NÖROPATİK AĞRIDA GELECEK 6. Nöropatik ağrı Sempozyumu Antalya Doç.Dr. İSMET MELEK MKÜ Tıp Fak. Nöroloji AD. Antakya 22 MART 2009 6. Nöropatik ağrı Sempozyumu Antalya

SUNUM PLANI YENİ GELİŞTİRİLMEKTE OLAN MOLEKÜLLERİN FAZ 2-3-4 ÇALIŞMALARI NA’da GLİAL HÜCRELER ve BU KONUDAKİ YENİ TEDAVİLER SİTOKİNLER, KEMOKİN RESEPTÖRLERİ İLE İLGİLİ TEDAVİLER GEN TEDAVİSİ HÜCRE TEDAVİSİ

Kewal Jain 2008, Dec

Günümüzde mevcut olan ilaçlar nöropatik ağrının altında yatan ÇOKLU MEKANİZMALARI hedeflemediğinden, nöropatik ağrının tedavisinde güçlükler yaşanmaktadır.

Nöropatik ağrı mekanizmalarının daha iyi anlaşılması, nöropatik ağrı için yeni akılcı tedaviler geliştirilmesi için temel oluşturacaktır. Kewal K Jain 2008

2008 yılında, Faz III aşamasında veya tamamlamış olan 56 ilaç nöropatik ağrıda yeni bir tedavi seçeneği sunma umuduyla araştırılmaktadır.

10

KANNABiNOİDLER

KANNABiNOİDLER CB1 reseptörü CB2 reseptörü Bunların her ikisi de cAMP’yi etkileyen 7 bölgeli G proteinine eşlenik reseptörlerdir.

CB1 reseptörleri VENTROPOSTERİOR TALAMUS PERİAKUADUKTAL GRİ MADDE (PAG) ROSTRALVENTRAL MEDULLA PERİFERİK SİNİRLERDE bulunur.

KANNABiNOİDLER NABİLON ( CESAMET) AJULEMİK ASİT (CT3- IP-751) SATİVEX (GW Phar.) daha çok üzerinde çalışılan moleküllerdir.

CB1, özellikle merkezi sinir sistemi ve spinal kordun nosiseptif alanları dahil olmak üzere vücutta daha yaygın olarak bulunmaktadır. CB2’nin, çoğunlukla lenfoid ve immün dokularla sınırlı olduğu bildirilmesine karşın, son çalışmalarda bu reseptörlerin özellikle lomber dorsal boynuzdaki mikroglialarda gösterilmiştir Hosking RD. Therapeutic potential of cannabis in pain medicine. Br J Anaesth. 2008 Jul;101(1):59-68. 2008 ,

Çeşitli çalışmalar, selektif olmayan CB1/CB2 reseptör agonizminin nöropatik ağrı modellerinde ağrıyı iyileştirdiğini göstermiştir. Ethan B Russo. Ther Clin Risk Manag. 2008 February; 4(1): 245–259.

THC’nin NMDA yanıtlarında %30-%40 oranında azalma azalma sağladığı ve THC’nin nöroprotektiif bir antioksidan olduğu bildirilmiştir. Ayrıca, kanabinoidler ‘ Kalsitonin Gen ile ilişkili peptid’in (CGRP) inhibisyonu aracılığıyla hiperaljeziyi azaltmaktadırlar.

SATİVEX CB1 kısmi agonistinin (THC), bir kannabinoid sistemi modülatörü Kanabinol (CBD), minör kannabinoidlerden oluşan tam kannabis bazlı oromukozal bir spreydir. Moulin DE, Clark AJ, Gilron I et al. Pharmacological management of chronic neuropathic pain – consensus statement and guidelines from the Canadian Pain Society. Pain Res Manag. 12, 13–21 (2007).

  Haziran 2005 tarihinde Kanada Sağlık Bakanlığı (Health Canada) tarafından multipl sklerozdaki santral nöropatik ağrı için reçete edilmek üzere onaylanmıştır. Ağustos 2007 tarihinde, buna ilave olarak optimize edilmiş opioid tedavisine yanıt vermeyen kanser ağrısının tedavisi için onaylanmıştır.

Kannabinoid agonistlerinin, omurilikteki CB1 ve CB2 reseptörleri yoluyla, vinkristinin neden olduğu allodiniyi baskıladığı gösterilmiştir. Periferik CB1 reseptörlerinin, ağrı nosisepsiyonunda santral CB1 reseptörlerine kıyasla daha büyük önem taşıdığı düşünülmektedir. Annand P. Targeting CB2 receptors ant the endocannobinoid system for the treatment of pain. Brain Research Reiews. March-2009.

CB2 reseptörlerinin önemi giderek artıyor !!! 2009-Mart

Lacosamid, 2008 Ekim’de FDA tarafından parsiyel epilepsi vakalarında kullanım için onay almış yeni bir antiepileptik ilaçtır.

Collapsin Response Mediator Protein 2 (CRMP2) İn vitro çalışmalarda voltaj kapılı sodyum kanalları üzerinden etkili olduğu bildirilmiştir. Ayrıca, lacosamid, Collapsin Response Mediator Protein 2 (CRMP2) adlı proteine bağlanarak epileptogenezi önlediği tespit edilmiştir. Biton V. Lacosamide treatment for the diabethic neuropathic pain. Expert Rev Neurother. 2008

ORFENADRİN Daha önce bu molekülün Histaminerjik, Muskarinik ve NMDA reseptörleri üzerindeki etkinliği gösterilmiş. Bu çalışmada da Nav1.8 ve Nav1.9 kanallarınıda bloke ettiği gösterilmiş.

RALFİNAMİD Aminoamid derivesi olup, etki mekanizması nedeniyle umut vaat eden bir ilaç. Rat DRG ‘da hem Sodyum kanallarına (Nav 1.8 ve Nav 1.7 ) hemde kalsiyum (Cav 2.2 ) inhibe eden bir molekül olduğu bildirlimiştir.

RALFİNAMİD Spinal kord sinaptozomlarında Substans P salınımını inhibe ettiği bildirilmiştir.

.

Clinical Management of Neuropathic Pain With Ramelteon Verified by Massachusetts General Hospital, September 2008 Sponsors and Collaborators: Massachusetts General Hospital Takeda Global Research & Development Center, Inc. Information provided by: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00753623 Condition Intervention Neuropathic Pain Drug: Ramelteon Drug: Placebo Tahmini denek sayısı: 96 Çalışmanın Başlama Tarihi: Eylül 2008. Çalışmanın Tahmini Bitiş Tarihi : Ağustos 2009.

Verified by Glaxo Smith Kline , January 2009 A Study In Patients With Neuropathic Pain From Diabetic Peripheral Neuropathy Verified by Glaxo Smith Kline , January 2009 Sponsors and Collaborators: Glaxo Smith Kline Information provided by: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00643760 Condition Intervention Neuropathic Pain From Diabetic Peripheral Neuropathy n= 368 Başlangıç Tarihi: ŞUBAT 2008 Bitiş Tarihi: OCAK 2009 HALEN KESİN SONUÇLAR AÇIKLANMADI. Drug: XP13512/GSK 1838262 PHASE 2

Çalışmanın Başlama Tarihi: Mart 2008. A Study In Patients With Neuropathic Pain From Postherpetic Neuralgia Verified by Glaxo Smith Kline , January 2009 Sponsors and Collaborators: Glaxo Smith Kline Information provided by: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00619476 Condition Intervention Neuropathic Pain Associated With Post-Herpetic Neuralgia Drug: XP13512/GSK 1838262 PHASE 2 Tahmini denek sayısı: 392 Çalışmanın Başlama Tarihi: Mart 2008. Çalışmanın Tahmini Bitiş Tarihi : Nisan 2009. .

OMEGA KONOTOKSİN (Deniz salyangozu biyotoksini) Sentetik ω-konotoksin analoğu, ZİKONOTİD (Elan Phar.), nöropatik ağrı yaşayan hastaları kapsayan Faz III çalışmalarda intratekal uygulamayı takiben etkinlik göstermiştir . Ancak, bazı hastalarda zikonotid kullanımı anlamlı yan etkilerle ilişkili bulunmuştur.

Nöropatik ağrı için tedaviler geliştirilmesinde yenilikçi hedefler Glial hücreler Sitokinler Kemokin reseptörleri

MİKROGLİA ve ASTROSİTLERİN NÖROPATİK AĞRIDAKİ ROLÜ

sinyaller tarafından aktivasyonu, Nöronal hasarı takiben, mikroglia ve astrositlerin ATP, glutamat,Substans P ve fraktalkin gibi nöronal sinyaller tarafından aktivasyonu, proinflamatuar sitokinlerin ( IL-1, IL-6, TNF-), kemokinlerin (monosit kemoatraktan protein 1, kemokin CCL5 ) üretimine yol açar. Scholz J, Woolf CJ. The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat. Neurosci. 10, 1361–1368 (2007).

GLİAL HÜCRE AKTİVASYONU ...!

Bugüne kadar elde edilen kanıtlar , mikroglianın bu kronik ağrı yanıtlarının başlangıç fazı için önemli olduğunu, Astrositlerin ise bu yanıtların sürdürülmesinde anahtar bir rol oynadığını düşündürmektedir.

Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR. Glia in pathological pain: a role for fractalkine. J. Neuroimmunol. 198, 113–120 (2008)

Proinflamatuar sitokinlerin Allodini ve Hiperaljezide önemli olabileceği bildirilmiştir. Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR. Glia in pathological pain: a role for fractalkine. J. Neuroimmunol. 198, 113–120 (2008)

Şu an var olan ilaçlar çoğu hastada Allodini ve Hiperaljeziyi kontrol altına almada yeteri kadar etkil değildirler.

Çünkü bu ilaçlar, aktive olmuş glial hücreler tarafından salınan, nöronal hipereksitabilitenin yaratılmasından sorumlu olabilen proenflamatuvar sitokinleri değil, nosiseptif bilgileri ileten nöronlar üzerinden etkili olduğundan allodini ve hiperaljeziyi tedavi etmeleri yetersizdir.

MİNOSİKLİN Bir mikroglial aktivasyon inhibitörü olan minosiklin, antimikrobiyel etkilerinden bağımsız olan antienflamatuvar etkilere sahiptir ve glial hücrelere dayalı allodini ve hiperaljezinin kontrolü için bir potansiyele sahiptir. Sıçanlarda periferik sinir zedelenmesine bağlı bir nöropatik ağrı modelinde, minosiklin mikrogliada p38 MAPK aktivasyonunu inhibe etmiş ve ağrı aşırı duyarlılığının gelişmesini anlamlı ölçüde azaltmıştır. Padi SS. Eur J. Phar. 2008-Dec.

Kemotaktik sitokin= KEMOKİN   KEMOKİNLER Lökosit hareketlerini uyaran ve birbirleriyle yapısal homoloji gösteren, aynı zamanda dolaşımdan dokulara lökosit migrasyonunu sağlayan geniş bir sitokin ailesidir. Kemotaktik sitokin= KEMOKİN

Kemokin Reseptörleri Kemokinler ve kemokin reseptörleri immün ve sinir sistemi hücreleri tarafından yaygın olarak eksprese edilir ve kronik ağrı sendromlarının patofizyolojisinde bir rol oynar.

KEMOKİNLER Bir kemokin olan FRAKTALKİN, mikroglialara bağlanıp aktive ederek nöropatik ağrıya yol açar. Fraktalkin periferik sinir zedelenmesinden sonra nöron ile glial hücreler arasındaki iletişimde kritik bir rol oynarve IL -10 gibi antienflamatuar sitokinlerin ağrı kontrolü için araştırılmasının temelini oluşturmaktadır. White FA, Jung H, Miller RJ. Chemokines and the pathophysiology of neuropathic pain. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 20151–20158 (2007). Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR. Glia in pathological pain: a role for fractalkine. J. Neuroimmunol. 198, 113–120 (2008).

CX3CR1 Fraktalkin nöronlar tarafından temel olarak eksprese edilir ve güçlü nöronal aktivasyonu takiben salınır. CX3CR1, fraktalkin (CX3CL1) için bilinen tek reseptördür. Omurilik içinde, CX3CR1 yalnızca mikroglia tarafından eksprese edilir ve hem mRNA hem protein düzeyleri nöropatik ağrı modellerinde belirgin biçimde artar. Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR. Glia in pathological pain: a role for fractalkine. J. Neuroimmunol. 198, 113–120 (2008).

İntratekal fraktalkin uygulaması, CX3CR1 ile etkileşimi yoluyla mekanik allodini ve termal hiperaljezi oluşturur, oysa bir CX3CR1 nötralizan antikorun intratekal yoldan uygulanması nöropatik ağrı hayvan modellerinde allodini ve hiperaljeziyi hafifletmektedir. Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR. Glia in pathological pain: a role for fractalkine. J. Neuroimmunol. 198, 113–120 (2008).

Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR Milligan ED, Sloane EM, Watkins LR. Glia in pathological pain: a role for fractalkine. J. Neuroimmunol. 198, 113–120 (2008)

KEMOKİNLER Ağrı- kemokin ilişkisine ait bir başka kemokin kemokin interlökin 8 (CXCL8)’e ait olup bu kemokin nötrofil ve lenfosit göçünden sorumludur Cunha FQ ve ark. Br J Pharmacol 107, 660–664

MAP KİNAZ Ailesi ( Mitogen-Activated Protein Kinases) MAPK ailesi hücreiçi sinyal iletiminde çok önemli rol alan serin/treonin protein kinazlardır. MAPK aktivasyonunu önleyen yenilikçi terapötik ajanların nöropatik ağrı tedavisinde etkili olacağını düşündürmektedir.

MAP KİNAZ Ailesi ( Mitogen-Activated Protein Kinases) c-Jun NH2-terminal kinaz (JNKs) p38 MAPK Extracellular signal-related kinaz (ERKs)

Nöronal hasarı takiben SPİNAL GLİAL HÜCRELERDE ( MİKROGLİA VE ASTROSİTLERDE); ERK, p38 ve JNK aktivasyonu olur. Bu aktivasyon proinflamatuar sitokinlerin salınımına neden olur. Bu mekanizma nöropatik ağrıda son zamanlarda giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Hayvan modeli çalışmalarında MAPK yolunun inhibisyonunun nöropatik ağrıda azalmaya yolaçtığını göstermiştir.

DRG nöronlarında MAPK aktivasyonu, hayvan modellerinde gen ekspresyonunu modifiye ederek ve hedef protein fosforilasyonunu uyararak ağrı aşırı duyarlılığına katkıda bulunmaktadır . (ALLODİNİ-HİPERALJEZİ)

MAPK ailesi sadece nöronlarda değil nonnöronal hücelerde de bulunur ve blokajları mikroglial aktivasyonu bloke eder

Stresle aktive olan protein kinaz (SAPK) p38 Spinal sinir zedelenmesine güçlü bir allodinik yanıt gösteren sıçanlarda, omuriliğin ipsilateral dorsal boynuzu içinde bulunan mikroglialarda artmış fosfo-p38 düzeyleri saptanmıştır .

Bunun yanı sıra, aynı modelde, spesifik bir p38 inhibitörü olan SB203580’nin günlük intratekal uygulaması sinir zedelenmesinden 14 gün sonra allodinik yanıtı anlamlı ölçüde geriye döndürmüştür. Bu çalışmalardan birinde, zedelenmeden sonra 10. gün tek intratekal SB203580 uygulaması allodinik davranışı kısmen (%60) geriye döndürmüştür .

Nöropatik ağrı için potansiyel bir hedef olarak p38’i destekleyen verilere karşın, bir bileşiği piyasaya sunmayla bağıntılı güçlükler hatırı sayılır ölçüdedir. Bunlar esas olarak, bir kronik sistemik yaklaşımla bağıntılı şiddetli yan etki olasılığına ve günlük intratekal enjeksiyon ya da spinal infüzyon kullanımıyla ilişkili elverişsizliklere dayanmaktadır.

Nöropatik ağrı için moleküler tedaviler Şu an mevcut olan ilaçlar nöropatik ağrının oluşması ve yayılmasının altında yatan çoklu kompleks mekanizmaları çoğunlukla hedeflemediğinden, çabalar ağrı için hücre ve gen tedavileri gibi yeni moleküler yöntemlere yöneltilmektedir . Bu yaklaşımlar, ağrı için moleküllerin verilmesine ek olarak, nöropatik ağrının patolojisini de düzeltmeye çalışabilir. Antisens ve RNAi de gen tedavisiyle ilgilidir. Siniscalco D, Rossi F, Maione S. Molecular approaches for neuropathic pain treatment. Curr. Med. Chem. 14, 1783–1787 (2007).

Nöropatik ağrı için hücre tedavisi Ağrı için terapötik hücre transplantasyonlarının çoğu erişkin adrenal kromaffin hücrelerini kullanmıştır. Enkapsüle kromaffin hücrelerinin subaraknoid boşluğa transplantasyonunun gerek insan hastalarda gerek sıçan ve koyun nöropatik ağrı modellerinde ağrıyı dindirdiği gösterilmiştir. Zhou H, Aziza J, Sol JC et al. Cell therapy of pain: Characterization of human fetal chromaffin cells at early adrenal medulla development. Exp. Neurol. 198, 370–381 (2006).

NÖROPATİK AĞRIDA siRNA TEDAVİSİ (RNA İNTERFERANS TEDAVİSİ) Bir kişinin hastalığını iyileştirmek yada durumunu iyileştirmek amacıyla hücrelerinin genetik modifikasyona uğratılması işlevine gen tedavisi denir.

Nöropatik ağrı için gen tedavisi Genler vektörler yoluyla gönderilebilir Periferik sinirlere uygulanabilir Dorsal kök gangliyonlarına enjekte edilebilir Lomber ponksiyon yoluyla intratekal boşluğa verilebilir Doğrudan beyne enjekte edilebilir.

Nöropatik ağrı için gen tedavisi Çeşitli kronik ağrı modellerinde, subkutan inokülasyon yoluyla gönderilen proenkefalini eksprese eden herpes simpleks virüs (HSV)-temelli vektörler, dorsal kök gangliyon (DRG) nöronlarını aktararak, dorsal boynuzdak, sinir terminallerinden enkefalin salınmasına yol açıp, analjezik etki oluşturmaktadır.

Gen Tedavisi Gen tedaviisnde vektör olarak kullanılmak üzere non-patojen hale getirilmiş viruslara denir (100-200 kb). LENTİVİRUSLAR Dorn G, Patel S, Wotherspoon G et al. siRNA relieves chronic neuropathic pain. Nucleic Acids Res. 32, e49 (2004)

Gen Tedavisi MSS içindeki uygun dokulara ağrı giderici proteinleri eksprese eden vektörleri uygulama yeteneği, nöropatik ağrının tedavisi için etkili bir uzun dönemli yaklaşım sunabilir. Bu amaçla bir dizi viral vektör uygulama sistemi araştırılmaktadır ve klinik öncesi modellerde bir miktar etkinlik göstermiş bulunmaktadır . Kewal K Jain, - 2008 Basel-İsviçre

Gen Tedavisi Tüm gen tedavisi yaklaşımlarında olduğu gibi, özellikle derin dokular içinde uygun uygulama ve ekspresyon düzeyleri elde edilmesi ve bu yaklaşımların güvenliliğini titizlikle değerlendirme gereği, aşılması gereken başlıca engellerdir.. Kewal K Jain, - 2008 Basel-İsviçre

Nöropatik ağrı için gen tedavisi Elde edilen sonuçlar, duyu nöronlarına HSV gen transferinin, nöropatik ağrı tedavisi için endomorfin peptitlerin lokal biyosentezini başarmak için etkili bir araç sağladığını kanıtlamıştır.

Gen Terapisinin Riskleri Virüsler normalde birden fazla hücre çeşidini enfekte edebilirler. Bu nedenle, vücuda genleri taşıyan virüs kökenli vektörler de, sadece hedeflenen hücreleri değil, başka hücreleri de enfekte edip, yeni geni bu istenmeyen hücrelere taşıyabilir.

Bir genin fonksiyonunu anlamak için, o genin işleyişini durdurmak ya da susturmak gerekmektedir. RNA interferans, genlerin faaliyetlerini durdurmak için kullanılan yöntemlerden birisidir. Tekniğin esasını, DNA yapısındaki genetik bilgiyi proteinlere aktaran RNA molekülünün yıkımı oluşturur.

Normalde RNA tek iplik yapısındadır Normalde RNA tek iplik yapısındadır. Eğer bu tek ipliğin aynısı ve onu bütünleyen ters iplik karıştırılarak dışardan hücreye verilirse, dışardan gelen RNA, hücre içindeki tek iplik RNA’yı yıkar. Sonuç, gen ifadesinin ortadan kalkmasıdır.

RNA interferans, çift iplikçikli RNA'nın hücreye girdiğinde homoloğu olan mRNA'nın yıkılması ile sonuçlanan transkripsiyon sonrası gen susturma mekanizmasıdır. 2006 Nobel Tıp ödülüne RNA interferansı keşifleri ile hak kazanan Andrew Fire ve Craig Mello, RNA interferansını ilk olarak 1998'de mikroskopik bir nematod olan Caenorhabditis elegans’ ta (bir kurtçuk) tanımlamışlardır.

KİŞİLEŞTİRİLMİŞ NÖROPATİK AĞRI TEDAVİSİ SON HEDEF KİŞİLEŞTİRİLMİŞ NÖROPATİK AĞRI TEDAVİSİ İnsan genomunun sekanslanmasıyla doğan post-genomik dönemde kişiselleştirilmiş ilaçların geliştirimesine yönelik bir eğilim bulunmaktadır.

.

Diyabetik nöropatisi bulunan 190 hastada kullanılmış Diyabetik nöropatisi bulunan 190 hastada kullanılmış. Hastalar 1-5 yıl süre ile diyabetik nöropatik ağrısı olan hastalar). (Likert Ağrı skoru ≥ 4 olan hastalar) Çokmerkezli, randomize, çift kör , plasebo kontrollü çalışma.

Lacosamid 60 hastaya 100-400 mg/gün dozunda başlanmış Lacosamid 60 hastaya 100-400 mg/gün dozunda başlanmış. (Epilepsi’de genel kullanım dozuna benzer dozlar). Genelde doz 400 mg’a çıkılmış. 600 mg ‘ açıkılan hastalarda dizzness oranı %30.2 tespit edilmiş. Bu nedenle 400 mg üstü fazla tercih edilmiyor.

94 hasta çaloşmayı tamamlamış 94 hasta çaloşmayı tamamlamış. (Lacosamid grubu 46 hasta, plasebo grubu 48 hasta). Lacosamid plaseboya göre belirgin derecede ağrı skorlarında azalma sağlamış (p=0.039). Lacosamid ile %18 hastada başağrısı bildirilmiş. (en sık yan etki). Dizness %15 lacosamid, %8 plasebo.

Bulantı: lacosamid %12, Plasebo %7 Lacosamid kullanan 5 hasta yan etkiler nedeniyle çalışmayı bırakmış. Bu sayı plasebo kullananlarda 3 kişi.

Doz . 100 mg/gün başlanıyor . 3 hafta sonra haftalık 100 mg artışlarla 400 mg/gün dozuna ulaşılıyor. .

SONUÇ Lacosamid 400 mg’a kadar olan dozlarda diyabetik nöropatili hastalarda başarılı bulunmuş ve gelecekte kullanılabilecek bir ajan olduğu bildirilmiş. (FAZ 2).

ADENOZİN RESEPTÖRLERİ Kronik nöropatik ağrıda merkezi adenozine A1 reseptör uyarımının ağrıyı dindirici etkisi gözlenmiştir. Adenozin eklenmesi , düşük dozlarda , allodiniyi / spontan ağrıdan daha süregen olan hiperaljeziyi azaltmaktadır. Bu katılımın merkezi duyarlılıktaki nöronal patofizyolojik mekanizmayı etkilediği düşünülmektedir. Bu ağrı azaltıcı etki (merkezi adenozin A1 reseptör aktivasyonu ile uyarılarda) yavaş başlayıp uzun sürmektedir.

ADENOZİN RESEPTÖRLERİ-2 Adenozin 5´-trifosfatın (ATP) akut ağrıya yol açabildiğinin yıllardır bilinmesine rağmen, nosiseptif sinyaldeki rolü yalnızca şimdi netlik kazanmaktadır. ATP, P2X ve P2Y reseptörleri aracılığıyla etki eder ve burada özellikle önemli olan P2X3 reseptörüdür.

P2X3 reseptörleri P2X reseptörleri bir ATP-kapılı iyon kanalları ailesidir. Yedi altbirim (P2X1–7) bir araya gelerek homomerik ve heteromerik reseptörleri oluşturabilir. P2X reseptörleri, sinaptik transmisyonda yer aldıkları enterik gangliyon ve parasempatik, sempatik, duyu nöronları üzerinde bulunurlar [61].

P2X reseptörlerinde etki eden ekstraselüler ATP’nin nosiseptif bir rolü olduğunu destekleyen anlamlı kanıtlar toplanmıştır. P2X3 altbirimi baskın olarak, hasarlı veya enflame dokudan ATP salınmasını takiben ağrı işlenmesinde görev alan bir duyu sinirleri alt kümesinde eksprese edilir [62].

Gen knockout yöntemleri, antisens oligonükleotid ve küçük, engelleyici RNA teknolojileri ve yeni, seçici bir P2X3 antagonisti A-317491’in kullanıldığı yakın zamanlı raporlar, P2X3 reseptörlerinin kronik enflamatuvar ve nöropatik ağrı ile ilgili olduklarını göstermektedir.

downregülasyonu ve daha muhtemel olarak, P2X3’den başka proteinlerin nöropatik ağrıya karışmasından dolayı tam olmamıştır. Bütün bunlara rağmen, bu gözlemler, gerek kavram kanıtlama çalışmaları için gerek memeli MSS’de ilaç hedefi validasyonu için genetik bir araç olarak siRNA kullanımı yönünde bir kapı açmaktadır. siRNA’nın uygulamayı ve hedef protein knockdown’ının optimize edilebileceği belli hastalık durumları için bizzat bir tedavi olarak kullanılabilme olasılığı da bulunmaktadır.

İyon kanalı NaV1.8 nöropatik ağrıyla ilişkilidir ve DRG nöronlarında NaV1.8 ekspresyonunun lentivirüs ile gönderilen shRNA tarafından selektif knockdown’ı nöronal hipereksitabilitenin kontrolü için yeni bir yaklaşım sağlayabilir [34]. EphrinB2 ekspresyonu DRG ve omurilikteki nöronlardaki sinir hasarıyla artarken, onun reseptörü olan EphB1 omurilikte eksprese edilir. Bu gözlemlere dayanarak, ephrinB2 indüksiyonunun EphB1/ephrinB2 sinyal yollarını aktive ederek sinaptik plastisiteyi düzenleyebileceği ve bir ephrinB2 siRNA için nöropatik ağrı için potansiyel bir terapötik ajan olarak temel sağlayabileceği ileri sürülmüştür [35]. Trigeminal gangliyonda bir K+ kanalı olan Kir4.1, infraorbital sinirin kronik konstriksiyon zedelenmesinden sonra azalmakta ve Kir4.1’in RNAi tarafından susturulması serbestçe hareket eden sıçanlarda yüz ağrısı benzeri bir davranış oluşturmaktadır [36]. Bu bulgular, sinir zedelenmesi olmaksızın ortaya çıkan nöropatik ağrıyı tedavi etmek için Kir4.1’i hedefleme olasılığını gündeme getirmektedir.

RNAi & nöropatik ağrı 21—22 nükleotit boyunda çift sarmal siRNA’lar, hayvan ve bitkilerde RNAi olarak bilinen sekans-spesifik, post-transkripsiyonal bir gen susturma süreci başlatır. RNAi, bir sıçan hastalık modelinde endojen, nöronal olarak eksprese edilen bir geni downregüle ederek patofizyolojik ağrı yanıtını bloke edebilir ve nöropatik ağrıda hafifleme sağlayabilir. Bir kronik nöropatik ağrı modelinde, ağrıyla ilişkili katyon kanalı P2X3 için tam tümleyici olan 21 nükleotitli siRNA’nın intratekal olarak infüze edildiği sıçanlar, missens siRNA ile tedavi edilen ve tedavi edilmeyen kontrollere kıyasla azalmış ağrı yanıtları göstermiştir [33]. Bu uygulama biçimi P2X3 siRNA alan hayvanların hiçbirinde advers etkilere neden olmamıştır. Dokuların moleküler analizi, dorsal kök gangliyonlarda eksprese edilen P2X3 mRNA ve omuriliğin dorsal boynuzu içine yeri değiştirilen P2X3 proteinin anlamlı ölçüde azaldığını göstermiştir. Ağrının geriye döndürülmesi, muhtemelen kısmi P2X3

Eşit oranlarda THC (parsiyel CB1 reseptör agonisti) ve kannabidiol (CBD, CB1 reseptör antagonisti ve endokannabinoid modüle edici etkileri olan, öfori oluşturmayan bir anti-enflamatuvar analjezik) içeren kannabis türevi bir oromukozal sprey olan Sativex®, Kanada’da 2005 yılında multipl sklerozdaki santral nöropatik ağrı tedavisi için ve 2007 yılında dirençli kanser ağrısı tedavisi için onaylanmıştır.

Voltaj kapılı sodyum kanalları (VGSC) ve voltaj kapılı kalsiyum kanalları (VGCC) nöropatik ağrı için yeni terapötiklerin saptanması için en büyük potansiyeli sunmaktadır ve son incelemelerin odağı olmuştur [15,17-19]. Kewal K Jain, - 2008 Basel-İsviçre

KALSİYUM KANALLARI VGCC’ler farklı fonksiyonel gruplar halinde sınıflanabilir; ilgili biyofiziksel ve farmakolojik özelliklerine göre L-, N-, P/Q-, R- ve T-tipi. N-tipi kanallar (Cav2.2) ω-konotoksin ailesinin üyeleri tarafından inhibe edilir.

Tetrodotoksine dirençli Na kanalı, Nav1.8 Nav1.8 baskın olarak küçük çaplı C lifi duyu nöronlarında eksprese edilir ve bu hücrelerde tetrodotoksine dirençli (TTX-R), yavaş aktive edici, yavaş inaktive edici sodyum akımlarına aracılık eder.

Sativex Genel olarak, etkisisnin daha yavaş başlamasına, tedavide daha düşük doz kullanımına, düzenli kullanımda hemen hemen hiç intoksikasyon olmamamsına ve kronik uygulamadan sonra daha minimal yoksunluk seemptomatolojisine dayanarak , SAtivex’in sigara dumanı formundaki kannabise kıyasla daha düşük bir bağımlılık riski taşıdığı görülmektedir. Kasım 2007 itibariyle Sativex’in bilinene herhangi bir kötüye kullnım ya ada amöaç dışı kullanımı bildirilmemiştir.

Sativex -8 Randomize kontrollü çalışmalarda, Sativex ile akut olarak görülen advers olaylar ; kötü tat, ağızda batma hissi, ağız kuruluğu, baş dönmesi, bulantı ya da yorgunluğu içerdiği ancak bunların genelde tedavinin kesilmesini gerektirmediği ve zaman içinde daha düşük sıklıkta görüldüğü ortay çıkmıştır.

KANNABİNOİD İLAÇLARLA ORTAYA ÇIKAN UYGULAMA SORUNLARI Fitokannabinoidler, yavaş ve karasız bir oral emilim ile yağda çözünen bileşiklerdir. Eğlence amaçlı kannabis kullanımı ve bağımlılık riski, büyük bir halk sağlığı kaygısı oluşturmaktadır. Bir ilacın bağımlılık oluşturma potansiyeli 5 unsura dayanarak değerlendirilmektedir. İntoksikasyon Pekiştirme tekisi Tolerans Yoksunluk Bağımlılık

Sativex, İyi Tarım Uygulamaları (GAP) takip edilerek iki Cannabis sativa kemovarından elde edilen (de Meijer, 2004) ve 1:1 oranında Tetrabinex® (ağırlıklı olarak THC ekstresi) ve Nabidiolex® (ağırlıklı olarak CBD ekstresi) sağlayan son derece standardize bir farmasötik üründür. Pompa düzenekli 100 mL'lik her bir oromukozal Sativex sprey hareketi, 2.7 mg THC ve 2.5 mg CBD sağlamaktadır.

Farmakokinetik verileri mevcuttur ve plazma yarılanma ömrünün THC için 85 dakika, 11-hidroksi-THC için 130 dakika ve CBD için 100 dakika olduğunu göstermektedir (Guy ve Robson 2003).

Sativex’in etkileri, 15 ila 40 dakikada başlamaktadır ve bu, semptomatik doz titrasyonuna olanak sağlayan bir zaman aralığıdır. İki binden fazla deneysel olguda, 2500’den fazla hasta-yılı uygulamasında çok olumlu bir advers olay profili gözlenmiştir.

Hastalarda daha sık olarak, 7-10 gün içinde istenmeyen psikotropik etkiler oluşturmaksızın terapötik düzelme sağlayan bireysel bir stabil dozaj araştırılmaktadır (sıklıkla günde 8 ila 10 sprey arasında)

Sativex ile yapılan klinik çalışmalar, kısa bir süre önce iki bağımsız inceleme makalesinde değerlendirilmiştir (Barnes 2006; Pérez, 2006). Nörojenik semptomları olan 20 hastada yapılan bir Faz II klinik çalışmada (Wade ve ark., 2003), Tetranabinex, Nabidiolex ve Sativex, çift kör bir RKÇ’de plasebo ile karşılaştırılarak test edilmiştir (Tablo 1). Hem Tetranabinex, hem de Sativex ile ağrıda (özellikle nöropatik) anlamlı bir düzelme görülmüş, ancak post-hoc analiz, THC’nin ağırlıkta olduğu ekstreye kıyasla daha düşük bir intoksikasyonla, Sativex’in daha iyi semptom kontrolü sağladığını (p < 0.0001) göstermiştir.

Yirmi dört olguda dirençli kronik ağrının değerlendirildiği çift-kör, çapraz geçişli bir Faz II araştırmada (Notcutt ve ark., 2004), görsel analog ölçeklerin (VAS) plasebo için 5.9, Nabidiolex için 5.45, Tetranabinex için 4.63 ve Sativex ekstreleri için 4.4 olduğu belirlenmiştir (p < 0.001). Sativex, MS olgularındaki ağrı için daha iyi sonuçlar sağlamıştır (p < 0.0042) (Tablo 1).

Sativex’in, opiatlara yanıt vermeyen kansere bağlı dirençli ağrıda THC’nin ağırlıklı olduğu ekstre ve plasebo ile karşılaştırıldığı bir Faz III araştırmanın (N = 177) sonuçları (Johnson ve Potts, 2005), Sativex’in analjezide istatistiksel olarak son derece anlamlı düzelmeler oluşturduğunu (Tablo 1), buna karşılık THC’nin ağırlıklı olduğu ekstrenin plaseboya kıyasla istatistiksel bir demarkasyon oluşturamadığı gösterilmiştir ve bu da, Sativex preparatındaki CBD varlığının, ağrıda anlamlı bir hafifleme elde etmek için son derece önemli olduğunu düşündürmektedir.

Sativex-3 Pompa düzenekli 100 ml ‘lik oromukozal Sativex sprey hareketi ; 2.7 mg THC ve 2.5 mg CBD sağlamaktadır. Sativex’in etkileri 15-40 dakikada başlamaktadır. Ve bu semptomatik doz titrasyonuna olanak sağlayan bir zaman aralığıdır. 2000’den fazla sayıda deneysel olguda ve 2500’den fazla hasta-yılı uygulamasında çok olumlu bir advers olay profili vermiştir. Hastalarda daha sık olarak, 7-10 gün içinde istenmeyen psikotropik etkiler oluşturmaksızın terapötik düzelme sağlayan bireysel stabil bir dozaj araştırılmaktadır. Sıklıkla 8-10 puff arasında).

Sativex-4 ABD’de Sativex’in ileri düzeydeki klinik çalışmalarda araştırılması için Araştırmaya Dayanan Yeni İlaç (IND) başvurusu Ocak 2006’da dirençli, kanser ağrısı olan hastalar için FDA ‘den onay almıştır. Allodinin bulunduğu periferik nöropatik ağrının değerlendirildiği (n=125), çift kör, plasebo kontrollü bir Faz III çalışmada ( Nurmikko ve ark, 2007) Sativex ağrı düzeylerinde, dinamik ve punktat allodini’de istatistiksel olarak son derece anlamlı sonuçlar bildirilmiştir.

ABD kongresi 1970 yılında kannabisi, bağımlılık oluşturan, tehlikeli, ciddi kötüye kullanım potansiyeli taşıyan ve tıbbi değeri olmadığı kabul edilen ajan olarak kabul edilen ilaçlarla birlikte; KONTROLLÜ MADDELER YASASI LİSTE 1 kapsamına almıştır. Marinol, kötüye kullanma potansiyeli ve bağımlılık oluşturma sorumluluğu yüksek ilaçların oluşturduğu kategori olan Liste 2’de yayınlanmıştır. Ancak 1985’de FDA tarafından onaylandıktan sonra bazı tıbbi kullanımları kabul edilmiştir.

ABD Kongresi 2001 ile 2010 arasındaki on yıllık dönemi ‘Ağrı Kontrol ve Araştırma Dönemi’ olarak ilan ederek, ağrıyı bir ulusal sağlık hizmetleri önceliği olarak belirlemiştir..