RADYOBİYOLOJİ RADYOTOLERANS PROF. DR. MELTEM NALÇA ANDRIEU RADYASYON ONKOLOJİSİ AD.
İyonize radyasyonun biyolojik etkileri diğer çevresel faktörlerden daha iyi bilinmektedir. Elde edilen veriler 4 insan grubuna aittir : İlk radyologlar Atom bombasından kurtulanlar Büyük radyasyon kazaları (Chernobil) Radyoterapi gören hastalar
Radyasyonun biyolojik etkisi 1) Hücre hasarı 2) Hücre ölümü 3) Organ yetmezliği 4) Ölüm (tüm vücut etkisi)
RADYASYON HASARININ OLUŞUMU
Radyasyon hedef moleküllerle etkileştiğinde, enerji depolanır Radyasyon hedef moleküllerle etkileştiğinde, enerji depolanır. Bunun sonucunda iyonizasyon ve eksitasyon oluşur. İyonize radyasyon ile enerji absorbsiyonu moleküllerde direk ve indirek etkilerle hasar oluşturur.
Direk vs. İndirek Etki X-ışını veya diğer partiküler radyasyonun DNA molekülü ile etkileşime girmesi direk etkidir. Partiküler radyasyon, KÜTLESİNDEN dolayı DNA hasarını direk etki ile göstermesi daha muhtemeldir. DNA = Direk etki x-ışını veya partiküler radyasyon
Direk İyonizasyon DNA’da Hasar Oluşturur! İyonize radyasyon DNA molekülündeki bağları direk yıkabilir. DNA bağlardaki hasarı tamir edemezse, hasar kalıcı olur.
İyonize radyasyona bağlı direkt DNA hasarında oluşan biyokimyasal reaksiyonlar Tamir edilemeyen çift sarmal kırıkları hücre için ölümcüldür Hatalı tamirler ise genellikle DNA delesyonları ve tekrar toplanmaları nedeniyle çoğu radyasyona bağlı mutasyonlarda görülen büyük yapısal DNA bozukluklarına yol açar Radyasyonun etkileri nükleotidlerde temel yapıyı etkilemeyen nokta mutasyonlarından nükleotid zincirlerinde tam kırıklara dek değişik boyutlarda olabilir 13
İndirek Etki İyon Formasyon: H2OH2O+ + e- H2O+→ İyon Radikal Radikal Formasyon: H2O+ H+ + OH•
İndirek etki Serbest radikaller aracılığı ile oluşur Serbest radikal yörüngesinde eşleşmemiş elektron bulunan nötral bir atomdur, elektrofilik ve yüksek oranda reaktiftir. Radikal oluşumunda en etkili molekül vücutta en çok bulunan su molekülüdür 4
İndirekt etki Serbest Radikallerin Yaşam Süreleri Basit serbest radikallerin (H0 or OH0) yaşam süreleri çok kısadır (10-10 saniye), çoğu oluşum yerinden hücre çekirdeğine gidene kadar ölürler. Oksijen deriveleri (hidroperoksi serbest radikaller) uzun yaşam süreleri nedeniyle nukleusa ulaşır ve daha ciddi hasar oluştururlar 7
Radyasyonun letal (öldürücü) etkisi en çok onarılamayan çift zincir kırıklarıyla paralellik göstermektedir. Hasarlanan hücre genellikle birkaç bölünme sonrası ölür.
Hücre Siklusu G1 = Senteze hazırlık, nükleer komponentlerin replikasyona hazırlandığı aralık S = DNA sentez fazı, DNA bu fazın son 2/3’lik kısmında sentezlenir. G2 = Mitoza hazırlık M = Mitoz, hücrelerin bölündüğü zaman
TÜMÖR HÜCRELERİ NELER YAPIYOR? Prolifere olan steril Veya farklılaşmış Dinlenme veya G0 ÖLÜ
Hücre siklus fazları Tümörler büyüyen,uyuyan şekilde hücre siklusunun farklı fazlarında heterojen hücre toplulukları içermektedir. En duyarlı faz G2M .(Mitotik ölüm) En dirençli faz S Doubling time (İkilenme zamanı): Tümörde toplam hücre sayısının bir sonraki siklusa girmeden ikilenmesi
5 R’s of radiation biology Tümör hücrelerinin fraksiyone RT’ye yanıtını etkileyen biyolojik faktörler Repair of cellular damage (onarım) Reoxygenation of the tumor (tekrar oksijenlenme) Redistribution within the cell cycle (tekrar dağılım) Repopulation of cells (tekrar çoğalma) Radyosensitivite of the tumor (radyoduyarlılık)
1.R → TAMİR Subletal hasarın tamiri (SHT) Potansiyel letal hasar tamiri 4-6 saat Hücre sağkalım artışı ve/veya Radyasyon hasarının azalması
NORMAL HÜCRE SHT > TÜMÖR HÜCRESİ SHT Subletal Hasar Tamiri NORMAL HÜCRE SHT > TÜMÖR HÜCRESİ SHT FRAKSİYONASYON
DNA Hasar Şekilleri Letal Hasar Tamir olmayan, geri dönüşümsüz – fatal Potansiyel Letal Hasar (PLD) Eğer ışınlama sonrası modifiye edici olaylar gelişmezse hasar letal Subletal Hasar (SLD) DNA’da tamir edilebilir hasar
Letal Hasar Çift bağ hasarına bağlı olarak tamir edilemeyen hasar Bir noktaya kadar LET ile artar Yüksek dozlarda artar
Potansiyel Letal Hasar Tamir olmayan ve normal koşularda letal Tamir hücre bölünmesi için tam uygun olmayan koşullarda artar Isının azalması Hipoksi Düşük pH Diğerleri
Onarım zaman bağımlı süreçtir DNA hasarının tüm tiplerinin onarımının post RT sonrası tamamlanabilmesi için en az RT’den sonra 6 saat gereklidir. Eksternal faktörler hücresel metabolik olayı hızlandırabilir veya geciktirebilir
Onarım hücre siklusuna bağımlıdır Farklı fazlar farklı onarım kapasitelerine sahiptirler Mitoz en az onarım kapasitesine sahiptir G2 G1/G0 S faz en fazla onarım kapasitesine sahiptir
Onarım doz bağımlıdır Letal Hasar dozla artar PLD dozla artar SLD birikimi dozla artar
Onarım radyasyon tipine bağımlıdır Düşük LET radyasyon hasarı tamir edilir Yüksek LET radyasyon hasarı DAHA AZ TAMİR EDİLİR Çift bağ kırıkları daha fazla Subletal hasar daha az önemli Tek zincir kırığı, baz hasarları, baz kayıpları vs.
2.R →TEKRAR DÜZENLENME En duyarlı faz G2,M En dirençli faz S İlk RT dozundan sonra sağkalan hücreler dirençli fazdadır ve birkaç saat sonra G2,M’e doğru ilerler.
TEKRAR DÜZENLENME Tümör hücreleri normal dokuya göre daha kısa hücre siklus zamanına sahiptir. Tümörlerde daha hızlı görülür. Geç yanıt veren normal dokular için avantajdır.
Tümörde hipoksi sorunu
3.R → TEKRAR OKSİJENLENME Tedavi oksijenize tümör hücrelerini öldürür Hipoksik hücreler oksijenlenir
TEKRAR OKSİJENLENME İlk RT dozunu atlatan hücreler daha hipoksiktir. Fraksiyonlar arasında yeniden oksijenlenerek daha duyarlı hale gelirler.
TEKRAR OKSİJENLENME Yavaş, uzun dönem (günler) Revaskularizasyon oluşur (ölü hücreler parçalanır ve ortadan kalkar) Tümör küçülür, O2 diffüzyon zonları oluşur Hızlı, kısa dönem (saatler) Akut olarak hipoksik hücrelerde meydana gelir Kan akımı hızlanır ve hızlı reoksijenizasyon gelişir
RT başarısının azalması Oksijen etkisi Tümörün hipoksik kısmının fazla olması, hastanın radyoterapi süresince sigara içmesi, hemoglobin düzeyinin düşük olması tümör hücrelerinde HİPOKSİ ↓ Serbest radikal oluşumunun azalması ↓ RT başarısının azalması
Hücre populasyonu azalmasına karşı hormonal/homeostatik yanıt: 4.R → TEKRAR ÇOĞALMA Hücre populasyonu azalmasına karşı hormonal/homeostatik yanıt: hücre yapımında artış Tümör: Öldürülmesi gereken hücre miktarı artar! Normal doku: Onarıma katkı
Akselere repopulasyon (Hızlanmış çoğalma) “Baş-boyun tümörlerinde toplam radyoterapi süresinin 2 hafta uzaması ile yerel kontrol ortalama % 26 azalmaktadır.” (Fowler, 1992) 4. haftasından sonra ortaya çıkan akselere repopulasyon ↓ 60 cGy/gün ekstra doz telafi için gerekli
TEDAVİ BAŞLADIKTAN SONRA MÜMKÜN OLAN EN KISA SÜREDE BİTİRİLMELİDİR. TEDAVİYİ GEÇ BAŞLATMAK TEDAVİ SIRASINDA ARA VERMEKTEN DAHA İYİ OLABİLİR. !!!
FRAKSİYONASYON NEDEN GEREKLİ? RADYOTERAPİDE AMAÇ: Minimum yan etki Maksimum tümör kontrolü
FRAKSİYONASYON NEDEN GEREKLİ? Normal dokulara RT’yi tek dozda vermek yan etkiler nedeniyle olanaksız! Normal hücrelerin tekrar çoğalması ve tamiri fraksiyonlar arasında oluşur. Tümör hücrelerinin fraksiyonlar arasında tekrar düzenlenmesi ve tekrar oksijenlenmeleri sözkonusu..
Fraksiyonasyon Şemaları Konvansiyonel (standart) fraksiyonasyon Hiperfraksiyonasyon Akselere fraksiyonasyon Hipofraksiyonasyon
Konvansiyonel Fraksiyonasyon FRAKSİYON DOZU : 180-200 cGy GÜNLÜK FRAKSİYON SAYISI : 1 HAFTALIK FRAKSİYON SAYISI : 5 TOPLAM FRAKSİYON SAYISI : 25-35 TOPLAM DOZ : 4500-7000 cGy
5.R → Radyoduyarlılık Örnek: Seminomda larenks tümörlerine göre intrinsik radyoduyarlılık daha fazladır. Larenks tümörlerinde radyoduyarlılık ise osteosarkomdan daha fazladır. İntrinsik radyoduyarlılığı fazla olan tümörlerde kontrol şansı daha yüksek olabilir.