Yağ Asitlerinin Oksidasyonu: Ketogenez

Biyomedikal Önemi Yağ asitleri Asetil CoA’ya yıkılır. Sentez de Asetil CoA’dan başlar. Ancak yıkım/yapım olayları birbirinden tamamen farklıdır ve hücrenin farklı bölümlerinde gerçekleşir. Oksidasyon mitokondride; sentez ise sitozolde gerçekleşir.

Oksidasyonun artması Uzun süren açlıkta ve diyabetes mellitus Karaciğer tarafından aşırı keton cisimciği üretimi gerçekleşir (ketozis) Keton cisimcikleri asit karakterlidir ve uzun bir süre aşırı üretimi olursa (diyabette olduğu gibi) ketoasidoz ile sonuçlanır. Glukoneogenez için gerekli ATP yağ asidi oksidasyonundan temin edilir. Yağ asidi oksidasyonu bozulduğunda hipoglisemi’ye yol açar.

YA Oksidasyonu Mitokondride Gerçekleşir YA kanda serbest YA (SYA) şeklinde transport edilir. Plazmada uzun zincirli YA’i albumine bağlı olarak taşınır. Hücre içinde ise yağ asidi bağlayıcı protein’e tutunmuşlardır.

YA’leri Katabolize Olmadan Önce Aktive Edilirler YA yıkımında enerji gerektiren (ATP) tek basamak budur. ATP ve CoA varlığında Asil CoA Sentetaz (tiyokinaz) YA’ni aktif YA’ne (asil CoA) çevirir. AMP ve PPi oluşur. PPi inorganik pirofosfataz ile parçalanır. Asil CoA Sentetaz, ER, peroksizom ve mitokondri dış membranı yüzeyinde bulunur.

Uzun Zincirli Yağ Asitleri İç Mitokondrial Membranı Karnitin’e Bağlanarak Aşabilir. Karnitin Palmitoil Transferaz – 1 Dış Mitokondrial Membranda bulunur: Asil CoA + Karnitin CoA + Asilkarnitin Asilkarnitin mitokondri iç membranından geçebilir. Karnitin-Asilkarnitin Translokaz Asilkarnitin’i içeri alırken karnitin’i dışarı verir.

Uzun Zincirli Yağ Asitleri İç Mitokondrial Membranı Karnitin’e Bağlanarak Aşabilir. Karnitin Palmitoil Transferaz II Asilkarnitin + CoA Karnitin + AsilCoA Karnitin dışarı verilir. Asil CoA ise beta oksidasyona uğrar.

Yağ asitlerinin oksidasyonu 10

Beta Oksidasyon Asil CoA’dan 2 karbon üniteleri sırayla ayrılır. Ayrılma karboksil uçtan başlar Zincir 2.C (alfa) ve 3.C (beta) arasından kırılır (beta oksidasyon) İki karbon üniteleri Asetil CoA’yı oluşturur 16 karbonlu palmitoil CoA’dan 8 adet Asetil CoA oluşur.

Stage 3

Reaksiyon Dizisi FADH2 ve NADH Üretir Yağ Asidi Oksidazlar mitokondri iç membranında solunum zincirine komşu bir noktada bulunur. Asil CoA dehidrogenaz (FAD FADH2) Enoil CoA hidrataz (H2O eklenir) Hidroksiasil dehidrogenaz (NAD NADH) Tiolaz (Asetil CoA oluşur)

Yağ asitlerinin  oksidasyonu

Yağ asitlerinin  oksidasyonu

Yağ asitlerinin  oksidasyonu

Yağ asitlerinin  oksidasyonu

Yağ asitlerinin  oksidasyonunun açıklanan bu dört reaksiyonunun tekrarlanmasıyla yağ asidi tamamen asetil-CoA’lara yıkılmış olur. 18

-Yağ asitlerinin  oksidasyonu ile oluşan asetil-CoA’lar; 1) Başka yağ asitlerinin sentezinde kullanılır. 2) Keton cisimlerinin yapımında kullanılır. 3) Kolesterol sentezinde kullanılır. 4) Sitrik asit döngüsünde yıkılarak organizmaya gerekli olan enerjinin sağlanmasında kullanılır.

Aktiflenmiş yağ asidinin (yağ açil-CoA) mitokondriyal matrikse taşınması süreci, yağ asitlerinin  oksidasyonunun düzenlenmesinde hız sınırlayıcıdır.

Ansature Yağ Asitlerinin Beta Oksidasyonu Çift bağa gelene kadar aynı Daha sonra cis bağı trans’a çevirir Δ3cis— Δ2 trans—enoil CoA izomeraz Δ2trans— Δ4 cis—dienoil CoA redüktaz

Oleoil-CoA (9) gibi bir monoansatüre yağ açil-CoA’nın oksidasyonu, çift bağa kadar, doymuş yağ asitlerinin  oksidasyonundaki gibi olur. Daha sonra enoil-CoA izomeraz enzimi çift bağı cis-3-izomer durumundan trans-2-izomer durumuna dönüştürür. Trans-2-izomer durumundan sonra  oksidasyon devam eder.

Poliansatüre yağ asitlerinin oksidasyonu, enoil-CoA izomerazdan başka NADPH’ye bağımlı 2,4-dienoil-CoA redüktaz enzimini de gerektirir; bu iki enzimin etkisiyle trans-2, cis-4-dienoil-CoA ara ürünü, trans-2-enoil-CoA haline dönüştürülür. Bundan sonraki olaylar da  oksidasyondaki gibi devam eder.

Karbon Sayısı Tek Olan Yağ Asitleri Asetil CoA + Propionil CoA Oluşturur Aynı beta oksidasyona uğrarlar. Her döngüde bir Asetil CoA açığa çıkar. En son ise üç karbonlu propionil CoA oluşur. Propionil CoA Süksinil CoA’ya dönüşerek Sitrik Asit döngüsüne katılır. Bir yağ asidinin glukojenik olabilecek tek parçası, tek karbonlu yağ asitlerinin propionil rezidüleridir.

Tek karbon sayılı yağ asitleri,  oksidasyon ile propiyonil-CoA’ya kadar çift karbon sayılı yağ asitleri gibi yıkılırlar. Propiyonil-CoA da propiyonil-CoA karboksilaz, metilmalonil-CoA epimeraz ve metilmalonil-CoA mutaz enzimlerinin etkisiyle sitrat döngüsünün ara ürünü olan süksinil-CoA’ya çevrilir.

Yağ Asitlerinin Oksidasyonu Çok Miktarda ATP Üretimine Yol Açar. FADH2 ve NADHsolunum zincirinde 4 ATP üretimine yol açar. Bir mol palmitat (16C) 7 döngü sonunda 7 x 4 =28 ATP oluşturur. Bir mol Asetil CoA Sitrik Asit döngüsüne girerek 10 ATP oluşturur: 8 Asetil CoA = 80 ATP Toplamda 108 ATP oluşur. Başlangıç aktivasyonunda 2ATP kullanılmıştı. Net Kazanç = 106 ATP

ATP yield from the oxidation of palmitate: N.B. in the mitochondria: Palmitoyl-CoA 7 x b-oxidation 7 NADH 7 FADH2 17.5 ATP 10.5 ATP 8 Acetyl-CoA N.B. in the mitochondria: NADH = 2.5 ATP FADH2 = 1.5 ATP TCA 24 NADH 60 ATP 8 FADH2 12 ATP Each turn of TCA = 10 ATP 8 GTP 8 ATP 108 ATP -2 ATP 106 ATP DGo’ = 9,800 kJ/mole

ATP yield from the oxidation of 17C Fatty acids: C17-CoA 7 x b-oxidation 7 NADH 7 FADH2 17.5 ATP 10.5 ATP 7 Acetyl-CoA + 1 Propionil CoA SüksinilCoA +5ATP N.B. in the mitochondria: NADH = 2.5 ATP FADH2 = 1.5 ATP TCA 21 NADH 52.5 ATP 7 FADH2 10.5 ATP Each turn of TCA = 10 ATP 7 GTP 7 ATP 98 ATP -2 ATP 96 ATP +5ATP= 101 ATP

Peroksizomlar Çok Uzun Zincirli Yağ Asitlerini Okside Ederler Modifiye bir beta oksidasyon şeklidir. Asetil CoA ve H2O2 (katalaz ile yıkılır) oluşumuna yol açar. Peroksizomlardaki dehidrogenasyon fosforilasyon ve ATP üretimi ile direkt ilişkili değildir. Beta oksidasyon oktanoil CoA’da sonlanır. Kısa zincirlilerin oksidasyonu mitokondride devam eder. Peroksizomal beta oksidasyon ile kolesterol yan zinciri de kısaltılır. Glikolipit, kolesterol ve dolikol sentezinde de rol oynarlar.

Ketogenez Yağ Asidi Oksidasyonu çok arttığında KC büyük miktarlarda keton cisimciği oluşturur Asetoasetat 3-hidroksibütirat Aseton (asetoasetattan spontan dekarboksilasyon ile oluşur) 3-hidroksibütirat dehidrogenaz Asetoasetat – hidroksibütirat dönüşümü

Keton Cisimcikleri Toklukta keton cisimciklerinin düzeyi çok düşüktür. Üretildikleri tek yer KC’dir. Ekstrahepatik dokular keton cisimciklerini enerji kaynağı olarak kullanabilirler. KC’in kendisi kullanamaz.

3-hidroksi-3-metilglutaril CoA HMG-CoA Keton cisimcikleri mitokondride oluşur. 2 Asetil CoA = Asetoasetil CoA (tiolaz tepkimesinin tersi) Beta oksidasyon sonucu da oluşur (son 4 karbonlu yapı = asetoasetat) 3-hidroksibütirat ketozis sırasında kanda ve idrarda en yüksek düzeylerde bulunan keton cisimciğidir.

3-hidroksi-3-metilglutaril CoA sentaz Asetoasetil CoA + Asetil CoA = HMG-CoA 3-hidroksi-3-metilglutaril CoA liyaz HMGCoA = Asetil CoA + Asetoasetat 3-hidroksibütirat dehidrogenaz Asetoasetat – Hidroksibütirat

Keton Cisimcikleri Enerji Yakıtı Olarak Kullanılır CoA Transferaz: Asetoasetat + Süksinil CoA’dan Asetoasetil CoA + Süksinat oluşur Asetoasetil CoA Tiolaz ile Asetil CoA’ya yıkılır. Asetil CoA Sitrik Asit Döngüsüne girer.

Ketogenez 3 Aşamada Kontrol Edilir Yağ asitlerinin adipoz dokudan çözülme hızı ve bunu kontrol eden faktörler Karnitin Palmitoil Transferaz I Asetil CoA nın seçeceği yol (NADH/NAD oranı)

Yağ asitlerinin  oksidasyonu Yağ asitlerinin  oksidasyonu, mikrozomlarda gerçekleşir. Molekülün karboksil ucundan her seferinde 1 karbon ayrılır. CoASH ve yüksek enerjili fosfatlar oluşmaz. Her seferinde 1 NADH elde edilir ve 1 karbon eksik yağ asidi oluşur.Özellikle dallanmış yapıdaki yağ asitleri için bu yol kullanılır. Moleküler oksijen, demir ve vitamin C gereklidir. Beyinde fosfolipidlerin yıkılışında izlenebilmektedir; sfingolipid sentezi için gereklidir. Refsum hastalığında fitanik asit birikmektedir. Az klorofilli diyet tedavi amaçlı kullanılır.

Yağ asitlerinin  oksidasyonu Yağ asitlerinin  oksidasyonu, birçok dokuda endoplazmik retikulumda, karaciğerde mikrozomlarda gerçekleşir.Metil uçtaki karbon atomu oksitlenerek karboksil grubuna dönüşmektedir. Moleküler oksijen, NADPH ve sitokrom P-450 gereklidir. Önce  karbonu oksitlenerek dikarboksilik asit oluşur; oluşan dikarboksilik asit de her iki uçtan  oksidasyonla yıkılır.