Fibromyalji Dr. Ayşen Akıncı Tan Hacettepe Ü Tıp Fakültesi Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı

Fibromyalji Sendromu (FMS); “ yaygın vücut ağrısı, yorgunluk ve belirli anatomik bölgelerde hassas noktaların varlığıyla karakterize, etyolojisi tam olarak bilinmeyen, kronik seyirli bir kas iskelet sistemi sendromu “

FMS için ACR tanı kriterleri: En az 3 ay süren yaygın ağrı öyküsü; vücudun sağ ve sol, gövdenin üst ve alt yarısında, ayrıca aksial iskelette (boyun, göğüs ön duvarı,sırt, bel) Dijital palpasyonda 18 tanımlanmış noktanın 11‘inde ağrı olması İkinci bir klinik bozukluğun varlığı fibromyalji tanısını geçersiz kılmaz.

“Fibromyalji” diye bir hastalık var mıdır? Rau CL. Is fibromyalgia a distinct clinical syndrome? Curr Rev Pain 2000;4:287-94.

“Fibromyalji” gerçekten var mıdır? Kronik ağrı subjektif, Hassas nokta muayenesi subjektif, Tanı koydurucu bir laboratuvar testi yok, FMS’unu açıklayabilecek net bir patolojik mekanizma bulunmamakta, Diğer romatizmal hastalıklarda da benzer kronik ağrı ve hassas noktalar (+) FMS ayrı bir klinik hastalık olmayabilir!

FMS… Prevalans: batı ülkelerinde %2-7, %80-90 kadınlarda, En sık görülme yaşı: 35-55, En önemli sorun: yaşam kalitesinde bozulma ve yüksek sağlık giderleri

FMS’unda klinik bulgular-1 Yaygın ve kronik ağrı –soğuk,nemli hava, stres, aşırı yorgunlukla artar; sıcak ve masajla azalır. Yorgunluk-halsizlik Uyku bozuklukları – yüzeyel uyku, geceleri sık uyanma, uykuya dalmada güçlük,sabah yorgun kalkma Tutukluk Subjektif yumuşak doku şişliği – genellikle ekstremitelerde Uyuşma, karıncalanma – segmental dağılım göstermez! Kas güçsüzlüğü - kuvvet muayenesi normal sınırlarda !

FMS’unda klinik bulgular-2 Gerilim tipi yada migren tarzı baş ağrısı Depresyon (%14-71 hastada beraberinde depresyon) Raynauld fenomeni Kuru ağız-göz İrritabl barsak sendromu Primer dismenore Üretral sendrom – sık miksiyon, disüri, suprapelvik rahatsızlık hissi Çarpıntı Depresyon oranı sağlıklı popülasyonda görülenden fazla ancak kronik hastalıklarda da benzer yüksek oranlar tesbit edilmiş. Neden olarak depresyon öne sürülmüş ancak kabul görmemiş.

FMS’nda klinik presentasyon; Yorgunluk % 98 Kas hassasiyeti % 95 Uyku bozukluğu % 90 Yaygın ağrı % 88 Eklem ağrısı % 85 Sabah tutukluğu % 80 Parestezi %76 Anksiyete %74 Depresyon % 72 Baş ağrısı % 66 Üşüme hissi % 63 Gece terlemesi % 54 Kuru göz % 54 Barsak bozuk. % 53 Çene ağrısı % 51 Turk, DC. n=434 FMS hastada klinik çalışma sonuçları

FMS’unda Etiyopatogenez Genetik faktörler İmmunolojik mekanizmalar Periferik teoriler Santral teoriler

FMS’unda Etiyopatogenez Genetik faktörler İmmunolojik mekanizmalar Periferik teoriler Santral teoriler

I- Genetik faktörler FMS gelişimine yatkınlık sağlarlar HLA ? Yunus MB, et al. Genertic linkage analysis of multicase families with FMS. J Rheumatol 1999;26:408-12 Katekol-O-metiltransferaz’da genetik polimorfizm (LL ve LH genotipleri sık) Gursoy S, et al. Significance of catechol-O-methyltransferase gene polymorphism in FMS. Rheumatol Int 2003;23:104-7 İnactivates katekoılamins

FMS’unda Etiyopatogenez Genetik faktörler İmmunolojik mekanizmalar Periferik teoriler Santral teoriler

II- İmmunolojik Mekanizmalar 36 fibromyalji- 12 kontrol; önkol deri biopsisi dermal-epidermal bileşkede IgG depolanması (+) (%52.8-%16.7). Caro XJ etal. J Rheumatol. 1986 Dec;13(6):1086-92 192 fibromyaji – 80 kontrol; fibromyaljide ANA (+) ancak sağlıklı bireylerle aralarında anlamlı bir fark yok. (%11.5-%10.0) . Yunus MB et J Rheumatol. 1993 Sep;20(9):1557-60 .

II- İmmunolojik Mekanizmalar Viral enfeksiyonları takiben fibromyalji gelişimi, ( enfeksiyon, immün veya inflamatuar bir süreci tetikliyor olabilir mi?) NK hücre aktivitesinde azalma, Periferik T-helper/T-supresor hücre sayısında bozukluk, Serum IL-2 düzeyinde değişiklik, IFN-α tedavisi alanlarda FMS (+) Sonuçlar tartışmalı, tekrarlanan çalışmalarda benzer sonuçlar yok! Van West D. Neuroendocrine and immune aspects of FMS. BioDrugs 2001;15:521-31 Hepatit C, Lyme, koksaki B, HIV, parvovirus gibi enfkesiyonlar

FMS’unda Etiyopatogenez Genetik faktörler İmmunolojik mekanizmalar Periferik teoriler Santral teoriler

III- Periferik Teoriler (1) Kas değişiklikleri; Hafif inflamatuar değişiklikler, kas lifleri arasında mukopolisakkarit birikimi Lokalize hipoksi Lokalize fosfokreatin ve ATP Metabolik bozukluğa bağlı kas yorgunluğu Fokal kas kontraksiyonu, Muskuler hipertonus Lokal iskemi

FMS’nda lokal doku veya kas anormalliğini gösteren tutarlı kanıtlar bulunmamaktadır. Kas anormallikleri inaktiviteye ve ağrıya sekonder mi? Staud R. Curr Rheumatol Rep 2002;4:299-305

III- Periferik Teoriler (2) Kas değişiklikleri Sempatik sinir sistemi aktivitesi; FMS’unda deri vazokonstrüktör yanıtının bozuk olmasına bağlı sempatik sinir sisteminde aşırı bir aktivasyon ? Okifuji A. Appl Psychophysiol Biofedback 2002;27:129.

III- Periferik Teoriler (3) Kas değişiklikleri Sempatik sinir sistemi aktivitesi Subdiafragmatik vagal affarentlerde aktivite değişikliği Subdiafragmatik vagal afferentlerde aktivite azalınca adrenal medullar tonus artar, plasma epinefrin düzeyleri artar

FMS’unda Etiyopatogenez Genetik faktörler İmmunolojik mekanizmalar Periferik teoriler Santral teoriler

III. Santral teoriler (1) Uyku bozukluğu; FMS’unda uykunun non-REM evresinin 4. fazında (1-2 dalga/sn periyodunda) alfa dalgaları ve alfa-delta uyku paterni (+). (spesifik???) Sağlıklı gönüllülerde deneysel olarak benzer bir uyku düzensizliği yaratıldığında ort. 7 gün sonra hassas noktalar ve diğer klinik belirtiler (+). Bu uyku paterni birçok kronik hastalıkta, bazı psikiyatrik bozukluklarda, nokturnal myoklonusda ve uyku apnesinde de var. Hastaların çoğunda alfa delta uyku paterni saptanamamıştır.Alfa delta uyku paterni; bazı psikiatrik problemler, emosyonel stres, fiziksel travma, romatoid artrit, kronik yorgunluk sendromu sonucu ve sağlıklı kişilerde – Fibromiyalji için tipik değil! Obstrüktif sleep apne ve nokturnal klonus √ Fibromiyaljiye özgü mü?

III. Santral teoriler (2) Uyku bozukluğu Ağrı algılama bozukluğu; FMS’lu hastalarda beden imajı algılamalarında farklılık olabilir ?

III. Santral teoriler (3) Uyku bozukluğu Ağrı algılama bozukluğu Nöroendokrin disfonksiyon; Hipotalamik-pitüiter-adrenal aks disfonksiyonu, GH seviyesinde azalma, prolaktin düzeyinde artma, Eksojen kortikotropin-releasing hormon verildiğinde subnormal ACTH cevabı, azalmış kortizol yanıtı Soğuk, fiziksel yorgunluk ve gürültü gibi streslere karşı sempatetik yanıtta ve kortizol cevabında bozukluk, Talamus ve kaudat nukleus kan akımı  Primer mi? Stimulus karşısında hipotalamus veya SSS’ndeki değişiklik mi? Adler GK. Neuroendocrine abnormalities in fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2002;&:289-98. Bu disfonksiyon primer bir bozukluktan daha çok, stimulus karşısında hipotalamik veya SSS’ndeki cavaplardaki bozukluğu göstermektedir./ ACTH: adrenokortikotropik hormon / Aberran stres cevabı ve FMS semptomları arasındaki ilişki proinflamatuar sitokinlerin disregülasyonunndan olabilir denmiş. 77 fibromyalji –SPECT- talamus ve kaudat nukleus kan akımı  Kwiatek R et al.Regional cerebral blood flow in fibromyalgia: single-photonemission computed tomography evidence of reduction in the pontine tegmentum and thalami.Arthritis Rheum. 2000 Dec;43(12):2823-33.

III. Santral teoriler (4) Uyku bozukluğu Ağrı algılama bozukluğu Nöroendokrin disfonksiyon Santral sinir sistemindeki değişiklikler Bu disfonksiyon primer bir bozukluktan daha çok, stimulus karşısında hipotalamik veya SSS’ndeki cevaplardaki bozukluğu göstermektedir.

4. Santral sinir sistemindeki değişiklikler -1 Serotonin; Talamus ile periferik sinirlerde ağrının algılanması Uykunun regülasyonu Substans P düzeylerindeki değişimin düzenlenmesi Fibromyaljili hastalarda seratonin düzeyleri plasma ve BOS’da , ağrı eşiği  Alnigenis MN. FMS and serotonin. Clin Exp Rheumatol 2001;19:205-10. Nörotransmitter değişiklikleri

4. Santral sinir sistemindeki değişiklikler -2 Substance P: nosiseptif ağrı modülatörü Fibromiyaljili hastalarda serebrospinal sıvıda miktarı  Endorfin: Egzersiz endorfin  Kardiyovasküler kapasitesi yüksek hastalarda uyku bozukluğu olsa dahi ağrı ve hassas nokta sayısı  “nerve growth factor” ve “dynorphin A” gibi diğer ağrı modülatörleri de FMS patogenezinde sorumlu bulunmuş Nörotransmitter değişiklikleri Price DD. Neurobiology of FMS. J Rheumatol 2005:322 Suppl 22-28

4. Santral sinir sistemindeki değişiklikler -3 Deneysel ağrıya cevapta FMS’lu hastalarda inhibitör kontroller (diffuse noxious inhibitory controls- DNIC) daha az etkili, “FMS’da beyin ve spinal kord seviyesinde santral ağrı oluşumundaki bozukluklar, yaygın allodini/hiperaljezi ve ağrı eşiğindeki azalmanın nedeni olabilir” Staud R. DNIC attenuate temporal summation of second pain in FMS. Pain 2003;101:167-74. Nörotransmitter değişiklikleri

4. Santral sinir sistemindeki değişiklikler -4 Hiperaljezide rol oynadığı bilinen NMDA reseptörlerinin aktivasyonunda FMS’da bozukluk, NMDA reseptörlerinin aktivasyonunda rol oynayan NO’in plasma düzeylerinde, ven distansiyon testi sonrası belirgin ,

“Yeterli şiddet ve frekansda bir nosiseptif uyarı NMDA reseptörlerindeki Mg bloğu kalkar hücre içine Ca++ girişi sinyal kaskadının aktivasyonu ile nosiseptif inputun amplifikasyonu ve santral sensitizasyon minimal uyarı ile bile ağrı NMDA: N metil D aspartat/ SANTRAL SENSİTİZASYONDAN SORUMLU MEKANİZMALAR BÜYÜK ORANDA STİMULUS İNTENSİTESİNE VE DESENDAN AĞRI İNHİBİSYONUNA BAĞLI. İstirahat membran potansiyelinde Mg iyonları postsinaptik arka boynuz nöronlarındaki NMDA reseptörlerinin iyon kanallarını bloke ederler. Tekrarlayıcı C-lifi stimulasyonunu takiben sinir snapsından salınan nörotransmitterler postsnaptik membranın depolarize olmasına neden olur. Böylece Mg blokajı ortadan kalkar, iyonlar hücre içine girer, çıkar, impuls oluşur.Santral sensitizasyon Ca iyonlarının protein-kinaz-C’yi aktive etmek üzere arka boynuz nöronuna girmesiyle oluşur. Protein-kinaz-C ise NMDA reseptörlerini fosforile eder ve Mg blokajının geri dönüşünün azalmasına neden olur. Tekrarlayan c-lifi inputu NK1 reseptörlerini aktive eder ve membranın daha depolarize bir duruma geçmesiyle sonuçlanır. Bu değişiklikler reseptör iyon kanalının açık kaldığı süreyi uzatır ve böylece ağrı impulsu oluşumunun uzamasıyla sonuçlanır.

Santral sensitizasyon; FMS’lu 164 hasta + 40 kontrol termal, mekanik ve elektrik stimulasyonu QST sonuçları-spinal nosiseptif fleksiyon refleksi(NFR) FMS’de ağrı ve NFR eşiğinde kontrollere göre belirgin düşme FMS’lu hastalarda nosiseptif sistemde santral hipereksitabilite (+) Desmeules JA. Neurophysiolgical evidence for a central sensitization in FMS. Arthritis Rheum 2003;1420 NFR, sural sinire stimulus single rectangular 0.5 msn impuıls, 6-10 sn interstimulus interval, variable intensitie (1-100 mA). İpsilateral biceps femoris tendonundan kayıt. R-III refleks en az 90 msan, 250 msn.den küçük.

FMS nöropatik ağrı mıdır? Nörotransmitter değişiklikleri 95 FMS + 65 kontrol , el içi derisine tekrarlayan termal stimulasyonlar, ilk ağrı ve temporal sumasyona bağlı geç ağrı değerlendirilmesi, FMS’de ilk ağrı cevabı ve wind-up’a bağlı geç ağrı cevabı belirgin artmış. “Kutanöz nosiseptörlerdeki anormal inputlar santral sensitizasyonda rol alır.”

12 FMS + 24 kontrol, önkol flex. dig 12 FMS + 24 kontrol, önkol flex. dig. kasına kontrollü mekanik stimulasyon (1sn süreli, 3-5 sn arlıklı, 15 stimulus) , FMS’lularda daha düşük kuvvette ve frekansda ağrı oluşuyor, stimulus sonrası ağrı daha fazla ve uzun süreli kalıyor. “Kas nosisep.den kalkan anormal inputlar da santral sensitiz.da rol oynar.”

Fentanil 0.75-1.5 mikrog/kg, naloxone 0.8 mg, plasebo= salin 15 FMS + 14 kontrol, sıcak ve soğuk uyarıya ağrı cevabı ve plasebo, naloxone veya fentanyl injeksiyonu sonrası değişim, Sıcak-soğuk uyarıda FMS’da daha fazla ağrı ,Plasebo ve fentanyl sonrası soğuk-sıcakla uyarılan wind-up ağrıdaki değişiklik aynı.

43 FMS + 28 kontrol , sıralı ve rastgele basınç ve termal ağrı duyarlılıkları , FMS’da tüm parametrelerde ağrı cevabı fazla bulunmuş. “FMS’unda hem basınç hem de ısıya karşı artmış sensitivite ağrının santral kökenli olduğunu destekler.”

J of Pain 2001:334-344 Antinosiseptif etkili olduğu bilinen endojen norad. ve opioid sistemlerinin stimulasyonunun, kronik ağrıda daha az etkili olabileceği hipotezi ile 10 FMS + 10 kontrolde egzersiz sonrası (1.5 veya 10 dk) ısı stimulusuna karşı ağrı duyusu ölçülmüş. Normallerde egz sonrası geç ağrı duyusunda belirgin azalma varken, FMS’lularda ağrı daha da artmış. “Aşırı egzersiz FMS’unda ağrıyı arttırabilir!”

22 FMS + 27 whiplash + 29 kontrol, 2 çeşit stimulus; single ve 5 repeated stimuli at 2 Hz. 22 FMS + 27 whiplash + 29 kontrol, Sural sinir stimulasyonunu takiben ‘spinal nosiseptif withdrawal refleks’ , Whiplash ve FMS’da refleks eşiği belirgin olarak düşük , “Düşük intensitede nosiseptif veya hafif periferal stimülasyona karşı abartılı ağrı, santral sinir sisteminin hipereksitabilitesini destekler”.

4. Santral sinir sistemindeki değişiklikler -5 Elektrikle tekrarlayan kas stimülasyonlarında, Hipertonik salin infüzyonunda, Kapsaisinle vasodilatasyonda, Kas dokusunun mekanik stimülasyonu ile hiperaljezi oluşturulan çalışmalar (+). Temporal sumasyon (WU) - Santral sensitizasyon ? WU ve santral sensitizasyon NMDA ve substance P reseptörlerine ve spinal kord arka kolondaki nosisepsiyon spesifik nöronlara bağlı mekanizmalar. bağlı

FMS, patogenezi nedeniyle inflamatuar ve dejeneratif hastalıklardan ziyade nöropatik ağrı grubu hastalıklara daha yakındır Bu nedenle ilaç tedavisi de SSS mekanizmalarına yönelik olmalıdır

FMS nöropatik ağrı mıdır? Her ne kadar kas ağrısı ve hassas noktalar FMS’nun ana bulguları ise de, FMS bir kas hastalığı değildir ve çalışmalarda kaslara ait anatomik, fizyolojik, biyokimyasal veya fonksiyonel anormallik gösterilememiştir… Nörotransmitter değişiklikleri

FMS nöropatik ağrı mıdır? FMS tek bir hastalık Daha çok ‘irritable barsak sendromu’, migren, çeşitli psikiyatrik hastalıklar gibi bazı klinik durumlarla çakışan bir kronik ağrı sendromudur… Nörotransmitter değişiklikleri

FMS nöropatik ağrı mıdır? Muhtemelen FMS’de tek bir neden bulmak mümkün olmayacaktır. İmmunolojik, endokrinolojik, virolojik, histolojik, enfeksiyöz, uyku, nörolojik, epidemiyolojik, kognitif ve psikolojik bozukluklar bulunsa da, hiç biri sabit bir neden olarak kanıtlanamamıştır. Nörotransmitter değişiklikleri

FMS nöropatik ağrı mıdır? FMS ve klasik nöropatik ağrı sendromları, farklı etki mekanizmaları olan santral ağrı yollarını modüle eden ilaçlara benzer yanıt vermektedir ortak mekanizmalar? Her iki grupta da NSAİ ilaçlara cevap yok, trisiklik antidepresanlara ve antiepileptik ilaçlara cevap benzer. Nörotransmitter değişiklikleri

FMS nöropatik ağrı mıdır? FMS’u “basit” olarak, kas veya duyu nosiseptörlerinden kalkan değişik uyarılar sonucu, anormal santral ağrı mekanizmalarının aşırı uyarımı ve buna bağlı periferik sensitizasyon durumu olarak tanımlamak mümkündür. Nörotransmitter değişiklikleri

FMS Tedavisi ?

59 farmakolojik + 87 non-farmakolojik

FMS Tedavi Optimum tedavi için multidisipliner yaklaşım (kognitif tedavi,egz, fizik tedavi, davranışsal tedaviler, psikososyal destek, gevşeme teknikleri, vs)

FMS Tedavi Optimum tedavi için multidisipliner yaklaşım (kognitif tedavi,egz, fizik tedavi, davraşsal tedaviler, psikososyal destek, gevşeme teknikleri, vs) Non-farmakolojik ve farmakolojik tedaviler beraber

Pain Res Manag 2008

Beslenme ve diyet Akupunktur, elektroakupunktur Hidroterapi, balneotreapi, elektroterapi Magnetoterapi, ultrasonografi

FMS Tedavi Optimum tedavi için multidisipliner yaklaşım (kognitif tedavi,egz, fizik tedavi, davraşsal tedaviler, psikososyal destek, gevşeme teknikleri, vs) Non-farmakolojik ve farmakolojik tedaviler beraber Farmakolojik tedavi

Pain Res Manag 2008

JAMA 2009 Yorgunluk Uyku Mood QoL

Çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü 2270 FMS; 100-200 mg/gün milnacipran veya Plasebo Ağrı, fiziksel fonksiyon, yorgunlukta belirgin düzelme Yan etkiler: bulantı, baş ağrısı, konstipasyon Yan etki nedeniyle çalışmayı bırakma 100 mg ile %19.5, 200 mg ile % 23.7, plasebo %8.5

12 hf, RKÇ, tpl 150 FMS- 1200/2400mg/gün gabapentin vs PLO Ort yaş:47, %70 K ‘Brief Pain Inventory’, ‘FM Impact Quest.’, ‘Clinical Global Impression of Improvement’, ‘Montgomery Asberg Depression Rating Scale’.. Gabapentin> Plasebo

529 FMS hastada 8-hf plasebo kontrollü RKÇ, Pregabalin 450 mg/gün FMS’da ağrı, uyku bozukluğu ve yorgunluk semptomlarını gidermede, yaşam kalitesini arttırmada etkili. Tolerans iyi .

J Rheumatology 2008;35:502

Primer sonlanım: terapötik cevabın kaybına kadar geçen zaman PLB ile %50 hasta 19.günde yanıt kayboluyor PreG ile çalışma sonunda %50 hastada halen etki devam Yan etki nedeniyle çalışmayı bırakma; %17 PreG, %7 PLB

FMS Tedavi Optimum tedavi için multidisipliner yaklaşım (kognitif tedavi,egz, fizik tedavi, davraşsal tedaviler, psikososyal destek, gevşeme teknikleri, vs) Non-farmakolojik ve farmakolojik tedaviler beraber Farmakolojik tedavi

Özet:FMS

Özet:FMS

Ağrısız günler dilerim