %38 beklenen %41 orta,%49 ağır,%10 çok ağır TIO+PLA PLA TIO+FORM PLA TIO+FORM FORM

SONUÇ GOLD 2006 konsensusunda önerildiği gibi tiotropium ve uzun etkili beta agonistler tedavide ilk seçenek ilaçlardır. Akciğer fonksiyonlarında düzelmenin yanı sıra bronkodilatör tedavi; semptomları azaltma, egzersiz toleransını artırma, atakları azaltma, yaşam kalitesini yükseltme gibi yararları vardır.

TEŞEKKÜRLER