Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Nöroloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 12 Kasım 2015 Perşembe Yandal Ar. Gör. Uzm. Dr. Ayfer Sakarya Güneş

Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Nöroloji B.D. Olgu Sunumu 12.11.2015 Dr. Ayfer Sakarya Güneş

7 yaşında erkek hasta Şikayeti : Kollarda ve bacaklarda güçsüzlük, yürürken sendeleme

Hikaye 3 gün önce ateş yüksekliği ve boğaz ağrısı olan hastaya tonsillit tanısı ile antibiyotik başlanmış. Bir gün önce sabah kollarından başlayıp, bacaklarına yayılan kas güçsüzlüğü olmuş.Hasta kollarını kaldıramıyor ve yürümekte zorlanıyormuş.

Özgeçmiş Prenatal: Annenin 3. gebeliği. Gebeliği boyunca düzenli doktor kontrolü ve ultrason kontrolü yok.Gebelik sırasında sigara,alkol,madde kullanımı,kanama,akıntı,radyasyon maruziyeti,idrar yolu enfeksiyonu, döküntülü ya da ateşli hastalık geçirme öyküsü yok. Natal: Hastanede, miadında, sezaryenle, 3250 gr olarak doğmuş. Postnatal: Doğar doğmaz ağlamış.Küvez bakımı almamış.İkter, siyanoz öyküsü yok. Beslenme: İlk 4 ay yalnızca anne sütü almış.Daha sonra ek gıdalara geçilmiş.Toplam 4 ay anne sütü almış. Büyüme- Gelişme: Yaşıtlarıyla uyumlu seyretmiş. Aşılar: Sağlık ocağı aşıları tam Geçirdiği hastalıklar: 2 yaşındayken de enfeksiyon sonrası benzer şikayetleri olmuş. Yatırılarak Guillain-Barre Send. öntanısıyla takip edilmiş, İVİG verilmemiş. Allerji: Özellik yok Sağ üst extremitede ulnar duyusal yanıt elde edilemedi. ( teknik) Median duysal ve sural duysal amplitüd hafif düşük saptandı. Motor ileti çalışması normal olarak değerlendirildi. İğne EMG de patolojik bulgu saptanmadı. Bulgular ılımlı duyusal pnp'yı telkin etmektedir. Klinik kolerasyon önerilir.

Soygeçmiş Anne: 33 yaşında,İO mezunu, evhanımı, sağ-sağlıklı Baba: 35 yaşında, ortaokul mezunu, çiftçi, sağ-sağlıklı Anne ve baba arasında akrabalık yok. 1. çocuk: Erkek, 17 yaşında, sağ-sağlıklı 2. çocuk: Erkek, 11 yaşında, sağ-sağlıklı 3.çocuk: Hastamız Ailede sürekli hastalık: Yok

Fizik Muayene Ateş: 36.8°C Nabız: 98/dak Tansiyon: 116/75 mm Hg Solunum: 24/dak Boy: 126 cm (75-50p) Kilo: 30 kg (97-90p)

Fizik Muayene Genel durum: iyi Cilt: Turgor-tonus doğal. Her iki uyluk iç kısmında ürtiker benzeri döküntü.Sağ göz altında para boyutlarında maküler döküntü.Gövde de yaygın döküntü. Baş-boyun: Saç ve saçlı deri doğal. Kafa yapısı simetrik. Boyunda kitle ve LAP yok. Gözler: Işık refleksi bilateral mevcut. Pupiller izokorik. Konjonktivalar ve skleralar doğal. Göz kürelerinin her yöne hareketi doğal.Heliotrop raş yok. Kulak-Burun-Boğaz: Bilateral kulak zarları doğal. Burun tıkanıklığı,akıntısı yok. Orofarenks ve tonsiller hiperemik, hipertrofik.

Fizik Muayene Kardiyovasküler: S1-S2 doğal. Üfürüm yok.S3 yok. AFN her iki alt ekstremitede alınıyor. Kalp tepe atımı 5. interkostal aralıkta. Solunum sistemi: Her iki hemitoraks solunuma eşit katılıyor. Ral, ronküs, ekspiryum uzunluğu yok. Gastrointestinal sistem: Batın rahat. Hassasiyet yok.Defans,rebound yok. Hepatomegali, splenomegali yok. Barsak sesleri doğal. Genitoüriner sistem: Haricen erkek, anomali yok. Nöromusküler sistem: Bilinç açık, koopere –oryante. Kranial sinir muayenesi doğal. Patolojik refleks yok. Dismetri, disdiadokinezi yok.DTR’ler alınamadı. GAG refleksi zayıf. Yüz kaslarında tutulum yok. Kas gücü üst ekstremite proksimalde 2/5, distalde 5/5, alt ekstremite proksimalde 3/5, distalde 5/5. Ekstremiteler: Kas kitlesi doğal, deformite yok.

Laboratuvar CRP: 5.4 Na: 140 mEq/L K : 4.04 mEq/L Ca: 10.0 mg/dL Üre: 24 mg/dL Kreatinin: 0.62 AST: 21 IU/L ALT: 11 IU/L T.protein: 7.6 g/dL Alb. :4.48 g/dL LDH: 331 U/L CPK: 95 U/L Hb: 13.1 g/dL WBC: 6.230/mm3 Neu: 3.540/mm3 Plt: 281.000/mm3 Hct: 39.4 % MCV: 83.1 fL Sedim: 47 mm/h CRP: 5.4 Na: 140 mEq/L K : 4.04 mEq/L Ca: 10.0 mg/dL HDL: 26 mg/dL LDL: 147,6 mg/dL T. Kolesterol: 198 mg/dL Trigliserid: 122 mg/dL KG: pH: 7.45 pCO2: 28.4 mm Hg HCO3: 21 Laktat: 48 mg/dL

Patolojik Bulgular 3 gündür olan kol ve bacaklarda güçsüzlük, yürümede zorlanma, 2 yaşında hafif seyirli GBS tanısı ile hastaneye yatış öyküsü, FM’de; kas gücü üst ekstremite proksimalde 2/5, alt ekstremite proksimalde 3/5, DTR’ler alınmadı. GAG refleksi zayıf. Laktat: 48 mg/ dL, Sedim: 47 mm/h, CRP: 5.4

Ön Tanı?

Metabolik miyopatiler Enflamatuvar kas hastalıkları Guillain-Barre Sendromu

Anti TG Antikor: < 15.0 IU/mL B12: 527 pg/mL Folat: 11,57 LDH: 331 U/L Aldolaz: 9.8 U/L TSH: 6.9 mIU/L Serbest T4:1.22 ng/dL Anti TPO: 31.9 IU/mL Anti TG Antikor: < 15.0 IU/mL B12: 527 pg/mL Folat: 11,57 Ferritin: 94.6 ng/mL

EKO: Normal EMG: Sinir ileti çalışmalarında üst ekstremitede duyusal yanıt amplitüdleri düşük saptandı. Alt ekstremitede motor yanıt amplitüdleri yaşına göre normalin alt sınırında saptandı. İğne EMG de özellikle proksimal kaslarda yaygın nörojenik MÜP değişimleri ve MÜP kaybı gözlendi. Bu bulgular duyusal ağırlıklı sensorimotor polinöropati ve yaygın nörojenik tutulum ile uyumludur.

BOS incelemesi: Protein: 18.7 mg/dl Glukoz: 59 mg/dl Klor: 124 mmol/L Laktat: 32 mg/dl Gram boyamada bakteri ve lökosit görülmedi. Hücre sayımında lökosit ve eritrosit yok.

GBS ön tanısı ile IVIG tedavisi başlandı. 5 gün boyunca IVIG tedavisi alan hastanın mevcut durumu gerilemediğinden ve yaşadığı 2. polinöropati atağı olduğu için, altta yatabilecek metabolik veya enflamatuar miyopatilere yönelik ek tetkikler yapılması planlandı.

Periferik Sinir Hastalıkları Kas Hastalıkları Metabolik Miyopatiler Guillain-Barre Sendromu Kas Hastalıkları Metabolik Miyopatiler Pürivat dehidrogenaz eksikliği Porfiri Tirozinemi Mitokondriyal miyopatiler Enflamatuar Miyopatiler Dermatomiyozit Viral miyozit

Kas MR Alt ekstremite kas MR: Normal

Laboratuvar Açlık Laktat: 27 mg/dL 35 mg/dL Tokluk Laktat: 36 mg/dL Tandem MS/MS: Normal İOA: Laktik asit: 664 mg/g kreatinin (< 220 mg/g kreatinin) Plazma Amino Asit Profili: Alanin: 707.72 µmol/L (152-547)

Hastada ön planda PDCD düşünülerek PDHA1 geni çalışılması için kan örneği gönderildi. Destek tedavisi olarak Tiamin (450mg/gün) ve Koenzim Q-10 (5mg/kg/gün) başlandı. Tedavinin 1. haftasında, alt ekstremitede daha belirgin olmak üzere proksimal kas güçsüzlüğünde belirgin iyileşme gözlendi. 1. ay poliklinik kontrolünde kas gücünün tama yakın iyileşmiş olduğu gözlendi.

Moleküler Genetik: PDHA1 geni: pA353T (c.1057G>A)(Hemizigot) Hastada tespit edilmiş olan mutasyon daha önce tanımlanmış ve hastalılkla ilişkisi bildirilmiş bir mutasyondur. (HGMD: CM014822)

Piruvat Dehidrogenaz Eksikliği Piruvat dehidrogenaz kompleksi (PDC), mitokondriyal enerji metabolizmasının temel enzimlerinden bir tanesidir. PDC; 3 katalitik, 2 regülatör enzim ile 3 kofaktör ve 1 bağlayıcı proteinden oluşmaktadır.

PDHA1/PDHB genleri DLAT geni PDHX geni

Piruvat dehidrogenaz kompleks eksikliği(PDCD), PDC katalitik enzimlerinden bir tanesinin ekliği sonucu ortaya çıkan, nadir görülen, ağırlıklı olarak sinir sistemini etkileyen, karbonhidrat metabolizması hastalığıdır. En sık, Xp22.1-22.2 kromozomunda yer alan E1-alfa subun geni olan PDHA1 mutasyonuna bağlı olarak ortaya çıkar. (%90)

47 farklı mutasyon 22 tane de novo

Hastalık, çok geniş bir klinik spektrumda ortaya çıkabilmektedir. Fatal, ciddi neonatal belirtilerle, çok ağır tablolar şeklinde ortaya çıkabileceği gibi geç başlangıçlı, çok hafif bulgular ile karşımıza gelebilir.

Patofizyoloji PDC bileşenlerinden herhangi birinin eksikliğinde pirüvattan Asetil KoA oluşumu ve dolayısıyla sitrik asit döngüsü de bozmaktadır. Biriken pirüvat, homolaktik asit fermantasyonu ve alkolik fermentasyon yollarına kayarak hücre içinde laktat, laktik asit, etanol ve CO2 bileşenlerinin miktarlarının artmasına neden olmaktadır. Sonuçta; glukozdan enerji üretiminde anahtar rol oynayan bu enzimlerin defektinde, başta nörolojik ve nöromusküler sistemler etkilenmek üzere multisistemik tutulumu olan, hafif seyirden fatal durumlara kadar çok geniş spektrumu olan bir hastalık ortaya çıkmaktadır.

Erkek Daha sık, daha ağır klinik; - letal neonatal laktik asidoz veya Leigh Sendromu şeklinde ortaya çıkabilir. - mortalite; %50 civarında -Geç başlangıçlı, hafif formlar tanımlanmış. (somatik mozaism, çevresel faktör, yüksek yağlı diyet..??)

Kadın Daha nadir ve daha hafif klinik; - neonatal başlangıçlı laktik asidoz şeklinde ortaya çıkabileceği gibi çoğu hastada hafif formlar görülür. - mortalite; %25 civarında - aynı aile bireylerinde, hastalığın çok farklı fenotiplerde ortaya çıkabilmesi, X inaktivasyonun değişkenliğine bağlanmaktadır.

Laktik asidoz ve merkezi sinir sistemi disfonksiyonuna neden olan bozukluklardan en sık görüleni PDC eksikliğidir. Beyin dokusu, glukozu primer enerji kaynağı olarak kullanmaktadır. Bu nedenle, glukozdan enerji üretiminde bozulmaya yol açan PDC eksikliğinde en çok etkilenen dokulardan biridir. Enzimlerdeki hafif azalma dahi semptomatik olabilmektedir.

Nörolojik semptomların ortaya çıkması iki mekanizma ile açıklanmaktadır. Gelişimsel lezyonlar; total veya parsiyel kallosal agenezi, periventriküler alana gri madde heterotopileri, dentat girus displazisi ile Purkinje hücre heterotopilerini içermektedir. ( Fetal alkol sendromu benzeri, tiamin eksikliğine bağlı tablo..)

Nöropatolojik bulguların ikinci tipi, akut enerji yetmezliği nedeni ile oluştuğu düşünülen klastik beyin lezyonlarıdır. ( Enerji eksikliği olan diğer metabolik hastalıklarda da görülebilir.) Bu tip lezyonların , özellikle yüksek enerji ihtiyacı olan tegmentum ve dentat nukleus, basal ganglionlarda (özellikle putamen), postnatal dönemde de ortaya çıkabileceği belirtilmektedir. Bu tablo klasik olarak Leigh Sendromu’nda bildirilmektedir.

Klinik PDC eksikliğinin dört farklı nörolojik formu tanımlanmış; Metabolik form (Neonatal başlangıç); şiddetli laktik asidoz, hipotoni, koma, erken ensefalopati ve beyin malformasyonlarının (korpus kallosum ve/veya korteks anomalileri, beyaz cevher kistik lezyonlar) eşlik ettiği tablo. İnfantil başlangıç(erken infantil, 1-13 ay); şiddetli psikomotor gerilik, kronik laktik asidoz ve bazal gangliyonlarda kistik lezyonlar görülebilir.

3. Leigh hastalığı benzeri patolojik özellik gösteren form (tekrarlayan beyinsapı disfonksiyonu, apne, bradikardi..) 4. Çocukluk çağı başlangıç (enzim aktivitesi daha yüksek?); normal gelişimi olan çocuklarda, daha hafif asidoz, yüksek karbonhidrat alımı sonrası veya enfeksiyon dönemlerinde ataksi, tekrarlayan distoni atakları şeklinde seyreden klinik tablo.

Klinik Görülebilen diğer bulgular; Büyüme gelişme gecikmesi Psikomotor retardasyon Nöbet Mikrosefali Spastisite Periferik nötopati Strabismus Optik atrofi, nistagmus, pitoz Kore-atetotik hareketler Düşük kas tonusu Yüksek laktat Zayıf baş kontrolü Hipotoni Laterji

Tanı Kan Laktat ve alanin düzeyleri (açlık-tokluk laktat, alanin-sadece ataklarda yüksek) Kranial MR PDC enzim düzeyi (kas/cilt biyopsi – lökosit ve fibroblastlarda) Genetik test Aile öküsü olan ve bilinen gen olan hastalarda prenetal tanı mümkün

Tedavi Ketojenik diyet B1(tiamin) takviyesi (karnitin, koenzim Q, lipoik asit kullanılan diğer takviyeler) Dikloroasetat

Teşekkürler…