Tekrarlayan Pulmoner Tromboemboliye Bağlı Gelişen Pulmoner Hipertansiyonda Klinik ve Tanı Dr. Numan EKİM Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

Tekrarlayan pulmoner tromboemboli Epidemiyoloji ve risk faktörleri - 1 Venöz tromboemboli (VTE), birçok nedenle oluşan, sık karşılaşılan ve potansiyel olarak ölümcül bir hastalık Akut VTE’li olgularda uzun dönemde prognozu iyileştirme halen bir sorun olarak durmakta Yeterli antikoagulan tedaviye karşın, semptomatik derin ven trombozlu (DVT) ve /veya pulmoner embolili (PE) olguların ¼ ünde 5 yıl içinde VTE tekrarlamakta Yeterli antikoagulan tedavi sonrasında bile VTE’li olguların % 3-5’ inde rekürrens olmakta Geçici risk faktörlerine bağlı (acquired) VTE’li olgularla karşılaştırıldığında idiyopatik (unknown origin) VTE’li olgularda rekürrens 2 katından fazla Eichhinger S. et al.Circulation 2007 Prandoni P.et al. Haematologica 2007 Prandoni P. et al. Ann Intern Med 2002 Lobo Jl et al.British J Haemat 2007 Trow TK, Mc Ardle JR. Clin Chest Med 2007

Tekrarlayan pulmoner tromboemboli Epidemiyoloji ve risk faktörleri – 2 Kanser veya antifosfolipid antikor sendromu gibi sürekli risk faktörleri taşıyanlarda da rekürrens riski; geçici nedenlere (travma,cerrahi vb.) bağlı gelişen trombozlu olgulara göre 2 – 3 kat fazla Rezidüel trombozis varlığında veya D-dimer yüksekliğinde rekürrens riski daha yüksek olabilmekte Risk faktörlerinin sayısı ve şiddetine bağlı olarak rekürrens riski artmakta

Akut DVT’ li veya PE’li olgularda antikoagulasyon kesildikten sonra reküran VTE riski. 1626 hastayı kapsayan prospektif kohort çalışması Paolo Prandoni, Franco Noventa, Angelo Ghirarduzzi, Vittorio Pengo, Enrico Bernardi, Raffaele Pesavento, Matteo Iotti, Daniela Tormene, Paolo Simioni, Antonio Pagnan Haematologica 2007; 92:199-205 Klinik olarak semptomatik proksimal DVT ve /veya PE’ nin ilk atağını geçiren 1626 olgu antikogulasyon kesildikten sonra 10 yıl izlendi Klinik olarak reküran VTE’ den kuşkulanılan tüm hastalar bu tanıyı doğrulamak ya da dışlamak amacıyla objektif testlere tabi tutuldular

Akut DVT’ li veya PE’li olgularda antikoagulasyon kesildikten sonra reküran VTE riski 1626 hastayı kapsayan prospektif kohort çalışması Paolo Prandoni, Franco Noventa, Angelo Ghirarduzzi, Vittorio Pengo, Enrico Bernardi, Raffaele Pesavento, Matteo Iotti, Daniela Tormene, Paolo Simioni, Antonio Pagnan Haematologica 2007; 92:199-205

Akut DVT’ li veya PE’li olgularda antikoagulasyon kesildikten sonra reküran VTE riski 1626 hastayı kapsayan prospektif kohort çalışması Paolo Prandoni, Franco Noventa, Angelo Ghirarduzzi, Vittorio Pengo, Enrico Bernardi, Raffaele Pesavento, Matteo Iotti, Daniela Tormene, Paolo Simioni, Antonio Pagnan Haematologica 2007; 92:199-205

Akut DVT’ li veya PE’li olgularda antikoagulasyon kesildikten sonra reküran VTE riski 1626 hastayı kapsayan prospektif kohort çalışması Paolo Prandoni, Franco Noventa, Angelo Ghirarduzzi, Vittorio Pengo, Enrico Bernardi, Raffaele Pesavento, Matteo Iotti, Daniela Tormene, Paolo Simioni, Antonio Pagnan Haematologica 2007; 92:199-205 Antikoagulasyon kesildikten sonraki 10 yıl içinde reküran VTE oranı zamanla artmakta ve % 40 gibi bir orana yaklaşmaktadır Tüm nükslerin % 10’dan fazlasında ya kanıtlanmış PE’ye bağlı veya ani ve nedeni açıklanamayan ancak PE’ nin de ekarte edilemediği ölümler oluştu İdiyopatik trombotik epizodları olan hastalarda transient risk faktörlerine bağlı oluşan PE olgularına göre 2 katından fazla nüks riski vardır Yakında geçirilen bir travma veya ameliyatlı hastalara göre medikal hastalığı olanlarda nüks riski çok daha fazla. Bu sonuç daha önceki çalışmaların sonuçları ile de uyumludur

Akut PE sonrası hastane çıkışında persistan sağ ventrikül disfonksiyonu ile reküran PE birlikteliği Stefano Grifoni, MD; Simone Vanni, MD; Simone Magazzini, MD; Iacopo Olivotto, MD; Alberto Conti, MD; Maurizio Zanobetti, MD; Gianluca Polidori, MD; Filippo Pieralli, MD; Nazerian Peiman, MD; Cecilia Becattini, MD; Giancarlo Agnelli, MD Arch Intern Med 2006 ; 166 : 2151-2156 İlk akut PE atağı olan 301 hastada hastaneye kabulde ve taburculuk sırasında sağ ventrikül disfonksiyonu (SVD) nun değerlendirilmesi ECHO ile yapılmıştır Hastalar 2., 6. ve 12. aylarda ve yıllık olarak izlenmiş ve semptomatik reküran fatal veya nonfatal VTE açısından değerlendirilmiştir Hastaneye yatışta ve taburculuk sırasındaki ECHO bulgularına göre hastalar 3 gruba ayrılmıştır; 1- hastaneye yatışta SVD olmayanlar 2- hastane çıkışında SVD azalanlar ve 3- hastane çıkışında SVD sebat edenler

Akut PE sonrası hastane çıkışında persistan sağ ventrikül disfonksiyonu ile reküran PE birlikteliği Stefano Grifoni, MD; Simone Vanni, MD; Simone Magazzini, MD; Iacopo Olivotto, MD; Alberto Conti, MD; Maurizio Zanobetti, MD; Gianluca Polidori, MD; Filippo Pieralli, MD; Nazerian Peiman, MD; Cecilia Becattini, MD; Giancarlo Agnelli, MD Arch Intern Med 2006 ; 166 : 2151-2156 Ortalama 3.1 yıl sonra persistan sağ ventrikül disfonksiyonu olan ve olmayan akut PE’li hastalarda prognoz Sonuç Persistan SVD SVD regresyonu SVD yok RRI (95% CI) Reküran VTE % 24 % 3.4 % 9.7 %24.2 (7.8-50.8) PE- ilişkili ölüm % 10 % 0 % 1.3 %12.30 (17.6-52.95)

persistan SVD’si olan olgular, rekürens açısından sıkı izlenmelidirler Akut PE sonrası hastane çıkışında persistan sağ ventrikül disfonksiyonu ile reküran PE birlikteliği Stefano Grifoni, MD; Simone Vanni, MD; Simone Magazzini, MD; Iacopo Olivotto, MD; Alberto Conti, MD; Maurizio Zanobetti, MD; Gianluca Polidori, MD; Filippo Pieralli, MD; Nazerian Peiman, MD; Cecilia Becattini, MD; Giancarlo Agnelli, MD Arch Intern Med 2006 ; 166 : 2151-2156 İlk PE atağı geçiren hastaların yaklaşık % 20’sinde olmak üzere hastane çıkışında persistan SVD sık rastlanan bir bulgudur Taburculuk sonrası SVD persistansı, artmış reküran VTE ve PE ilişkili ölümle birlikte olduğundan; persistan SVD’si olan olgular, rekürens açısından sıkı izlenmelidirler Bu çalışmada VTE rekürensi için bağımsız risk faktörleri olarak belirlenen persistan SVD’si olan ya da idiopatik PE şeklinde karşılaşılan hastalarda uzun süreli antikoagulasyon özellikle yararlı olabilir Gerçekten, bu kombine risk faktörleri olan hastalarda olmayanlara göre tahmin edilen rekürens riski en az 5-6 kat fazladır.

Tekrarlayan pulmoner tromboemboli Nüksün önemli risk faktörleri ; antitrombin eksikliği lupus antikoagulanı faktör VIII yüksekliği faktör V Leiden ve prohrombin G20210A mutasyonu hiperhomosisteinemi geçirilmiş venöz tromboz kanser erkek cinsiyeti yaşlılık (VTE için önemi ? ) primer PE’nin klinik tablosu ilk trombotik atak sonrası yapılan antikoagulasyonun süresi Mortalite Nüksü olan hastaların yaklaşık % 5’i pulmoner embolizmden ölmektedir Eichhinger S. et al.Circulation 2007 Prandoni P. et al. Ann Intern Med 2002

Tekrarlayan pulmoner emboliye bağlı gelişen pulmoner hipertansiyon Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH), akut pulmoner embolinin bir sonucu olarak ortaya çıkan pulmoner hipertansiyon tablosudur Akut olayın ardından, çözünmemiş rezidüel trombüs organize olarak pulmoner kan akımında bir obtrüksiyona yol açar KTEPH tedavi edilmediğinde; progressif pulmoner hipertansiyon, sağ ventrikül fonksiyon bozukluğu ve sonuçta ölüm kaçınılmazdır Suntharalingam J. et al. Thorax 2007 Trow TK, Mc Ardle JR. Clin Chest Med 2007

KTEPH gelişimi Pulmoner arterlerde akut veya rekürren PTE Bu trombüslerin organizasyonu Tıkalı pulmoner arterlerdeki yavaş kan akımınına bağlı lokal in situ trombüs oluşumu Tıkalı olmayan küçük distal pulmoner arterlerde arteritis gelişimi (remodelling)* PVR artışı, Pulmoner hipertansiyon KTEPH

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Klinik tablo KTEPH’ in tanısı, genellikle pulmoner hipertansiyon ancak ileri bir aşamaya geldiğinde konur Klinik olarak belirgin olan ya da olmayan (okkült) bir pulmoner emboliden sonra yaygın pulmoner damar tıkanması oluşsa bile hasta normal aktivitesini sürdürebilir ( asemptomatik-balayı dönemi ) Fedullo PF et al.N Engl J Med 2001

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Klinik tablo KTEPH’li olgular tipik olarak efor dispnesinden yakınırlar ve aylar- yıllar içinde egzersiz toleransı da giderek azalır Tanısal gecikme; Semptomların nonspesifik karakteri Akut semptomatik venöz tromboembolizm (DVT / PE) öyküsünün olmayışı Kardiopulmoner semptomların başlangıcından doğru tanının konmasına kadar geçen süre ortalama 2 – 3 yıldır. Fedullo PF et al.Semin Resp Crit Care Med 2003 Auger WR et al. Clin Chest Med 2007

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Klinik tablo KTEPH’ de görülen progressif dispne ve egzersiz intoleransı çoğu kez aşağıdaki durumlara bağlanır; koroner arter hastalığı kardiyomyopati konjestif kalp yetmezliği interstisyel akciğer hastalığı KOAH (hafif) astım fiziksel kondüsyonsuzluk psikojenik dispne Pulmoner damarsal bir problem olabileceği dikkate alınmaksızın KTEPH’li olguların çoğuna aşağıdaki işlemler uygulanır; sol kalp kateterizasyonu (bir veya daha fazla) koroner anjiyografi akciğer biyopsisi hastayı egzersiz programına alma psikiyatrik inceleme Fedullo PF et al.N Engl J Med 2001 Auger WR et al. Clin Chest Med 2007

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Klinik tablo Semptomlar Progressif dispne Nonprodüktif öksürük (özellikle egzersiz sırasında) Hemoptizi Çarpıntı Ses kalitesinde değişme veya ses kısıklığı Egzersizle oluşan göğüs ağrısı Bayılma hissi veya bayılma Alt ekstremitelerde ödem Fedullo PF et al.Semin Resp Crit Care Med 2003 Auger WR et al. Clin Chest Med 2007

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Klinik tablo Fizik muayene - 1 Hastalığın erken döneminde silik olan bulgular zamanla belirgin hale gelir; - Sağ ventriküler lift - Juguler ven dolgunluğu - Belirgin A ve V dalgası içeren venöz pulzasyonlar - 2. kalp sesinin pulmoner komponentinde sertleşme - Sağ ventriküler S4 gallop - Triküspid regürjitasyon üfürümü - Hepatomegali - Assitis - Periferik ödem, ( alt ekstremitede kronik venöz akım obstrüksiyonu veya sağ ventrikül yetmezliği sonucu ) Fedullo PF et al.N Engl J Med 2001 Auger WR et al. Clin Chest Med 2007

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Klinik tablo Fizik muayene – 2 Akciğer üzerinde işitilen üfürüm ; olguların %30’unda saptanır kısmen tıkalı ya da rekanalize pulmoner arterlerdeki türbulan akım nedeniyledir prekordiumdan çok akciğer alanları üzerinde işitilen ve inspiryum sırasında artan yüksek tınılı bir akım üfürümüdür sıklıkla solunumun tutulduğu sırada işitilir tanısal açıdan KTEPH’in en çok karışabileceği idiyopatik pulmoner hipertansiyonda tanımlanmamıştır Fedullo PF et al.N Engl J Med 2001 Auger WR et al. Clin Chest Med 2007

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Tanı- Laboratuvar incelemeleri Solunum fonksiyon testleri Birlikte olabilecek parankimal akciğer hastalığının veya havayolu obstrüksiyonunun dışlanmasında yararlı Çoğu kez normal sınırlar içindedir Hastaların büyük bölümünde karbonmonoksid diffüzyon testinde (DLCO) bir azalma vardır. Ancak normal oluşu tanıyı dışlamaz Olguların % 20’sinde hafif- orta dereceli restriktif bozukluk vardır Bronşiyal arteriyel kolleteral dolaşımı ile ilgili olan mukozal hipereminin bir sonucu olarak hafif bir obstrüktif bozukluk olabilir Steenhuis KS. Et al. Eur Respir J 2000 Auger WR et al. Clin Chest Med 2007

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Kan gazı analizi İstirahatte arteriyel PO2 normal sınırlarda olabilir İstirahatteki hipoksemi, ciddi sağ ventrikül disfonksiyonuna ya da patent foramen ovale’den sağdan sola şantı işaret eder Hastaların büyük bölümünde egzersizle arteriyel PO2’ de bir azalma olur Alveolo-arteriyel oksijen gradiyentinin artışı tipiktir Fedullo PF et al. N Engl J Med 2001 Auger WR et al. Clin Chest Med 2007

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Akciğer radyografisi Çoğu kez normal Sensitivite ve spesifisitesi düşük Her iki ana pulmoner arterde genişleme veya bu genişlemede bir asimetri Hipo ve hiperperfüzyon alanları Birlikte olan parankimal hastalıkların belirlenmesi Tek ya da iki taraflı geçirilmiş plevral hastalık bulgusu Sağ atriyal ve ventriküler genişleme ( özellikle yan grafide retrosternal saydam alanın kapanması ) Kardiyomegali Fedullo PF et al.N Engl J Med 2001 Auger WR et al. Clin Chest Med 2007

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Elektrokardiyografi (EKG) Sağ aks deviasyonu Sağ ventrikül hipertrofisi Sağ atriyal genişleme Sağ dal bloğu ST segment değişiklikleri T- dalga negatifliği (anteriyor prekordiyal ve inferiyor ekstremite derivasyonlarında) Auger WR et al. Clin Chest Med 2007

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Ekokardiyografi (EKO) Sağ ventrikülde genişleme ve sistolik fonksiyonda azalma genellikle saptanır Septumun sola yer değiştirmesi ve buna bağlı sol ventrikül dolumu ve performansında azalma EKO aşağıdaki durumları dışlamada yararlı; Sol ventrikül disfonksiyonu Kapak hastalığı Kalp anomalileri Menzel T et al. Chest 2000 Auger WR et al. Clin Chest Med 2007

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Ventilasyon/ perfüzyon (V / Q) sintigrafisi - 1 KTEPH’ de en azından bir- sıklıkla birçok- segmental veya daha büyük uyumsuz -mismatched- V/Q defektleri vardır ama bu hastalık için spesifik değildir Idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyon (IPAH)’ da ise perfüzyon sintigrafisi ya normal veya “beneklenme” tarzında subsegmental defektleri gösterir Ventilasyon sintigrafisi normaldir Hasegawa I et al. AJR 2004 Fedullo PF et al. N Engl J Med 2001

KTEPH’li bir olgu, 2008 Perfuzyon sintigrafisi; Sağ akciğer; 5 segmental,3 subsegmental, Sol akciğer; 4 segmental,2 subsegmental perfuzyon defektleri

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Ventilasyon/ perfüzyon (V / Q) sintigrafisi - 2 V/Q deki görünümleriyle KTEPH’dan ayrılamayan durumlar : Mediastinal adenopati veya fibrozisten kaynaklanan ekstrensek vasküler kompresyon Primer pulmoner vasküler tümörler ( örn. anjiyosarkom ) Pulmoner veno-okluziv hastalık Büyük-damar pulmoner arteritisi Vasküler anormallikleri belirlemek ve tanıyı koyabilmek için ek görüntüleme çalışmalarına gereksinim vardır Hasegawa I et al. AJR 2004 Fedullo PF et al. N Engl J Med 2001

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Bilgisayarlı tomografi (BT) - 1 KTEPH’de BT bulguları: Sağ atrial ve ventriküler genişleme Dilate ana pulmoner arterlerde kronik tromboembolik materyal Ana pulmoner arter genişlemesi Lober ve segmental düzeydeki damarların genişliğinde varyasyonlar Akciğer parankiminde mozaik perfüzyon Hipoattenue akciğer alanlarında periferik skarımsı dansiteler Sistemik arteriyel dolaşımdan doğan mediastinal kolleteral damarların varlığı

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Bilgisayarlı tomografi (BT) - 2 BT görüntüleme şu durumlarda da değerlidir : Amfizematöz veya restiriktif akciğer hastalığının beraberinde olduğu durumlarda akciğer parankiminin değerlendirilmesinde Ana pulmoner arterlerin oklüzyonuna yol açan mediastinal patolojinin belirlenmesinde

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Pulmoner anjiyografi Pouch (kese) defektleri Pulmoner arterde “ web-perde- ‘ ler veya bantlar Intimal düzensizlikler Ana pulmoner arterlerde ani daralma Orijin aldıkları yerlerde lob veya segment arterlerinin obstrüksiyonu Bu damarlarla perfüze olan akciğer segmentlerine kan akımının tam yokluğu Fedullo PF et al. N Engl J Med 2001

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Kalp kateterizasyonu Pulmoner hipertansiyonun şiddetini ve kalpteki fonksiyon bozukluğunun derecesini belirler Biplane görüntüleme anatomik ayrıntıları en uygun şekilde sağlar Dilate ve örtüşen damarların varlığında yandan görüntü alınması, sadece antero-posterior pozisyonda alınandan çok daha detaylı görüntü alınmasını sağlar Fedullo PF et al. N Engl J Med 2001 Auger WR et al. Clin Chest Med 2007

Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon (KTEPH) Pulmoner anjioskopi Preoperatif değerlendirme için özel olarak geliştirilen tanıya yönelik fiberoptik bir cihazdır Organize, kronik embolinin anjioskopik bulguları : İntimal yüzeyde pürüzlenmeler ve çukurcuklanmalar Vasküler lümende bandlar ve “web- perde” ler Lümen içindeki kronik embolik materyalde girintiler Kısmi rekanalizasyon Herhangi bir nedene bağlı pulmoner hipertansiyonda intimal plaklar nonspesifik bir bulgudur Anjioskopi tromboendarterektomi planlanan hastaların % 30’ una yapılabilmektedir, Fedullo PF et al. N Engl J Med 2001

Sonuç VTE rekkürensi 5 yıl içinde olguların ¼’ünde görülebilmekte Rekürrens, idiyopatik VTE’de geçici (kazanılmış) risk faktörlerine bağlı VTE ile karşılaştırıldığında önemli bir sorun Nüks riski, cerrahi hastalara göre medikal hastalarda daha fazla VTE sonrası sağ ventrikül disfonksiyon olanlarda nüks ve PE- ilişkili ölüm çok daha fazla O nedenle persistan SVD’ si olanlar nüks yönünden çok daha sıkı izlenmeli

Sonuç KTEPH, akut VTE sonrası önemli bir komplikasyondur Semptomdan tanıya kadar geçen süre 2-3 yıldır Tanıda EKO hastalığın şiddetini belirlemede önemli V/Q sintigrafisi KTEPH tanısında önemli ipuçları verir Sağ kalp kateterizasyonu, nedeni açıklanamayan dispnesi ve V/Q sintigrafisinde segmental veya daha büyük defektleri olan hastalarda yapılmalıdır. Bu hastalarda EKO’ da sağ atriyum ve sağ ventrikül disfonksiyonu belirtileri de varsa bu inceleme özellikle yapılmalıdır