NÖROPATİK AĞRIDA DESENDAN İNHİBİSYON VE FASİLİTASYONUN ROLÜ Doç. Dr. Işın ÜNAL ÇEVİK

16.Ekim.1846-MGH-Boston At last, the first successful demonstration of ether anesthesia occurred at the Massachusetts General Hospital on October 16, 1846 at approximately 10:15 a.m.   After administering the ether, Morton said to Dr. Warren, "Your patient is ready, sir."   Under general anesthesia, Dr. Warren removed a congenital vascular malformation from 20 year-old Edward Gilbert Abbott's neck, a printer and editor.  After the surgery, the patient replied "I did not experience pain at any time, though I knew that the operation was proceeding."   Dr. Warren remarked, "Gentlemen, this is no humbug."  This demonstration was a landmark in the history of anesthesia.  Dr. Bigelow when on to write the first published account of ether, appearing in the Boston Medical and Surgical Journal on November 18, 1846.   Also, for a great description of "whos who" in the Hinckley painting "First Operation with Ether" shown above, click here.

Science. 1969 Apr 25;164(878):444-5. Surgery in the rat during electrical analgesia induced by focal brain stimulation. Reynolds DV. Chronic monopolar electrodes were implanted in the region of the midbrain central gray in eight rats. In three rats, continuous 60 cycle-per-second sine-wave stimulation resulted in an electrical analgesia defined by the elimination of responses to aversive stimulation while general motor responsiveness was retained. Exploratory laparotomy was carried out in these animals during continuous brain stimulation without the use of chemical anesthetics. Following surgery, brain stimulation was terminated, and responses to aversive stimuli returned. Electrodes effective in inducing electrical analgesia at the lowest currents were located at the dorsolateral perimeter of the midbrain central gray. It was concluded that focal brain stimulation in this region can induce analgesia in the absence of diffusely applied "whole brain" stimulation.

İNEN AĞRI YOLLARI, 40 yıl öncesinde sadece İNHİBİTÖR olduğu düşünülüyordu

2000’li yıllarda İNEN AĞRI YOLLARI Antinosiseptif Pronosiseptif

İnen Yollar ve Ağrı Modülasyonu Motivasyon, anksiyete, korku ve duygu durumunu kontrol eden pek çok beyin bölgesinin, ağrı duyusunda önemli etkileri vardır. Prefrontal korteks, ACC, insular korteks, amygdala ve hipotalamus, beyinsapındaki ağrı modülatuar bağlantılara projekte olur. Beyinsapındaki merkezler; PAG, RVMM ve pontin noradrenerjik hücre gruplarıdır.

Spinal projeksiyonlarla Beyinsapına ulaşan nosiseptif aktivite ile: Homeostaz korunur Uyanıklık sağlanır Otonomik prosesler entegre olur.

Ağrı Algısını etkileyen faktörler

Dikkat ve Ağrı Algısı Dikkat ve dikkatin dağıtılması ağrı algısını değiştirir. Dikkati dağıtılan deneklerde PAG aktivasyonu belirgin artmakta ve ağrı derecelendirmeleri de değişmektedir. Cingulofrontal korteksin yukardan aşağıya doğru PAG ve posterior talamusa etkileri vardır. Pek çok kronik ağrı hastasında ağrı ve ağrı-ilişikili bilgilere karşı artmış uyanıklık hali (hipervijilans) vardır. Bilişsel-Davranışcı tedavilerin ana hedefi de dikkat üzerine yoğunlaşmaktadır.

Şartlar ve Çevre Pavlov’ un şartlanma ve beklenti çalışmalarında olduğu gibi plasebo etkisi yıllardır bilinmektedir. Diensefalon, hipotalamus, amigdala, ACC, insular ve prefrontal kortexten, beyinsapına inen lifler, plasebo analjezisini de sağlar. Opioid ve plasebo analjezileri rostral ACC’ de artmış aktivite ile ilişkilidir. Plaseboya yüksek cevap veren grubun µ-opioid reseptör aktiviteleri de genetik olarak farklıdır. Plasebo analjezisi; ağrıyı işleyen merkezlerden talamus, insula ve ACC’ de azalmış aktivite, ve ağrı beklentisi esnasında artan PFC ve PAG aktivitesi ile de ilişkilendirilmiştir. Beklenti esnasında ayrıca opioid ve dopamin salınımları da tetiklenmektedir.

Duygu Durumu Ağrı algısını ve ağrıyla baş edebilme yeteneğini etkiler. Beklenti ve ağrı için endişeli hal, ağrı deneyimini arttırır. Kronik ağrı hastaları maladaptif hale gelirler ve hareket etmeye korkar, endişeli ve çekingen olurlar. Enthorinal kompleks, amigdala, anterior insula, ve prefrontal korteks ağrı deneyimini amplifiye ya da eksaserbe eden bölgeler arasındadır. Amplifikasyon da beyinsapı ventral tegmentum, entorinal korteks ve PAG aracılığıyla sağlanır. Depresif bozukluklar da kalıcı ağrıya sıklıkla eşlik eder. Fibromiyaljili hastalarda amygdala ve anterior insula aktivasyonları majör depresyonla ilişkili bulunmuştur. Kronik ağrı ayrıca emosyonel “karar verme” performansını da bozmaktadır.

Ağrı kompleks bir duyudur Duyusal-ayırd edici, bilişsel-değerlendirici ve affektif-emosyonel boyutları vardır. Pek çok fizyolojik ve patolojik durumlarda ağrılı uyaranın doğası ve bireyin davranışsal durumuna bağlı olarak tepeden-aşağıya doğru ağrı modülasyonu sağlanır. Modülasyon özellikle “inen- monoaminerjik yollarla” sağlanır. Monoaminler; serotonin, norepinefrin ve dopamindir.

Arka boynuza gelen monoaminerjik inputların kaynağı Periventriküler posterior hipotalamus Dorsolateral pontin tegmentum Locus ceruleus Neurology 2008,71:217-221

Monoaminlerin modülatuar etkilerini sağlayan hedefler Primer nosiseptif afferentler Spinotalamik nöronlar Eksitatuar internöronlar İnhibitör internöronlar NÖROTRANSMİTTER Glutamat, SP, CGRP Glutamat, CGRP Glutamat GABA, enkefalin

Serotonin Serotonerjik inputlar; RVMM (N. Raphe magnus, N. Reticularis magnocellularis’ten) köken alarak superfisyel ve kısmen derin arka boynuza projekte olur RVMM ise PAG’ den güçlü bağlantısı vardır (PAG-RVMM serotonerjik yol). Primer endojen ağrı modülatuar sistemi ve supraspinal opioid analjezisinin hedefidir. Presinaptik 5-HT1B/1D reseptörleri primer afferentlerden nörotransmitter salınımını inhibe ederek, Postsinaptik 5-HT1A reseptörleri ise STT nöronların uyarılabilirliğini inhibe ederek antinosiseptif etki gösterirler. Presinaptik 5-HT3 reseptörleri primer afferentlerden NT salınımını arttırırken, postsinaptik 5-HT3 reseptörleri STT nöron uyarılabilirliğini arttırarak pronosiseptif etki gösterirler.

Norepinefrin Pontin tegmentumdadaki -locus ceruleus hücre grupları (A5, A6 ve A7) Arka boynuzda, primer nosiseptif terminallerdeki presinaptik 2A reseptörleri nosiseptif transmisyonu ve postsinaptik STT nöronları inhibe ederek, antinosiseptiftirler. (agonist: Clonidine) Postsinaptik 1 reseptörleri de GABA ve glisin salınımını arttırarak antinosiseptiflerdir.

Dopamin Periventriküler posterior hipotalamustaki A11 nöronları, arka boynuza inen dopaminerjik innervasyonun ana kaynağıdır. A11 nöronlarının aktivasyonu, ağrılı uyarana verilen davranışsal cevapları özellikle D2-reseptörleriyle, primer nosiseptif afferentlerden NT salınımını azaltarak antinosiseptif etkilidirler. D2-reseptörleri aynı zamanda endojen opioidlerin etkilerini de arttırırlar. D1 reseptörleri ise direkt olarak, ya da D2 agonistlerinin ve opioidlerin etkilerini antagonize ederek pronosiseptif etki gösterirler.

Arka boynuzdaki D1 reseptör ekspresyonu > D2 ve D3 reseptör ekspresyonu Ancak D2 ve D3 reseptörlerinin dopamine affinitesi daha fazladır, ve düşük dopamin konsantrasyonlarda bile aktive olabilirler. Dopaminin, spinal nosisepsiyondaki etkisi, lokal konsantrasyonuna bağlıdır. Düşük düzeyler antinosiseptif D2 reseptörlerini, yüksek düzeyler ise pronosiseptif D1-reseptörlerini aktive eder. Hem akut hem de sürekli ağrılı uyaran, arka boynuzdaki dopamin “turn-over” nı arttırarak, inen dopaminerjik yollarda artmış cevaba sebep olur.

Huzursuz Bacak Sendromu (RLS) İnen dopaminerjik yollarda bozulmuş fonksiyon D2/D3 reseptör agonistleri tedavide etkili Hayvan modelleri: A11 nörotoksik lezyon ya da D3 reseptör knockout hayvanlar Hastalarda pinprick ile statik mekanik hiperaljezi- küçük lif inputlarında spinal kordda santral sensitizasyonu düşündürmekte ve uzun süreli D2-reseptör agonistleri hiperaljeziyi azaltmakta Levodopa tedavisi ile ise semptomların kötüleşmesi, düşük konsantrasyonlarda D2/D3 reseptör aracılı inhibisyondan, yüksek dopamin konsantrasyonuyla artmış D1 reseptör aracılı nosiseptif fasilitasyona kayma sorumlu tutulmakta. Etyolojik faktörler arasında sayılan demir eksikliğinin ise, dopamin transporter fonksiyonunun bozulması ile ilişkilendirilmektedir. Ayrıca opioid reseptör densitelerinde azalma, ağrının affektif boyutuyla da ilişkilendirilmektedir.

Arka boynuza ulaşan monoaminerjik inputların kaynağı ve etkileri Nörotransmitter Kaynak Antinosiseptif reseptörler Pronosiseptif reseptörler Norepinefrin Locus cereleus-subcereleus A5 bölgesi 2 (presinaptik) 1(postsinaptik, inhib internöron) ? Serotonin RVMM (NRM) 5-HT1B/1D (presinaptik ve STT nöron) 5-HT1A (psotsinaptik) 5-HT3 (presinaptik ve STT nöron) 5-HT2 (STT nöron) Dopamin A11 D2, D3 (presinaptik, muhtemelen STT nöron) D1 (STT nöron) RVMM: rostral ventromedial medulla, NRM: nucleus raphe magnus, STT: spinotalamic tract

TRPV1 reseptörleri Periferik (primer afferent nöron, DRG) Santral (RVM, PAG, amygdala, solitary tract nucleus, somatosensoriyel kortex, ACC, insula) Nöron hücre gövdeleri, dentritler, astrositler ve perivasküler yapılarda saptanmıştır

Capsaicin i.c.v. enjeksiyonu nosiseptif eşiği erken dönemde düşürmekte Locus cereleustaki aktivasyonu arttırarak ise antinosisepsiyon sağlamakta Ventral tegmentuma uygulandığında, N. Accumbense olan dopaminerjik output artmış ve analjezi sağlanmıştır. Dorsolateral-PAG enjeksiyonu analjezi sağlamaktadır.

Kannobinoid reseptör tip 1 (CB1) ve TRPV1 Endokannobinoidler PAG’ deki CB1-reseptörleri üzerinden ağrı fasilitasyonu, TRPV1 üzerinden ise ağrı inhibisyonu yaparlar.

RVM Opioid reseptör agonistleri RVM’ deki “ON-cells” aktivitelerini azaltarak ya da “OFF-cells” aktivitelerini arttırarak nosiseptif refleksleri inhibe eder (antinosisepsiyon sağlar) RVM hücre gövdelerinde TRPV1 reseptör ekspresyonu vardır ve glutamaterjik OFF-cells aktivasyonu ve analjezi ile ilişkilidir.

İNEN YOLLARIN NÖROPATİK AĞRI TEDAVİSİNDEKİ ÖNEMİ

Spino-bulbo-spinal “feedback” bağlantıları önbeyinden etkilenir ve ağrı algısını belirler. Bu sinyaller (özellikle inen fasilitatör sinyaller 5-HT3 reseptörleri aracılığıyla) nöropatik ağrı mekanizmalarında da önemli rol oynarlar. (i.v. Ondansetron’ un nöropatik ağrılı hastalardaki mekanik allodiniyi azalttığı RDB çalışmada gösterilmiştir.) Beyinsapı serotonerjik nöronları “knock-out” hayvanlarda akut termal test uygulandığında SSRI-SNRI’ lara bağlı akut analjezik etki gösterilememiştir. SNRI’ lar ise kronik ağrılı durumlarda norepinefrin üzerinden analjezi sağlamaktadırlar. Gabapentin ve pregabalin presinaptik Voltaja bağlı kalsiyum kanal 2/δ subunit aracılığıyla primer afferentlerden NT salınımını inhibe ettikleri gibi, spinal ve supraspinal düzeylerde de monoaminerjik sistemlerle etkileşirler. (5-HT3 reseptör antagonizması ve spinal 2- reseptörleri aracılığıyla inen nöradrenerjik yolun tetiklenmesini sağlarlar)

İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER