Endometrium kanserinde lenfadenektominin yeri ve önemi Prof. Dr. Turhan Uslu 12 Mayıs 2009 CBÜ Manisa

Son 15 senede endometrium kanseri insidansı sabit kalırken hastalığa bağlı ölümler ikiye katlamıştır1. Sebepler multifaktöriyel olmasına rağmen tedavide en tartışmalı konu histerektomi sırasında lenfadenektomi yapılmasının terapötik faydasıdır. 1Podratz K et al: Staging and therapetic value of Lymphadenectomy in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1998 ;70:163-164.

Endometrium Ca da rutin lenfadenektominin standart bir yaklaşım şekli olması tartışmalıdır. Medikal sorunlar (obezite, DM) Nodal metastazın az görülmesi Cerrahi yetenek/Eğitimsizlik Terapötik mi? Şekli?

Neden evreleme Uniform klinik terminoloji Primer ve adjuvan tedavi seçimi Prognoz tayini Tedavi sonuçlarının değerlendirilmesi Tedavi merkezleri arasında yeterli bilgi alışverişi sağlamak Kanser araştırmalarına katkıda bulunmak

Cerrahi - Patolojik evrelemenin faydaları Gerçek anatomik tümör yaygınlığı Prognostik bilgi Adjuvant tedavi Grade ve histolojik tip

Evrelemede rol oynayabilir Gelecekte Biolojik belirteçler Genetik, Moleküler Diğer prognostik indikatörler Evrelemede rol oynayabilir

20. Yüzyılın büyük kısmında klinik olarak evrelenmiştir. Endometrium kanseri klinik olarak evrelenmiştir.

Anestezi Kan bankaları Postoperatif bakım <% 10 inoperabl

FIGO CERRAHİ EVRELEME 1988 Evre Ia: Tümör endometriumda Evre Ib: ½ den az myometriyal invazyon Evre Ic: ½ den fazla myometriyal invazyon Evre IIa: Endoservikal glandüler tutulum Evre IIb: Servikal stromal invazyon Evre IIIa: Seroza ve/veya adneks invazyonu vardır ve/veya pozitif sitolojik bulgular vardır Evre IIIb: Vaginal metastaz Evre IIIc: Pelvik ve/veya paraaortik lenf nod metastazı Evre IVa: Mesane ve/veya barsak mukoza invazyonu EvreIVb: Uzak metastaz, intraabdominal ve/veya inguinal lenf nod metastazı

FIGO Annual reports Cerrahi evrelenen Endometrium kanseri Volume % 21 43 22 51 23 72 24 (2000) 94

Klinik  Cerrahi evreleme 5 yıllık Sağkalım 87,5 53,8 Evre 1 G3 74 52,5 Evre 2 G123  Creasman WT: Controversies in FIGO staging of corpus Cancer. CME Journal of Gynecologic Oncology 2001;6:257-259

Lenfadenektomi Rolü ve kullanılırlığı (A.B.D.) Merkez sayısı (n=48) % Rutin uygulayan 26/48 54,2 Selektif Kliniko-patolojik durumlarda 21/48 43,5 Hiç uygulamayan 1/48 2 Selektif Kliniko-patolojik durumlar % Grade 3 37,8 Derin Mİ 35,1 Klinik çalışmaya katılma (GOG) 10,8 Evre (>1b) 8,1 Palpabl nodlar 2,7 Spesifik histoloji Maggino et al: An Analysis of Approaches to the Management of Endometrial Cancer in North America: A CTF Study GYNECOLOGIC ONCOLOGY 68, 274–279 (1998)

Lenfadenektomi Sağlık Merkezi/Hastane  Cerrahi sonuç(Almanya) Sağlık Kuruluşu Lenfadenektomi oranı % 1. Basamak hastane 27/163 16,6 2. Basamak hastane 119/411 29 3. Basamak hastane 78/198 39,4 Merkezi Referans hastane (Üniversite vb.) 124/347 35,7 (2 lymph 26.8; df 3; P 0.001) Hastane tipi ve kapasitesi Cerrahın tecrübesi Yetersiz veya Standart olmayan cerrahi Morbidite Mortalite Sağkalım Münstedt et al :Centralizing surgery for gynecologic oncology—A strategy assuring better quality treatment? Gynecologic Oncology 89 (2003) 4–8

Vajinal histerektomi Tek başına? 1964-1991

Düşük riskli endometrium kanseri 1984 and 1993 N:328 Endometrioid korpus kanseri Grade 1 veya 2 tumor, Myometrial invazyon <50%, Operasyon gözleminde ekstrauterin yayılım yok Pelvic lymphadenectomy (57%), +NM (5%). Adjuvant RT (20%). Median follow-up 88 ay. 5-year hastalıksız sağkalım 97% and 96%, Sonuç: Grade 1,2 – Mİ <%50 - <2 cm Operasyon gözleminde ekstrauterin yayılım yok  Pelvik ve paraaortik LND yapılmayabilir Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Haddock MG, Calori G, Podratz KC. Low-risk corpus cancer: is lymphadenectomy or radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol 2000;182:1506 –19.

Endometruim kanserinde cerrahi evreleme (Konvansiyonel – Endoskopik) Sitoloji TAH + BSO İnfrakolik omentektomi Pelvik – Paraaortik lenf nod disseksiyonu

Endometrium kanserinde Lenf nod tutulumu (GOG çalışması) En önemli prognostik faktör. Nükslerin %50 si nod metastazı olan hastalarda görülür. Morrow CP, Bundy BN, Kurman RJ, Creasman WT, Heller P, Homesley HD, et al. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical Stage I and II carcinoma of the endometrium: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 1991;40:55– 65.

Evreleme Tehlikelimidir? Kimler evrelenmelidir? Laparoskopik yaklaşım yeterlimidir? Selektif lenf nodu biopsisi yeterlimidir? Retroperitoneal lenfadenektomi tedavi edici fayda sağlarmı? Ektrauterin hastalıkta nasıl bir operasyon uygulanmalıdır? Histolojik variantlar (papiller seröz ,clear cell) nasıl tedavi edilmelidir?

Evreleme Tehlikelimidir? İyi yetişmiş tecrübeli cerrahlar tarafından hastalar güvenle evrelenebilir Operasyon süresi yaklaşık yarım saat kadar uzar Kan kaybı, hastanede kalış süresi, tromboembolik komplikasyonlarda - belirgin farklılık olmaz Laparoskopik asiste evreleme de uygun ellerde aynı etkinlikte kullanılabilir Hayat kalitesi - Daha az kan kaybı – hospitalizasyon süresi – maliyet – öğrenme süreci (50-100 vaka…) Eltabbakh GH, Shamonki MI, Moody JM, et al.: Laparoscopy as the primary modality for the treatment of women with endometrial cancer. Cancer 2001, 15:378–387. Eltabbakh GH, Shamonki MI, Moody JM, et al.: Hysterectomy for obese women with endometrial cancer: laparoscopy or laparotomy? Gynecol Oncol 2000, 78:329–335.

Kimler evrelenmelidir? Kompleks atipik hiperplazili - FROZEN ~%40 a kadar kanserle birlikte, %37 kötü prognostik faktörler Preoperatif Grade 1 hastalar bırakılmamalı ~%20 histolojik upgrade %17 Derin Myometrial inv. Creasman 1998 - Daniel 1988 - Obermair 1999 - Kucera 2000 Preoperatif Anormal PAP smear – Ekstrauterin hastalık riski SGO guidelines 2000 Ca 125 - Ekstrauterin hastalık riski Dotters 2000 Histolojik subtipler – Papiller seröz ve clear cell Cirisano 2000, Gehrig 2001

CA 125 optimal cut-off ?  Lenfadenektomi > 40 Chin-Hsiung Hsieh et al : Can a Preoperative CA 125 Level Be a Criterion for Full Pelvic Lymphadenectomy in Surgical Staging of Endometrial Cancer? Gynecologic Oncology 86, 28–33 (2002)

Görüntüleme yöntemleri Bilgisayarlı tomografi ekstrauterin hastalığı göstermekte yeterli değildir. Zerbe et al, 2000

Kimler evrelenmelidir? - TÜMÜ Lenfadenektominin terapötik faydası varmıdır? Sağkalım avantajı sağlarmı? EVET MRC-ASTEC Çalışması ? EVET Mariani et al, 2000 Kilgore et al, 1995 Chuang et al, 1994 Rose et al, 1992 Trimble et al (in selected cases), 1998 COSA-NZ-UK Endometrial Cancer Study Groups, 1996 Kilgore et al ,1995 COSA-NZ-UK Endometrial Cancer Study Groups, 1996

Sistematik lenfadenektomi Nod+ hastada terapötik avantaj sağlar mı? EVET Kilgore et al, 1995 Chuang et al, 1995 Onda et al, 1997 (+RT ve KT) Larson et al, 1998 (+KT veya E reseptör + se Progestin)

Neden cerrahi evreleme Klinik ve cerrahi evreleme arasındaki uyuşmazlık (~ %25) 23.2 % upstage (Orretal, 1996) 25.7 % (Ayhan et al, 1994)

Rutin  Selektif lenfadenektomi TAH+BSO+Selektif PPLND+PS1 Genişletilmiş Cerrahi evreleme2 : grade 3 lezyonlar, grade 2 tumors 2 cm in diameter, high-risk (adenosquamous, clear cell, or papillary serous carcinoma) histologic types, 50% myometrial invasion, or cervical extension 1DiSaia PJ, Creasman WT. Adenocarcinoma of the uterus. In: DiSaia PJ, Creasman WT, editors. Clinical gynecologic oncology. 5th ed. St. Louis: Mosby–Year Book, 1997:134–67 2Hacker NF. Uterine cancer. In: Berek JS, Hacker NF, editors. Practical gynecologic oncology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000:407–55.

Lenfadenektomi Topografik anatomi

Negatif lenf nodu örneklemesi yapılan hastalarda pelvis yan duvarında ve lenfatik alanlarda nüks görülmesi – selektif evrelemenin yetersizliğini göstermektedir. Yetersiz Lenf nodu sayısı ?1 Sayıdan ziyade +NM/nod oranı önemli2 Ayrıca terapötik fayda sağlamak için sistemik lenfadenektomi şarttır3 1Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Aletti G, Podratz KC. Predictors of lymphatic failure in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2002; 84(3):437–42. 2Mariani A, Webb MJ, Rao SK, Lesnick TG, Podratz KC. Significance of pathologic patterns of pelvic lymph node metastases in endometrial cancer. Gynecol Oncol 2001;80(2):113–20 3Podratz K et al: Staging and therapetic value of Lymphadenectomy in endometrial cancer. Gynecol Oncol 1998 ;70:163-164 .

Ne çeşit lenfadenektomi Palpabl nodlar (30% +) Creasman, Chung et al < 1 cm 47% + Girardi et al 56.6% + Ayhan et al Mikrometastazlar geleneksel lenf nod analizinde gözden kaçar!  Sadece sistemik lenfadenektomi

Cerrahi olarak evrelenmiş hastalar Ib gr I --------- 3% NM + (Creasman et al) Ia gr I --------- 6% NM + (Ayhan et al) Ia ------------- 4% NM + (Hasumiet et al 1996) I ---------------- 10% NM+ (Yokoyama et al 1997) Nüks 5% NM + (Hasumiet et al 1996) Başlangıç grade < 18% Final grade  Tüm hastalar cerrahi olarak evrelenmelidir

Paraaortik LND Gereklimi? Pelvik LN pozitifliği olan olguların % 30-50’sinde paraaortik LN metaztazıda olacaktır Paraaortik LN metaztazı olan olguların %98’inde pelvik LN metastazı, ekstrauterin hastalık ve Mİ > 1/2 bulunur  Tüm hastalar cerrahi olarak evrelenmelidir

Pelvik  Paraaortik NM+ 5 yıllık sağkalımlar Yokoyama Y et al: Indispensability of Pelvic and Paraaortic Lymphadenectomy in Endometrial Cancers GYNECOLOGIC ONCOLOGY 64, 411–417 (1997)

Hangi Hastaya Paraaortik LND Mariani A et al: Endometrial carcinoma: paraaortic dissemination Gynecologic Oncology 92 (2004) 833–838

Endometrium kanserinde Paraaortik lenfadenektominin terapötik rolü PAL + %76 50 PAL - %36 p:0.02 12 24 36 48 60 ay Mariani A, Webb M, Galli L, et al.: Potential therapeutic role of para-aortic lymphadenectomy in node positive endometrial cancer. Gynecol Oncol 2000, 76:348–356.

Paraaortik LND

Sistematik cerrahi evreleme Radyoterapiye yol gösterici olabilirmi Sistematik cerrahi evreleme Radyoterapiye yol gösterici olabilirmi? (1C , NM- ise) EVET Ayhan et al , 2002 (Cerrahi  RT) Rittenberg et al, 2003 (Cerrahi  Brakiterapi) Fanning et al, 2001 (G3,1C,2: Cerrahi + Brakiterapi)

Para-aortik metastazı olan hastalara sistematik cerrahi AYRICA Para-aortik metastazı olan hastalara sistematik cerrahi Evreleme yapılmadıysa , Pelvik Radyoterapi bu bölgeyi içermediğinden hastalara sınırlı bir fayda sağlayacaktır. Yokoyama Y et al: Indispensability of Pelvic and Paraaortic Lymphadenectomy in Endometrial Cancers GYNECOLOGIC ONCOLOGY 64, 411–417 (1997)

Pelvik LND > 25 -30 vaka  <140 dk. Paraaortik daha fazla

Laparoscopic-Assisted Vaginal versus Abdominal Surgery in Patients with Endometrial Cancer—A Prospective Randomized Trial , Sabine Malur, M.D., Marc Possover, M.D., Wolfgang Michels, and Achim Schneider, M.D., Gynecologic Oncology 80, 239–244 (2001)

Eltabbakh GH et al , 2000

Adjuvan Radyoterapinin sağkalım avantajı varmıdır? HAYIR Aalders et al PORTEC GOG 99 ASTEC Ayhan et al 2002 (1C/G3) Sadece nüksleri azaltır

Risk groups RT X ? Low risk Intermadiate risk ± CT? High risk Stage 1A or 1B, grade 1 or 2 Non serous and non clear cell carcinoma Intermadiate risk Stage 1C grade 1-2; stage IIA grade 1-2 High risk Stage 1C or IIA grade 3; Stage IIB Stage 3, or 4 disease Serous or clear cell carcinoma 43

Evre 1 Adjuvan Radyoterapi Radyoterapiye bağlı nüks oranları düşük Sağkalım avantajı yok Radyoterapi morbiditeyi arttırıyor

GOG 99 Stage 1-2 EC (n=392) TAH-BSO plus lymphadenectomy Node negative Pelvic Radiotherapy (n=190) Randomize No further treatment (n=202) Keys et al , Gynecol Oncol 2004 45

GOG 99 1A,1B G1,G2 1B G3,1C G1,G2 TAH+BSO – nüksde RT Lenfadenektomi terapötik fayda sağlamaz – mikroskopik hastalıkta? 1B G3,1C G1,G2 Yüksek nüks riski – Brakiterapi vs Pelvik RT? (Portec 2?) RT sağkalım avantajı sağlar LND genişletilmiş alan RT gereksinimini sağlar KemoRT?

GOG 99 PORTEC 1 47

ASTEC and EN.5 trial 905 pts , TAH-BSO 30% lymphadenectomy Pts with “high risk” pathology randomized Pelvic Radiotherapy Randomize No further treatment 50% had BT in no-RT arm! 5 yr overall survival 84%, DFS 89% J Orton for ASTEC collaborators , ASCO and ESGO 2007 48

ASTEC lymphadenectomy trial 1408 pts clinical stage 1 TAH + BSO Randomize TAH + BSO plus lymphadenectomy 9% N+, no minimum number of nodes 30% RT (both arms) J Orton for ASTEC collaborators , ASCO and ESGO 2007 49

ASTEC lymphadenectomy trial Results No OS difference 81 vs 80 % at 5 yrs TAH+BSO better DFS 79 vs 73 %HR 1.35 p=0.017 No difference if >10 or >15 nodes LA more grade 2-3 toxicity 17 vs 12% Moderate to severe lymphedema 4 vs 0.3% No assosiation with RT 50

Role of lymphadenectomy Randomized trial ASTEC (1400 pts): No survival or DFS advatage More toxicity (8% lymphedema) Selection for adjuvant therapy? Only 5-9% node positive LVSI Move to risk-based therapy and less RT ntage Briet Gynecol Oncol 2005, Kitchener ESGO 2005 51 51

Italian lymphadenectomy trial 514 pts clinical stage 1 TAH + BSO Randomize TAH + BSO plus lymphadenectomy (median 30 nodes) 3 vs 13% N+, no diference in patterns of relaps More side effects in LA arm – 10% lymphedema Benedetti Panici et at : JNCI 2008 52

Role of Lympadenectomy Should it be used for stage 1 disease ? Low a priori risk (5-9%) LVSI as a marker Low and intermediate risk: no EBRT Randomized trials : no survival benefit Potential role for High risk EC ? Debulking Serous/Clear cell Role of imaging (PET-CT) 53

Tam Cerrahi evreleme Takip  Nüks çıkınca RT Vajen nüksü %8 hastada görülür Nükslerin %50 si vaginada görülür Vaginal nüksü olan hastaların ~%70 i RT ile kurtarılır. %3 sağkalımda azalma

RT can be used as a very effective salvage treatment for the occasional patient with vaginal relapse Creutzberg CL, van Putten WLJ, Koper PC, et al. Survival after relapse in patients with endometrial cancer: results from a randomized trial. Gynecol Oncol 2003;89:201–9. 55

PORTEC 2 trial Vaginal brachytherapy Randomize 427 pts clinical stage I-IIA EC Age >60 and IC grade 1-2 or IB grade 3 Stage 2A TAH + BSO Pelvic RT Randomize Vaginal brachytherapy PORTEC group ASCO and ESTRO 2005 56

Endometrium Ca cerrahisi Subgruplar Papiller seröz ve Clear cell Over Ca cerrahisi = Geisler JP et al :What Staging Surgery Should Be Performed on Patients with Uterine Papillary Serous Carcinoma? Gynecologic Oncology 74, 465–467 (1999)

Proposed practical schema for Endometrial Cancer Low risk No treatment Intermediate risk Surveillance with No LVSI Salvage EBRT Intermediate risk LVSI Chemotherapy High risk (Chemo±) EBRT High risk (unfit) EBRT 58

High risk EC unresolved issues Decreased survival : distant metastases Role of CT Adjuvant CT replacing RT ? Combinations of CT and RT ? Role of targeted therapies QOL issues Reducing toxicity Minimally invasive surgery, imaging IMRT 59

? Lenfatik mapping ? Uterusun lenfatik yayılım şekli çok kompleks Çok yönlü lenf drenajı Radioisotoplar Tc99 ? Cytokeratin ? ? Burke TW, Levenback C, Tornos C, Morris M, Wharton JT, Gershenson DM. Intraabdominal lymphatic mapping to direct selective pelvic and paraaortic lymphadenectomy in women with high-risk endometrial cancer: results of a pilot study. Gynecol Oncol 1996; 62(2):169–73. Niikura H et al: Sentinel lymph node detection in patients with endometrial cancer Gynecologic Oncology 92 (2004) 669–674

Endometrial carcinoma Extend of disease at presentation Lymphadenectomy for the management of endometrial cancer 2009 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd.

A systematic review of tests for lymph node status in primary endometrial cancer Tara J Selman, Christopher H Mann, Javier Zamora Khalid S Khan BMC Women's Health 2008

Is PET scan of help? FDG-PET had 60% sensitivity and 98% specificity and is only moderately sensitive inpredicting lymph node metastasis preoperatively In an effort to avoid complete systematic lymphadenectomy whenever possible, the sentinel lymph node (SLN) concept has been applied to the treatment of malignancies of various organs

Mapping techniques Blue Dye Radiocolloid and lymphoscintigraphy Localization 5-15 min - Remain 60 min Isosulfan blue Flourescein Patent blue-V Radiocolloid and lymphoscintigraphy Transit time upto 60 min Enhance accuracy – Hand-held gamma probe Technetium-99m sulfur colloid (20-50 MBq)

(A) Isosulfan blue (B) Methylene blue

Routes and modalities Cervical injection Hysteroscopic injection Lymphoscintigraphy Fundal injection

The blue dye is injected into the cervical stroma

Deep cervical stromal injection of blue dye in a patient with endometrial cancer

Tedavi önerileri (lenf bezi evrelemesi yapılmayan olgular için) Memorian Sloan Kettering Evre grade1 grade2 grade3 IA - - -/IVRT IB -/IVRT -/IVRT pelvik RT IC-IIB pelvik RT pelvik RT pelvik RT *IB grade 1-2 de IVRT: >60 yaş ve lenfovasküler invazyon varsa öneriliyor

Tedavi önerileri (lenf bezi evrelemesi yapılan olgular için) Evre grade1 grade2 grade3 IA - - -/IVRT IB -/IVRT -/IVRT IVRT IC-IIB IVRT IVRT IVRT

Genel 5 yıllık sağ kalım (n: 214) DEJOG Genel 5 yıllık sağ kalım (n: 214)

Sonuçlar Cerrahi evreleme tümör yaygınlığını prognostik faktörleri ve nihai tedaviyi belirlemede önemlidir. Klinik Evre 1 gibi görünen hastaların % 25 inde ekstrauterin hastalık vardır. Ca 125 full pelvik lenfadenektomi için yol gösterici olabilir. Lenfatik mikrometastazların prognoz ve survival üzerindeki etkileri belirlenmeli Ekstrauterin hastalık ve/veya nüksleri belirlemede kullanılabilecek moleküler indikatörler bulununcaya kadar endometrial biopside G2 ve G3 gelen kanserler sistematik olarak evrelendirilmelidir. Tecrübeli cerrahların tedaviye/evrelendirmeye lenfadenektomi ilave etmesi komplikasyon ve morbidite oranlarını etkilemez Lenfadenektominin terapötik faydası daha da netleşmelidir.

Son söz Tüm Endometrium kanserli hastalar cerrahi olarak evrelendirilmelidir Sistemik Lenfadenektomi Standart cerrahi uygulanabilmesi ve sağkalım avantajı sebebiyle bu hastalar referans hastanelerde tedavi edilmelidirler