Romatoid Artritin erken Tanısında Anti-CCP Murat İnanç İstanbul Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı

İnflamatuar Poliartrit: Ayırıcı Tanı Romatoid artrit (RF +, RF -) Kollajen Vasküler Hastalıklar SLE Skleroderma (sistemik skleroz) Polimiyozit (dermatomiyozit) MCTD (mikst bağ dokusu hastalığı) PAN, WG Romatizmal ateş Juvenil RA Seronegatif spondilartritler (AS, üls. kolit, Crohn, Whipple, Çölyak) Psoriatik artrit Reaktif artrit (Reiter) Gonokoksik artrit PMR RS3PE Erişkin Still hastalığı Kristal artritler (Gut, yalancı gut, Milwukee omuz-BCP) BH, FMF Diğer (amiloid artropati,TB, SBE, viral, spiroket, sarkoidoz, OA-erozif)

Romatoid Artrit: Tanım Ön planda diartrodial eklemleri tutan sistemik inflamatuar hastalık Çeşitli başlangıç semptomları Klinik seyir değişken Sinovite bağlı eklem tahribatı %70 ilk 2 yılda Radyolojik değişiklikleri deformite ve fonksiyon bozukluğu izler Asemptomatik eklemlerde aktif sinovit ! Hastalığın ilerlemesi hızlı ve/veya sürekli olabilir Lee DM-Weinblatt ME, Lancet 2001

(Erken) Romatoid Artrit Simetrik, sürekli, yıkıcı poliartrit RF ve/veya anti-CCP (+) <5 yıl  <24 ay  <12 ay  6 ay Çok erken <3 ay* *Machold KP, J Rheumatol 2002;29: 2278 Scott DL, Brit Med Bulletin 2007

1987 ACR RA Sınıflandırma Kriterleri Sabah tutukluğu (eklem ve çevresinde > 1saat) En az üç eklemde artrit (pif, mkf, el bileği, dirsek, diz, ayak bileği, mtf) En az bir el ekleminde artrit (el bileği, mkf, pif) Simetrik artrit (1-4 en az 6 hafta+) Romatoid nodül Serumda romatoid faktör (normallerde <%5) Radyolojik lezyon (erozyon, dekalsifikasyon-el/el bileği) 4/7 kriter

1987 ACR RA Sınıflandırma Kriterleri Hastalık süresi 1 yıldan az hastalarda 2 yıllık takip sonucuna göre RA tanısı D (%) Ö(%) Sabah tutukluğu 68 65 En az üç eklemde artrit 80 43 En az bir el ekleminde artrit 81 46 Simetrik artrit 77 37 (1-4 en az 6 hafta+) Romatoid nodül 3 100 Serumda romatoid faktör 59 93 Radyolojik lezyon 2 4/7 kriter Saraux A, A&R 2001;44:2485

Erken Romatoid Artritin Tanınması Klinik şüphe + 3 şiş eklem MTF/MKF tutulumu(sıkmakla ağrı) 30 dakika sabah tutukluğu PROGNOZ Romatolog tarafından tedavi olumlu Tedavide 12 haftadan fazla gecikme olumsuz RF, akut faz, erozyon olumsuz NSAID gizleme Kortikosteroid tanı gerekli Emery P, Ann Rheum Dis 2002;61:290

Anamnez-Muayene (Erken Artrit Kliniği) Duyarlılık-Özgüllük Semptomların süresi (6 hafta) 88-52 Sabah tutukluğu (1 saat) 58-76 3 eklem bölgesinde artrit 63-73 El eklemlerinde artrit 76-56 MKF sıkmakla ağrı 48-84 Simetrik artrit 65-63 MTF sıkmakla ağrı 40-84 Derialtı nodül 2-99 Visser H, A&R 2002;46:357

Erken Artritli Hastanın Değerlendirilmesi ve Tedavisi: Tavsiyeler (EULAR-ESCISIT) 1 Birden fazla eklemde artriti olan hastaların 6 hafta içinde romatolog tarafından görülmesi Artritin (sinovit) klinik değerlendirme (muayene) ile tanınması tercih edilir (US, power-Doppler,MRI) RA dışı hastalıkların anamnez ve muayene ile dışlanması gerekir. Asgari lab: Tam kan sayımı, tam idrar, transaminazlar, ANA Romatolog tarafından değerlendirilmesi gereken testler: şiş ve hassas eklem sayıları, ESH veya CRP, RF düzeyi, anti-CCP antikorları Combe, ARD 2007;66:34

Erken Artritli Hastanın Değerlendirilmesi ve Tedavisi: Tavsiyeler (EULAR-ESCISIT) 2 Persistan veya erozif artrit riski olan hastalarda sınıflandırma kriterleri karşılanmasa dahi temel tedavi (DMARD) mümkün olduğu kadar erken başlanmalıdır Hastaların hastalık, tedavisi ve sonuçlarıyla ilgili bilgilendirilmesi önemlidir Semptomatik hastalarda antiinflamatuar ilaçlar gis, böbrek ve kardiyovasküler durumun değerlendirilmesinden sonra başlanmalıdır Sistemik glukokortikoidler ağrı ve şişliği azaltır ve temel tedaviye ek olarak düşünülmelidir (ağırlıklı olarak geçici), lokal inflamasyon semptomlarını azaltmak için intraartiküler glukokortikoid injeksiyonları düşünülmelidir Combe, ARD 2007;66:34

Erken Artritli Hastanın Değerlendirilmesi ve Tedavisi: Tavsiyeler (EULAR-ESCISIT) 3 Temel tedavi ilaçları arasında metotreksat çapa ilaçtır ve persistan hastalık geliştirme riski olanlarda ilk ilaç olarak kullanılmalıdır Temel tedavinin (biyolojikler dahil) esas amacı remisyondur. Tedavi stratejisi seçimi için hastalık aktivitesi ve istenmeyen etkilerin düzenli olarak izlenmesi gerekir İlaç dışı girişimler (dinamik egzersizler, hidroterapi vb.) farmakolojik girişimlere eşlik edebilir Hastalığın izlenmesi şiş ve hassas eklem sayısı, hasta ve hekimin global değerlendirmeleri, ESH ve CRP yi içermelidir. Artrit aktivitesi, remisyon elde edilmemişse 1-3 aylık aralarla değerlendirilmelidir. İlk yıllarda yapısal hasar el ve ayakların radyografisi ile 6-12 ayda bir değerlendirilmelidir. Fonksiyonel değerlendirme için HAQ kullanılabilir. Combe, ARD 2007;66:34

RA: Laboratuar Testleri ile Ayırıcı Tanı Duyarlı-Özgül CRP/ESH (yetersiz) RF (yaş ilerledikçe tanı değeri azalır) Anti-CCP (siklik-sitrülinli peptid) 30-70 / 91-99 Anti-CCP2 daha duyarlı Anti-flaggrin (APF/Antikeratin) 31 / 98 Anti-RA33 (nükleer RNP A2 proteini) (%2-40 +) Anti-Sa (IgG plasenta Ag) 20-68 / 92-99 Visser H, Best Practice and Research, 2005

Erken RA: Ayırıcı Tanıda Laboratuar Duy Özg PPD NPD CCP ELISA 48 96 84 81 IgM RF ELISA 54 91 74 81 CCP veya RF 63 88 72 83 CCP + RF 39 98 91 78 RA için pre-test probabilite % 31 Visser H, Best Practice and Research, 2005

RA Tanısında anti-CCP2 Van Venrooij W, Autoimmunity 2006

RA %58 PsA 12.5

Anti-CCP RA semptomlarından önce serumda saptanabilir Rantapa-Dahlqvist S, A&R 2003 Nielen MM, A&R 2004 Farklılaşmamış artritlerden anti-CCP2 pozitif olanlarda RA geliştirme oranı çok yüksektir (1 yıl %75-90 vs %25) van Gaalen, A&R 2004, Vittecoq, Clin Exp Immunol 2004 Anti-CCP pozitif/yüksek titrede ise RA’da erozif-şiddetli hastalık gelişimi oranı yüksektir Forslind K, ARD 2004, Kastbom, ARD 2004, Ronnelid, ARD2005

RA: Alt Grupların Belirginleşmesi ACPA (anti-sitrulinli protein antikorları) pozitif HLA-DRB1 SE allelleri PTPN22 (tirosin fosfataz N22 geni C1858T) CTLA4 Gen-gen etkileşimi (SE-PTPN22) Gen-çevre etkileşimi (SE-sigara) ACPA negatif A1;B8;DRB1*03 haplotipi van der Helm-van Mil AHM, A&R 2007;56:1728

Ostergaard M, Best Practice & Research, 2005

Ostergaard M, Best Practice & Research, 2005

Emery P (Wakefield R) BMJ 2007

Romatoid Artritte Erken ve Etkili Tedavi neden gerekli? RA’lı hastalarda eklemlerde erozyonlar erken gelişmektedir ~40% 6 ayda ~60% 1 yılda >70% 2 yılda Erozyon kalıcı yapısal hasar demektir Eklem hasarı genellikle hızla ilerler Hasarın önlenmesi fonksiyonu korur Not only is RA rapidly destructive, it is particularly rapidly destructive in its early stages. Moreover, erosions represent permanent structural damage, and prevention of damage in early disease has been shown to preserve patient function. Investigations have revealed that non-rheumatologists and rheumatologists have systematic differences in initiating the use of DMARDs. Non-rheumatologists generally delay treatment. This results in poorer long-term outcomes. Studies have shown that RA patients managed by rheumatologists maintained greater functional status over the duration of disease. Evidence for the importance of early treatment: Placebo-controlled trials of early DMARD treatment for RA demonstrated consistent improvement in patients who were treated at presentation in comparison to those who initially received placebo. Patients with longer duration of disease that begin DMARD treatment have a less positive response than those treated in the earlier stages of disease. A cohort of early RA patients treated aggressively with DMARDs showed no excess mortality within the first 10 years when compared with the normal population. Van der Heijde DMFM. Br J Rheumatol 1995;34(suppl 2):74-8 Van der Heijde. Br J Rheumatol 1995;34(suppl 2):74

Erken RA İltihap mümkün olduğu kadar erken baskılanmalıdır Fırsat penceresi1 (3 ay?) “Sıkı kontrol” (TICORA2) Remisyon (BeST3) Emery P, BMJ 2006;332:152 1Boers M, A&R 2003;48:1771 2Grigor C, Lancet 2004, 364:263 3Goekoop-Ruiterman YPM,A&R 2005;52:3381

Sigara: RA gelişminde risk faktörü, şiddetli/erozif hastalık ARTMIŞ SİTRULLİNLENME (sağlıklılarda BAL)* D vitamini: Erken Artritte hastalık aktivitesi ile ters orantı** *Klareskog L, A&R 2006 Scott DL, Brit Med Bull 2007 **Patel S, A&R 2007

Romatizmal Hastalıklarda Otoantikor Testleri 1 Tanıyı destekler (klinik +) Prognoz (risk belirleme) Hastalık aktivitesi (izleme) Sınıflandırma kriteri Patogenez araştırmaları

Romatizmal Hastalıklarda Otoantikor Testleri 2 Multipl, heterojen otoantikorlar Bir çok otoantikor az sayıda hastada pozitif (duyarlılık) Özgüllük sorunları Patojenik (ateş)? X Epifenomen (duman) Ölçüm metodunun özellikleri Uygulanan laboratuvarın yeterliliği Belirli bir test için sınırlar (hastalık-normal)

Arbuckle MR, NEJM 2003;349:1526

Arbuckle MR, NEJM 2003;349:1526

Arbuckle MR, NEJM 2003;349:1526

Otoantikor Saptanmasında yeni Teknolojiler Substrat olarak cDNA transfeksiyonu yapılmış hücrelerin kullanılması Hücre ve doku “array” sistemleri “Line immunoassay” Laser “array” teknolojisi Antigen “array” teknolojisi “Lab-on-a chip-microfuidics” Nanobarko partiküller Fritzler MJ, Lupus 2006;15:422