Ar. Gör. Dr. NEJLA ÇELENK UYSAL DOÇ. Dr. AYŞEN UNCUOĞLU Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı GASTROENTERoloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 19 Ocak 2016 Salı Ar. Gör. Dr. NEJLA ÇELENK UYSAL DOÇ. Dr. AYŞEN UNCUOĞLU

Çocuk gastroenteroloji vaka sunumu Arş gör Dr Nejla Çelenk uysal Doç dr Ayşen uncuoğlu

h.a. 4 yaş 3 aylık kız Şikayeti : hematemez

Kısa klinik özeti İlk kez 26.12.2011’de 3ay 1 haftalık iken Derince EAH Çocuk Gastroenteroloji Polikliniği’ne hepatosplenomegali, ishal ve AST/ALT yüksekliği nedeni ile yönlendirilmiş Başvurusunda 4200 g, 55 cm, karaciğer sağ ve sol lob 2-3 cm, dalak 3 cm ele gelmekteymiş INR değerleri ilk yıl 1,89-1,45, izleyen yıllarda 1,5-1,3 değerlerinde seyretmiş ve 2015 yılında da K vit enjeksiyonları uygulanmaksızın 1,1 değerlerinde bulunmuş

Albümin değeri başvuruyu izleyen ilk aydan itibaren sürekli >3,5 g/dl seyretti. Kolestazı hiç olmadı. Transaminaz değerleri AST ön planda olmak üzere normalin 4 katının altında seyretti (En yüksek AST Eylül 2012’de 259 U/L, en yüksek ALT Şubat 2012’de 132 U/L; en düşük AST/ALT Ocak 2016’da 71/31 U/L). CPK değerleri normal idi.

Fizik muayene bulguları/tarih: 04.01.2016 Boy: 101cm (10p) Tartı:12,5kg (50-75p) Arter kan basıncı (TA): 85/51mmHg Nabız sayısı: 110/dk

Pulse oksimetri ile oda havasında oksijen satürasyonu %84 İkter: YOK Spider nevüs: YOK Palmar eritem: VAR Çomaklaşma: VAR

Kas atrofisi: YOK Ödem: YOK. Siyanoz: +- Fötor: YOK Kayser-Fleisher halkası: BAKILMADI Solunum sistemi: DOĞAL Kardiyovasküler sistem: DOĞAL

Gastrointestinal sistem: Asit: YOK Kollateraller: YOK Hepatomegali: SOL LOB 10cm, SAĞ LOB 4,5cm, SERT Splenomegali: DALAK 4,5cm. TRAUBE KAPALI

Nörolojik muayene: Hafif hipotonik, anormal göz hareketleri mevcut. Flapping tremor: YOK Ansefalopati: YOK Diğer: Atipik üçgen yüz görünümü

c 11.11.11 28.12.11 03.02.12 29.05.12 17.07.12 25.09.12 18.06.13 09.07.13 10.07.13 09.01.14 03.09.14 02.01.16 04.01.16   14:43 10:00 12:53 11:03 20:23 10:51 17:24 18:21 15:30 17:06 19:42 23:12 22:02 PERİFERİK YAYMA İADE SEDİMANTASYON 9 2 HEMOGRAM . WBC 5,14 6,1 5,54 6,76 3,8 4,9 6,39 6,6 5,49 6,27 6,01 5,65 10,47 4,98 NEU 0,007 1,09 1,33 1,42 1,15 2,16 1,71 1,96 1,77 1,47 2,32 5,159 2,196 NEU% 0,13 17,9 24 19,7 37,3 23,5 33,7 25,9 35,8 28,3 24,5 41,1 49,25 44,1 LYM 4,46 4,19 3,6 4,74 1,99 3,14 3,29 4,2 2,93 3,78 3,86 2,73 4,243 2,326 LYM% 86,7 68,8 64,9 70,1 52,2 64,1 51,4 63,6 53,3 60,3 64,2 48,4 40,51 46,71 MONO 0,639 0,689 0,545 0,618 0,342 0,419 0,85 0,553 0,528 0,635 0,624 0,55 0,992 0,4092 MONO% 12,4 11,3 9,84 9,14 8,99 8,55 13,3 8,37 9,62 10,1 10,4 9,74 9,471 8,217 EOS 0,001 0,07 0,058 0,19 0,101 0,135 0,067 0,079 0,051 0,0023 EOS% 0,017 0,018 0,063 0,038 0,0218 BASO 0,036 0,121 0,073 0,041 0,0776 0,0485 BASO% 0,694 1,32 1,04 1,53 3,87 1,59 2,04 1,22 1,26 0,846 0,732 0,7411 0,9745 RBC 2,84 3,59 3,72 3,91 3,88 3,93 3,82 3,69 4,1 4,63 4,396 4,066 HGB 9,49 10,7 10,3 12,6 12,1 12,5 11,4 10,9 10,8 11,9 13 10,84 9,702 HCT 27,5 30,2 29,8 36,2 34,7 35,9 33,4 33,6 32,2 31,8 34,6 39,7 35,17 32,6 MCV 96,8 84,2 83 97,2 88,8 92,3 86,3 85,5 84,3 84,4 85,8 80 80,18 MCH 29,9 28,7 33,8 30,9 32,1 29,4 29,1 28,4 29,2 29 28,2 24,65 23,86 MCHC 34,5 35,5 34,8 34,9 34,1 34,3 32,8 30,82 29,76 PLT 376 303 250 215 131 136 145 150 134 137 180 181 165,6 147,7 MPV 8,81 9,3 9,35 9,68 8,48 8,51 8,97 ----- 8,42 8,36 7,23 7,593 7,4 PCT 0,331 0,281 0,234 0,208 0,111 0,116 0,123 0,15 0,131 0,1257 0,1093 PDW 17,2 16,9 17,1 20 17,3 19,2 17,5 16,8 18,9 18,1 19,76 20,59 RDW 19 16 18 16,4 14,9 15,9 15,6 16,2 14,4 18,5 16,27 17,15

Tarih 29.04.13 26.03.15   09:54 11:19 PROTEİN ELEKTROFOREZİ , Albumin 62 71.2 Alfa1 4,3 1.5 Alfa2 7,5 10.4 Beta 8,7 6.3 Gama 17,5 7.3

Tarih 11.11.11 03.02.12 29.05.12 22.06.12 17.07.12 25.09.12 29.04.13 18.06.13 09.07.13 11.07.13 03.09.14 07.11.14 02.01.16   14:43 12:53 11:03 10:13 20:23 10:51 09:54 17:24 18:21 08:29 10:00 10:07 23:12 PROTROMBİN ZAMANI 13,7 20,5 15,3 18,1 16,1 16,9 17,5 15,7 15,8 14,1 14,2 14,4 AKTİVASYON 90 44 68 53 58 57 70 74 81 83 INR 1,06 1,89 1,28 1,56 1,41 1,45 1,48 1,35 1,33 1,52 1,21 1,14 1,13 APTT 46,4 52,5 47,2 47,8 50 47,9 44,9 37,5 31,3 51,5 35,3 35,5 22,6 TROMBİN ZAMANI 21,2

Tarih 28.12.11 28.05.15 20.11.15 02.01.16 07.01.16   10:00 13:26 09:39 10:53 23:11 12:23 KAN GAZLARI . Baro 986,46 721 724 727 728 708 pH 7,381 7,375 7,344 7,413 7,362 7,489 pHst 7,368 ?7.313 7,336 7,32 FIO2 0,21 PO2 44,2 29,5 22 56,6 24,5 55,7 PCO2 38,3 31,5 38,8 27,9 34,4 25,1 PO2t PCO2t SO2(c) 78,6 SO2 75,9 ?49.3 27,5 85,4 32,6 88,7 Glukoz 93 89 92 79 ?101 87 Laktat 14 23 20 ?11 26 Bili ?15 1,4 0,4 1,8 0,1 Na+ 142,6 ?141 142 141 139 140 K+ 3,25 ?4.7 4,1 4,2 3,5 iCa+ 0,904 ?1.52 ?1.46 1,46 1,32 1,3 nCa 0,89 Cl- 106,6 111 110 115 BEact ?-5.7 -4,2 -5,6 -5,2 -3 BEecf -6,2 -4,1 -6,3 -5,4 -4 cHCO3 22,2 18 20,6 17,4 19 18,9 cHCO3st ?18.8 19,7 19,6 19,1 21,8 ctCO2(P) 52,3 42,5 48,8 40,9 45 44 ctCO2(B) 21,1 ?36.1 43,1 35,8 39,8 38,2 ctO2 9,3 ?9.8 4,5 13,1 5,2 13,5 cHt 41,6 Osm 284 ?287.1 289,1 285,9 ?284.6 285,2 O2Hb 74,2 ?48.4 26,7 83,9 31,7 87,2 COHb ?0.8 0,8 1 0,2 1,1 MCHC Hb Faktor 3 MetHb 0,9 ?1.0 2,1 0,7 2,5 0,6 tHb 8,9 ?14.5 12 11,1 11,7 tHb(e) 15 H+ 42,2 45,2 43,5 Hct 28 ?44.4 37,1 34,3 36,1 Hct(c) 26,6 HHb 23,6 FO2Hb 0,742 AG 17 P50 29 ?29.79 32,06 30,36 32,31 BO2 12,3 ?19.8 16,3 15,2 15,8 Anyonik GAP 13,8 11,5 12,9 5,3 Anyonik GAP (K) 15,5 9,5

Takibinde belirgin bir süregen ishal gözlenmedi Takibinde belirgin bir süregen ishal gözlenmedi. Hipoalbüminemi ve ishal nedeni ile kistik fibroz tanısı dışlandı. İshal öyküsü ve nötropeni nedeni ile akraba evliliği öyküsü de dikkate alınarak Shwachman Diamond sendromu açısından ekzokrin pankreas fonksiyonları araştırıldı. Dışkıda elastaz tetkiki bir kez normalin alt sınırında (30.12.2011, Acıbadem Hast Lab, 115 ug/g, N >200) bulundu, ancak tekrarı normal (13.04.2013, Acıbadem Hast Lab, >500 ug/g, N >200) bulundu.

Başvurudan itibaren şu anda da devam etmekte olan nistagmus benzeri göz hareketleri izlendi. Akraba evliliği, hepatosplenomegali, nötropeni, nistagmus ve hipoalbüminemi nedenleri ile doğumsal metabolik hastalıklar açısından Çocuk Metabolizma Hastalıkları Polikliniği’ne yönlendirildi. Takibin ilk aylarından beri izlemine Medeniyet Ün. Çocuk Metabolizma Hastalıkları Polikliniği’nden de devam edilmekte.

Metabolik değerlendirme: Karaciğer biyopsisi (10.07.2013’te Kocaeli Üniversitesi’nde yapıldı.) “Doğal lobüler yapısı bozulmuş karaciğer dokusunda 16 adet portal bölge izlenmektedir. Portal bölgelerde minimal kronik yangı dışında belirgin özellik izlenmedi. Parankimde hepatositlerde intrasitoplazmik glikojen birikimi vardır. Mason Trikrom boyasında portal bölgelerde genişleme, porto-portal, porto-santral fibrozis, geniş fibrotik alanlar ve psödolobül yapıları izlenmektedir. Retikülin boyasında çatının genelde bozulduğu dikkati çekmektedir. Orcein boyasında bağ dokusu artımı olan yerlerde belirgin elastik lif artımı izlenmektedir. “

Özofagogastroduodenoskopi: Kocaeli Ün. Ç. Gastroenteroloji, 01.04.2015: Özofagus varisleri (3 adet, red sign negatif, grade 2), fundus varisi (1 adet, red sign negatif), mide mukozasında hafif hiperemi (portal gastropati ile uyumlu olabileceği düşünüldü) Kocaeli Ün. Ç. Gastroenteroloji, 06.01.2016: Özofagus varisleri (1 adet grade 3, red sign negatif, 2 adet grade 2, red sign negatif; fundus değerlendirilemedi)  

26.03.2015 Kocaeli Ün. ABDOMİNAL US VE RENKLİ DOPPLER RAPORU Karaciğer konturlarında lobulasyon, parankimde belirgin heterojenite, karaciğer sol lob ve kaudat lob hipertrofik görünümdedir. US sınırlarında belirgin sınır çizen kitle lezyon saptanmadı. Klinik gereklilik halinde kontrastlı üst karın MR ile değerlendirme önerilir. Splenomegali.

Kontrastlı ekokardiyografi:. 18. 11. 2015, Kocaeli Ün. Ç *Kontrastlı ekokardiyografi: 18.11.2015, Kocaeli Ün. Ç. Kardiyoloji: Sol atriyuma yoğun buble geçişi izlendi.

Respiratuar değerlendirme:   Oda havasında 20.11.2015 Maske ile O2 Solurken 07.01.2016 Arter kan gazı: Otururken 30 dakikadır otururken pH: 7.34 7.41 7.48 PCO2: 38.8 27.9 25.1 PO2: 22 56.6 55.7 HCO3: 20 17.6 19 S02 27.5 85.4 88.7 Alveoloarteryel gradyant farkı: 80 58.5 63

A-a gradient = PAO2 (partial pressure of o2 in alveoli) - PaO2(partial pressure of o2 in arterioli) Oda havasında 5-20 mmHg %100 O2 solurken 20-65 mmHg

Anormal göz hareketleri ve karaciğerde fibroz saptanması nedeniyle COACH sendromu açısından değerlendirildi. Ancak 06.01.2016’da çekilen kranyal tomografisinde sendromun bileşeni olabilecek herhangi bir yapısal beyin anomalisi saptanmadı ve tekrarlanan göz muayenesinde kolobom bulunmadı.

Kasım 2015’te rutin kardiyak takibi sırasında pulse oksimetre ile oksijen satürasyonunda düşüklük saptanması üzerine hepatopulmoner sendrom tanısı aldı. 18.11.2014’te yapılan kontrast ekoda sol atriyuma yoğun buble geçişi izlendi.

Hepatopulmonary syndrome triadı karaciğer hastalığı bozulmuş oksijenasyon Intrapulmoner vasküler anomaliler

Portal hipertansiyon komplikasyonları ●Ascites ●Hepatic encephalopathy ●Variceal hemorrhage ●Spontaneous bacterial peritonitis ●Hepatorenal syndrome ●Portal hypertensive gastropathy ●Hepatic hydrothorax ●Hepatopulmonary syndrome ●Portopulmonary hypertension ●Cirrhotic cardiomyopathy

tanım HPS karaciğer hastalığının bir komplikasyonudur. Yaygın olarak sirozun eşlik ettiği ya da eşlik etmediği portal hipertansiyon sonucu olarak ortaya çıkar. Bunun dışında iskemik hepatitler gibi bazı akut karaciğer hastalıklarında da görülebilir

patogenez İPVD HPS gelişiminde anahtar rol oynar. İPVD’ların gelişiminde hasarlı karaciğerin pulmoner vazodilatasyona yol açan maddeleri temizleyememesi, karaciğerden salınan vazodilatatör maddelerde artış ve vazokonstriktör maddelerin inhibe edilmesi rol oynar. İPVD’ların portal hipertansiyonla ilişkili olduğuna dair kanıtlar giderek artmaktadır, portal hipertansiyon sonucu bağırrsak perfüzyonunun azalmasıyla gram negatif bakteri translokasyonu ve enteral endotoksin oranı artar. Bu süreç TNF-alfa, hemoksigenaz kaynaklı karbonmonoksit, nitrik oksid (NO) gibi vazoaktif mediatörlerin salınımını uyarır. İPVD’ların gelişiminde esas rol oynayan mediatör NO’dur.

Ek olarak endotelin sistemi, özellikle de endotelin tip B’nin anormal aktivasyonu ve reseptörlerinin sayısındaki artış, HPS patogenezinden sorumlu tutulmaktadır. HPS’nin deneysel modellerinde yapılan çalışmalarda endotelyal tip B endotelin reseptörlerinde anlamlı bir artış saptanmıştır. Bu mediatör endotelyal hücrelerden NO ürünlerinin salımındaki artışla ilişkili bulunmuştur..

klinik HPS’nin klinik bulguları hepatik ve pulmoner disfonksiyonun bulgularıdır. Hastaların %80’inden fazlası karşımıza karaciğer hastalığı bulgularıyla çıkar Ortodeoksi; hastanın yatar pozisyondan dik oturur pozisyona geldiğinde ya da ayağa kalktığında arteryal oksijen basıncında 4 mmHg’dan fazla düşme olması, arteryal oksihemogloin satürasyonunda %5’ten fazla düşüş olması ve bunların hasta yatar pozisyonda iken düzelmesidir. Altta yatan karaciğer hastalığı olan hastada ortodeoksi gelişmesi HPS gelişmiş olduğunu yüksek oranda destekler, bunun yanı sıra postpnömonektomi, tekrarlayan pulmoner emboli, ASD, kronik akciğer hastalığında da ortodeoksi görülebilir.

Bir çalışmaya göre HPS’li %88 hastada ortodeoksi mevcuttur, %5 ya da daha az sıklıkta hasta sadece siroz bulgularıyla karşımıza çıkar HPS’de görülen platipne ve ortodeoksinin nedeninin akciğer bazallerinde yoğun olarak görülen intrapulmoner vazodilatasyonlar olduğu tahmin edilmektedir, hastanın dik oturur pozisyona gelmesiyle ya da ayağa kalkmasıyla semptomlarının artması da bunu destekler

HPS ilişkili hipoksemi, normalde 8-15 mikron aralığında olan pulmoner kapiller damarların 15-160 mikron olduğu intravasküler pulmoner vazodilatasyonlar ve buna bağlı ventilasyon perfüzyon dengesizliği ve oksijen difüzyon kapasitesindeki azalma ile ilişkilidir Dilate damarlarda artmış akım hızına bağlı ventilasyon perfüzyon dengesi bozulur ve miks venöz kan pulmoner venlere geçer. Oksijen difüzyon kapasitesinde azalma difüzyon- perfüzyon bozukluğunun sonucu olarak gelişir. İntrapulmoner vasküler dilatasyonlar sonucu alveolar kapillerin çapları arttığından, oda havasındaki parsiyel oksijen basıncı alveolar kapillerdeki gaz değişimi için yetersiz kalır.

tanı HPS tanısı için hastada altta yatan karaciğer hastalığı tanımlandıktan sonra, bozulmuş oksijenasyon ve intrapulmoner vasküler dilatasyonlar gösterilmelidir. HPS’de bozulmuş oksijenasyonu göstermek için hastada istirahatte ve dik oturur pozisyonda arteryal kan gazı bakılmalıdır. Bozulmuş oksijenasyonun en duyarlı göstergesi oda havasında bakılan alveolo-arteryal oksijen gradiyentinin (A-a oksijen gradiyenti) 15 mmHg’nın üzerinde olmasıdır. Parsiyel arteryal oksijen basıncının (PaO2) 80 mmHg’nın altında olması da bozulmuş oksijenasyonu gösterir

Kontras ekokardiyografi intravenöz kontrast maddenin enjeksiyonuyla beraber yapılan ekokardiyografidir. Kontrast madde olarak genellikle çalkalanmış serum fizyolojik (böylece 60-150 mikron çaplarında hava kabarcıkları meydana gelir) veya indosiyanin yeşili kullanılır. Normalde pulmoner kapiller 8-15 mikron çapında olduğundan verilen kontrast madde sonrası görüntülemede hava kabarcıkları kalbin sağ tarafında görülür, pulmoner kapillerde filtreleme olacağından sola geçiş olmaz. İntrakardiyak şant varlığında ise enjeksiyon sonrası ilk 3 atımda kontrast madde kalbin sol tarafına geçer. İntrapulmoner vasküler şantın var olduğu HPS’li hastalarda ise kontrast madde sağ kalpte görüldükten 3- 6 atım sonrasında sol kalpte görülür.

Teknisyum İşaretli Makroagrege Albumin Sintigrafisi İPVD’leri göstermede kullanılan bir diğer yöntemdir. 20 mikron çapındaki makroagrege albuminler normalde 8-15 mikron olan pulmoner kapiller yataktan geçemez, ekstrapulmoner organlarda radyonüklid maddelerin görüntülenmesi intrapulmoner ya da intrakardiyak şant olduğu anlamına gelir. Şantın intrapulmoner mi intrakardiyak mı olduğunu değerlendirmede kontrast ekokardiyografiye göre yetersizdir.

Pulmoner Anjiografi HPS tanısında standart kullanılan bir tanı yöntemi değildir, özellikle de oksijene iyi yanıt vermeyen HPS’lu hastalarda tercih edilebilir. İnvaziv bir yöntem olduğundan nadir uygulanır

HASTALIĞIN SEYRİ Karaciğer hastalığına HPS’nin eşlik etmesi kötü prognostik göstergedir. Gözlemsel bir çalışmanın sonucuna göre HPS’li hastalarda mortalite %78 iken, şiddetli karaciğer hastalığı olan ama HPS’nin eşlik etmediği kontrol grubunda mortalite %43 olarak saptanmıştır.

tedavi HPS’de kullanılan henüz etkili bir medikal tedavi yoktur, en çok önerilen, başarı şansı yüksek tedavi karaciğer transplantasyonudur. Oksijen desteği hipoksemik semptomları olan hastalarda sıklıkla önerilen bir tedavidir. Medikal tedaviler NO ürünleri ve portal basıncın düşürülmesi hedeflenerek denenmiş tedavilerdir. Diyetle NO sentetazın substratı olan L-arginin kısıtlanmıştır, ama uzun dönemde bir yarar sağlamamıştır.

Birkaç vaka raporunda TIPS yerleştirmenin HPS’de düzelme sağladığı bildirilmiştir ancak bununla ilgili klinik sonuçlar çeşitlidir ve rutin uygulama olarak önerilmez Karaciğer transplantasyonunun HPS’li hastalarda mortaliteyi azalttığı görülmüştür. Karaciğer transplantasyonu yapılan HPS’li hastalarda mortalite %21 olarak görülmekteyken, karaciğer transplantasyonu yapılmayan HPS’li hastalarda mortalite %78 olarak gerçekleşmektedir.

Transplantasyon sonrası oksijenasyonda düzelmenin tahmin edilebilmesiyle ilgili çok az şey bilinmektedir ama bir çalışmaya göre makroagrege albumin ile yüksek şant fraksiyonu olan hastaların operasyon sonrası oksijenasyonunda iyileşmenin daha az olduğu saptanmıştır Genel olarak hipoksemisi düzelmeyen hastalar HPS’un spontan rekürrensi, ya da pulmoner hipertansiyon gelişimi açısından yeniden değerlendirilmelidir

  Skor 1 2 3 Ansefalopati (evre) Yok * 1-2 3-4 Asit yok Hafif * Orta masif Bilirübin (mg/dl) 2.1-3 >3 * Albümin (g/dl) >3.5 2.8-3.5 * <2.7 PT (…sn uzamış) 1-4 * 4.1-6 >6.1

5-6/Child A; 7-9/Child B; 10-15/Child C 04 Ocak 2016 Child skoru: A; PELD skoru: -1

Teşekkürler