HEMATOLOG GÖZÜYLE İMPLANTASYON ve TROMBOFİLİ BİLMECESİ Dr Reyhan Küçükkaya İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı

TROMBOFİLİ (Tromboza eğilim)

TROMBOFİLİ (Tromboza eğilim) Kalıtsal Trombofili Edinsel Trombofili

TROMBOFİLİ (Tromboza eğilim) Kalıtsal Trombofili (%10) Edinsel Trombofili (%90)

Edinsel Trombofili Nedenleri-I İleri yaş Obezite Sigara içme Gebelik Doğum kontrol ilaçları Hormon replasman tedavisi İmmobilizasyon Cerrahi girişim Ortopedik operasyonlar

Edinsel Trombofili Nedenleri-II Metabolik hastalıklar: Diabetes Mellitus, hiperlipidemiler, nefrotik sendrom Vaskülitler: AFS, SLE, Behçet hastalığı, Wegener, PAN... Kardiak ritm bozuklukları Kanserler Dissemine intravasküler koagülopati Hematolojik hastalıklar: PNH, TTP-HÜS, myeloproliferatif hastalıklar

Kalıtsal Trombofili Nedenleri Antitrombin eksikliği Protein C eksikliği Protein S eksikliği FV Leiden mutasyonu Protrombin G20210A

Kalıtsal Trombofili 1) Yüksek riskli 2) Düşük riskli Homozigot FV Leiden mutasyonu Homozigot protrombin G20210A Çift heterozigot FVL/PGM Antitrombin eksikliği 2) Düşük riskli Protein C eksikliği Protein S eksikliği Heterozigot FV Leiden mutasyonu Heterozigot protrombin G20210A

Ailesel Genel VTE % Populasyon % ≈%10 20 - 40 6 3 1 - 2 1 3.6 - 10 1 – 3 0.2 -0.4 0.1 - 0.5 0.02 - 0.1 FVL P-20210 PC eks. PS eks. AT eks. ≈%10

Faktör V Leiden mutasyonu Protrombin gen mutasyonu Faktör V H1299R mutasyonu Faktör XIII V34L Beta Fibrinojen -455 G/A PAI-1 4G/5G HPA1 a/b MTHFR C677T mutasyonu MTHFR A1298C mutasyonu ACE I/D Apo B R3500Q Apo E codon 112 Apo E codon 158

Sazcı A, Ergul E, Kaya G, Kara I Cell Biochem Funct. 2005 23(1):51-4 Genotype and allele frequencies of the polymorphic methylenetetrahydrofolate reductase gene in Turkey Sazcı A, Ergul E, Kaya G, Kara I N: 1684 K/E: 1004/680 Normal Heterozigot Homozigot C677T %47.4 %42.9 %9.6 A1298C %46.3 %43.7 %10 Bileşik heterozigot oranı %21.6

American College of Obstetricians and Gynecologists 2010 Jul. 11 p. (ACOG practice bulletin; no. 113) ’Because of the lack of association between methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and negative pregnancy outcomes, screening with fasting homocysteine levels or MTHFR mutation analyses is not recommended’

HEMOSTAZ ve TROMBOFİLİ

ARTERİYEL TROMBOZ Fibrin ağı Endotel hasarı ZAHN çizgileri Frajil

ARTERİYEL TROMBOZ PATOLOJİSİ

VENÖZ TROMBOZ Endotel hasarı yoktur Lümen boyunca uzanır

VENÖZ TROMBOZ PATOLOJİSİ

VASKÜLİTLERDE PATOLOJİ Wegener– arterial tıkanma Wegener– venöz tıkanma

Arteriyel ve venöz tromboz etyopatogenezi farklıdır Kalıtsal trombofili sadece venöz tromboz gelişmesi riskini arttırır

Kalıtsal Trombofilik Risk Faktörleri Koagülasyon sisteminin aşırı aktivasyonuna neden olurlar Venöz tromboz riskini arttırırlar Arter trombozunda etkileri yoktur Damar gelişimini etkilemezler Endotel üzerinde direk etkileri yoktur Ovum ve sperm gelişimini, fonksiyonlarını etkilemezler

TROMBOFİLİ ve GEBELİKTE TROMBOZ

Kalıtsal ve edinsel trombofilik risk faktörleri varlığında Gebelerde Oral kontraseptif kullananlarda Hormon replasmanı alanlarda Venöz tromboembolizm riski artar

ACOG Guideline, July, 2010

KÖTÜ GEBELİK SONUÇLARI TROMBOFİLİ ve KÖTÜ GEBELİK SONUÇLARI

Trombofili ve Gebelik Kaybı Hipotez: 1) Trombofilik risk faktörleri plasental kan akımını bozarak gebelik kaybı, intra-uterin gelişme geriliği, pre-eklampsi’ye neden olabilirler 2) İmplantasyonu bozarak in vitro fertilizasyon başarısızlığına neden olabilirler ?? ??

Fertilizasyondan 1 hafta sonra

Materno-plasental kan akımı Burton GJ, Cambridge University

Antifosfolipid sendrom ve gebelik kaybı

2006 AFS Kriterleri-Klinik Tromboz: Arteriyel, venöz veya küçük damar trombozuna yol açan 1 veya  atak Gebelik Morbiditesi: <10 haftada açıklanamayan 3 veya spontan fetüs kaybı >10. haftada morfolojik olarak normal olduğu gösterilmiş 1 veya  fetüs kaybı <34. haftada preeklampsi, eklampsi veya plasental yetersizlik sonucu fetüs kaybı veya prematüre doğum. J Thromb Haemost 2006,4:295-306

2006 AFS Kriterleri-Serolojik AKLA IgG ve IgM yüksekliği (40 GPL veya MPL) Lupus Antikoagülanı pozitifliği Anti-2 GPI IgG veya IgM antikorlarının 99. persentil üzerinde pozitif olması * Testlerin 12 hafta arayla 2 veya daha fazla ölçümde pozitif olması gerekli J Thromb Haemost 2006,4:295-306

AFS’da Gebelik Kaybı In vitro çalışmalar / fare modellerinde: Spiral arter trombozları/ plasental infarktlar Trofoblast disfonksiyonu/ölümü İntervillöz bölgede tromboz Uteroplasental bölgede aşırı inflamasyon İnsanda sonuçlar çok farklı Çalışmalar heterojen, sonuçlar çelişkili Çoğu kontrol içermiyor Bir kısmı tedavi alan hastalar

Antifosfolipid antikorları: Plasental infarkt ve spinal arter trombozu Plasenta çalışmalarında aPLA-pozitif gebelerin sadece 1/3’ünde görülmüş, ancak bir kısmında tromboz bulgularına rağmen gebelik normal sonuçlanmış Geç gebelik kaybı olan aPLA-pozitif bireylerin %29’unda plasental infarkt bulgusu yok Birinci trimester kayıplarda ne plasental infarkt, ne de spiral arter trombozları görülmemiş

aPLA ve Gebelik Kaybı: Annexin V -In vitro çalışmalarda sinsisyotrofoblastlar üzerindeki annexin V ‘in aPLA tarafından parçalanması ve fibrin oluşumu ile plasental villusların tıkandığı ileri sürülmüştür -İnsanda bu bulgu desteklenememiştir: sinsisyotrofoblastlar üzerinde annexin V ekspresyonu sonuçları oldukça farklıdır: N, 

aPLA ve Gebelik Kaybı: Increased complement activation Villous thrombosis Increased syncytiotrophoblat knot Decreased vasculosyncytial membranes Decidual inflammation Impaired spiral artery remodelling

Tekrarlayan Gebelik Kayıpları ve Kalıtsal Trombofili

Erken Gebelik Kaybı ve Kalıtsal Trombofili Burton GJ, Cambridge University

Geç Gebelik Kaybı ve Kalıtsal Trombofili

Gebelik Kaybı ve Kalıtsal Trombofili Kılavuzlar ne diyor? Royal College of Obstetrician and Gynaecologists (RCOG) -2011 -Tekrarlayan 1. trimester düşüğü olanlarda; bir veya daha fazla 2. trimester kaybı olanlarda gebelikten önce aPLA taranmalıdır (Grade-D) -2. trimester kaybı olanlarda kalıtsal trombofili taranmalıdır: FVL, PGM, protein S (Grade D) The American Society of Reproductive Medicine (ASRM)-2012 ve 2013 -Ardışık 2 veya daha fazla gebelik kaybı olanlarda aPLA taranmalıdır -Mevcut bilgilerle bu durumda kalıtsal trombofili taraması önerilmez

Gebelik Kaybı ve Kalıtsal Trombofili Kılavuzlar ne diyor? The Special Interest Group Early Pregnancy of the European Society of Human Reproduction and Embryology (SIGEP-ESHRE)-2006 -Tekrarlayan üç veya daha fazla 1. trimester düşüğü olanlarda;>10. hafta düşüğü olanlarda, 34. haftadan önce pre-eklampsi veya IUGR olanlarda aPLA taranmalıdır - Kalıtsal trombofili klinik çalışmalar kapsamında taranmalıdır The American College of Chest Physicians (ACCP)-2012 -10 haftadan önce 3 veya daha fazla düşüğü olanlarda aPLA taranmalıdır -Gebelik komplikasyonları olanlarda kalıtsal trombofili taraması önerilmez (Grade 2C)

Kalıtsal Trombofili ve Yardımcı Üreme Teknikleri (YÜT) Başarısızlığı

Kalıtsal Trombofili ve IVF Başarısızlığı

Kalıtsal Trombofili ve YÜT başarısızlığı Dizayn Çalışma sayısı Canlı doğum olasılığı (%95 CI) FV Leiden mut. Olgu-kontrol Kohort 8 3 OR:3.08 (1.77-5.36) RR: 0.62 (0.35-1.08) Protrombin gen mut. 2 OR:1.48 (0.71-3.06) RR: 0.85 (0.36-1.97) PC eks. OR:1.68 (0.17-16.49) PS eks. OR: 1.58 (0.48-5.49) AT eks. OR:2.09 (1.77-6.26) De Nizio, et al; Blood 2011, 118:2670

Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation and in vitro fertilization: prospective cohort study Ricci G, et al AMAÇ: IVF yapılan kadınlarda FVL ve PGM mutasyonlarının sıklığını belirlemek, bu mutasyonların IVF sonuçlarına etkisini incelemek METOD: Prospektif kohort çalışması: Mart 2005-Aralık 2009 arasında IVF yapılan 510 kadın ile, doğal yolla gebe kalan 490 kadın incelenmiş SONUÇLAR: Spontan gebe kalan kadınlarda FVL/PGM prevalansı, IVF yapılanlarla aynı: %6.9

Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation and in vitro fertilization: prospective cohort study Ricci G, et al

Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation and in vitro fertilization: prospective cohort study Ricci G, et al

Gebelik ve Heparin -Düşük molekül ağırlıklı heparinlerle majör kanama riski %1.5 (Crother MA, Blood 2008) -Allerji, kaşıntı, cilt içi kanama, HITT -Sectio sonrası yara komplikasyonu oranı yüksek: %30 vs %8 (Limmer JS, Thromb Res 2013) -Maliyet yüksek: Amerika’da 15.000 USD (Rodger MA, Blood 2015) Türkiyede 3500 TL