Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Servisi Olgu Sunumu 15 Temmuz 2015 Çarşamba Dr. Emre Çubuklu

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD Çocuk Servisi Olgu Sunumu KOUTF Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD Çocuk Servisi Olgu Sunumu Dr. Emre Çubuklu 15.07.2015

51 günlük kız bebek hasta Şikayeti: Nöbet geçirme nedeniyle antiepileptik ilaç başlanan hasta ileri tetkik ve çocuk nöroloji takibi için tarafımıza yönlendirilmiş.

Hikayesi-1 29 yaş anneden 40 haftalık iken mekonyumlu sıvı gelmesi nedeniyle C/S ile Dış Merkezde 2950 gr doğmuş. Doğduktan sonra solunum sıkıntısı nedeniyle küveze alınmış ve başka bir dış merkeze yönlendirilmiş.

Hikayesi-2 Doğduğunda hipotonik,hipoaktif, solunumu düzensiz olan hasta Dış Merkezde CIPAP desteği almış. Dismorfik görünümü, düşük kulakları, yüksek damak, mikrognatisi mevcut olan hastanın yatışının 3. gününde generalize konvülziyonları olmuş.

Hikayesi-3 Sıklaşması üzerine fenobarbital yüklenmiş, idameye geçilmiş. Konvülziyonların devam etmesi üzerine 2. olarak Keppra eklenmiş. 10 mg/kg ‘dan enteral doz ile 2. günde kasılmaları durmuş.

Hikayesi-4 Dış merkezde bakılan Tandem MS, Torch serolojisi ve Hepatit B-C serolojileri doğalmış. Kromozom analizi hastanemizin genetik labına gitmiş. Postnatal 2. gününde çekilen kranyal MR’da ventriküler sistemde hafif genişleme dışında özellik yokmuş.

Hikayesi-5 Hastanın izlemlerinde 3-4 gün ara ile kısa süreli 3-4 saniye süren bazen 1 bazen de 3-4 kez olan kasılmaları oluyormuş. YBÜ’den servise devredilip 4 gün serviste izlenen hasta daha sonra 02.07.2015 tarihinde tarafımıza yönlendirilmiş.

2’li ve 3’lü tarama testleri yapılmamış. Soygeçmiş: Özgeçmiş: Düzenli doktor ve USG kontrolü var.Kontrollerinde patoloji saptanamamış. 2’li ve 3’lü tarama testleri yapılmamış. Soygeçmiş: Anne baba arasında akrabalık yok. Ailede bilinen hastalık yok. 1.çocuk: Hastamız. .

Natal: Doğum dış merkezde C/S ile 2950 gr 40 Hafta Postnatal: Solunum sıkıntısı nedeniyle küveze alınmış. Ybü’ne devredilmiş. Postnatal 34. güne kadar yoğun bakımda izlenmiş.

Fizik Muayene-1 Ateş : 36 C Nabız : 105/dakika Tansiyon : 93/58 mmHg Solunum sayısı : 34/dakika SPO2: 99 Kilo : 3250 gr(7 P) Boy : 52 cm(31 p)

Fizik Muayene-2 Genel Durum : Orta. Baş-Boyun: Mikrosefali + mikroretrognati + mikroftalmi Fontanel çok geniş(ön ve arka fontanel birleşmiş) sagital sütür açık. Kulaklar düşük ve geride. Pitoz + Burun kökü basık. Ekstremiteler: Pes ekinovarus + Her iki ayak 4. parmak önde Solunum Sistemi: Abdominal solunum + SS doğal, ral – ronküs – Dolaşım Sistemi: S1,S2 + ek ses- üfürüm – Batın: Batın normal bombelikte. Hepatomegali saptanmadı.

Fizik Muayene-3 Nörolojik Muayene: DTR’ler alınamadı. Hipotonik Hipoaktif Baş traksiyonda geri kalıyor Göz hareketleri serbest Spontan hareketi az Işık refleksleri alınıyor YD refleksleri alınamıyor

LABORATUAR Hb : 9,46 AST : 810U/L ALT: 309 U/L Hct : 31,8% RBC :3,60u/L MCV:88,5 fl WBC:10200u/L Neu : 4870u/L Plt : 394000 u/L AST : 810U/L ALT: 309 U/L T.Bil/D.Bil : 2.0/1,4 mg/dl ALP: 474 GGT:266 INR: 0,90 APTT: 20 CK:52

Patolojik Bulgular Mikrosefali + mikroretrognati + mikroftalmi DTR’ler alınamadı. Hipotonik Hipoaktif Baş traksiyonda geri kalıyor Spontan hareketi az YD refleksleri alınamıyor Pes ekinovarus Ayak parmak pozisyon anormallikleri Kranyal MR’da mikrogrisi mevcut. Mikrosefali + mikroretrognati + mikroftalmi Fontanel çok geniş(ön ve arka fontanel birleşmiş) sagital sütür açık. Kulaklar düşük ve geride. Pitoz + Burun kökü basık.

Ön Tanı ? ?

Ön Tanı Hipotonisite etyolojisi? Spinal Musculer Atrofi Konjenital Myastenia İnfantil pompe hastalığı Konjenital Myopati Peroksizomal Hastalık

Plan Plan İşitme testi Göz muayenesi Gen Analizi(İleri plan) EKO Kromozom analiz sonucu takip Antiepileptiklere devam

Sistemik patolojilerin var olması hipotonisitenin santral olduğunu düşündürdü. Santral hipotonisitenin yanından var olan diğer sistemik patolojiler ve laboratuvar sonuçları peroksizomal hastalık tanısına bi adım daha yakın olmamızı sağladı ve bu hastalığa yönelik ileri tetkikler planlandı.

VLCFA(çok uzun zincirli yağ asitleri) Pristanik asit Fitanik asit bu metabolitlerin plazma düzeyine ilişkin tetkik istendi. Bu tetkiklerle de patoloji saptanmazsa SMM gen analizi ve kas biyopsisi planlandı.

Peroksizomal Hastalıklar Peroksizomal Biyogenez Bozuklukları -Zellweger Sendromu -Neonatal Adenolökodistrofi -Refsum Hastalığı -Benekli Rizomelik Kondroplazi(Pex7) Tekli Peroksizomal Enzim Bozuklukları -Klasik Refsum Hastalığı -X’e bağlı adenolökodistrofi -Mevalonik Asidüri -Hiperoksalüri Tip 1 -Akatalassemi

Peroksizomal Hastalıklar Peroksizomlar çok uzun zincirli yağ asitlerinin beta oksidasyonu, dallı zincirli yağ asitlerinin ve safra asitlerinin oksidasyonu, 2-metil dallı zincirli yağ asitlerinin alfa oksidasyonu, eter lipidlerin sentezi için önemli olan hücresel organellerdir. Peroksizom oluşumunda sorun varsa (biyogenez bozuklukları) veya peroksizomlarda kullanılan bir enzim eksik ise peroksizomal hastalık tablosu ortaya çıkar.

Klinik bulguların şiddeti en ağır şekli olan Zellweger sendromundan, en az şiddetli olan Refsum hastalığına kadar değişir.

Çok uzun zincirli yağ asitlerinde artış saptanması ve C26/C22 oranının artışı ile peroksizomal hastalıktan şüphe edilir. Yüksek bir oran saptanmışsa anormal safra asitleri, azalmış plazmalojenler ve artmış fitanik asit düzeyleri de gösterilmelidir. Bütün bu metabolitlerdeki anormallikler peroksizomal biyogenez bozukluğuna işaret eder

ZS, yada bir başka deyişle Serebrohepatorenal Sendrom; İnfantil Refsum Hastalığı ve Neonatal Adrenolökodistrofi ile beraber peroksizomal fonksiyon bozukluğunun görüldüğü belli başlı üç lökodistrofi hastalığından en ağır olanıdır. ZS'lu hastalar, prenatal dönemde bulgu vermeye başlar. Postnatal dönemde; ZS; hepatomegali, renal kistler, beyinde migrasyon göçü bozukluğu sonucu oluşan mikrogri ve pagigri bulguları yanında, kanda VLCFA (Çok uzun zincirli yağ asidi) düzeyinin artması ve eritrositlerde plazmalojenlerin azalması ile dikkati çeken bir peroksizomal bozukluktur.

Hastalarda bununla birlikte, sıklıkla tipik bir yüz yapısı (Yüksek alın, geniş ön fontanel, küçük çene, epikantal kıvrım, yukarı eğimli palpebral fissürler, hipoplastik supraorbital görünüm), gastro-intestinal kanamalar, görme bozukluğu, hipotoni zeka geriliği, konvülziyonlar ve beslenmede güçlük vardır. Solunum yolu enfeksiyonlarına ve karaciğer yetmezliği gibi sistemik komplikasyonlara meyillidirler. Destekleyici tedaviye rağmen hastalığın seyri çok ağırdır ve klinik tablonun belirginleşmesiyle beraber hastalar yaklaşık altı ay içerisinde kaybedilir. Ortalama yaşam beklentisi 3 aydır

Genetik ZS'de en azından 10 farklı gen anomalisi olduğu ve bu anomalilerin bu sendroma yol açtığı gösterilmiştir. Avustralya'da yapılan bir çalışmaya göre 1/100.000 sıklıkta görülmektedir. Hastalık otozomal resesif geçiş gösterir. Taşıyıcılar sağlıklıdır. Hasta çocukların tanısı için kullanılan biyokimyasal testler taşıyıcılarda tamamen normaldir.

Genetik-2 Oluşan moleküler genetik bozukluk hücre içerisinde peroksizom organellerinin biyogenezinde rol alan birinci kromozomun kısa koluna yerleşik (1p22-21) PXR1 reseptörünü (bir başka deyişle PXMP1) kodlayan “PeroXisomal Membrane Protein 1” geni veya sekizinci kromozomun uzun koluna yerleşik (8q21.1) PAF1 “Peroxisomal Assembly Factor 1” geninde fonksiyon kaybına yol açan mutasyonlardır. PXR1 reseptörü lipid metabolizması ve hücre içi metabolik oksidasyon reaksiyonlarında rol alan peroksizomal enzimlerin organel içine taşınması için gereklidir. Dolayısıyla, bu gendeki mutasyonlar peroksizomlarda görev yapan birçok enzimin fonksiyonunu hep birden etkilediğinden böylesine ağır bir tabloya yol açmaktadır

Hastamız bizdeki 4. gününde lumineletten ilaç düzeyinin düşük gelmesi üzerine doz artırımına gidildi. Ek olarak Keppra’nın dozu korunarak devam edildi.

Taburcu olmadan 2 gün önce ilaç düzeyi ölçüldü.

Geçtiğimiz hafta yapılan işitme testinde bilateral işitme saptanmadı. Göz dibi muayenesinde retinopati saptanmadı. İleri dönemde tekrar tetkik edilmesi uygun görüldü.

Bebek son zamanlarda genelde uyku modundaydı, hareketsizdi Bebek son zamanlarda genelde uyku modundaydı, hareketsizdi. Nöbetleri gözle görülür düzeyde azaldı.

VLCFA çalışması C26.0 Serum : 8,33 <0,92 C24/22 Oranı: 1,58 0,51-1,19 C26/C22 Oranı: 0,292 0,006-0,014 C26.0/C22.0 oranı tanıyı destekler nitelikte yüksek çıkmıştır.

Var olan klinik bulgular, çok uzun zincirli yağ asitlerinin oranının yüksek çıkması bizi peroksizomal biyogenez bozukluğuna yöneltmiştir.

Hasta ayrılmadan önce bakılan testler; Hb:10,7 Htc: 31,5 Plt:398000 Hastanın ayrılmadan önceki son durumu; Hipotonik, hipoaktif Nöbetler ilk zamanlara göre azalmış. Dtr’ler alınamıyor. Yd refleksleri yok. Mikrosefali + mikroretrognati + mikroftalmi Fontanel çok geniş(ön ve arka fontanel birleşmiş) sagital sütür açık. Kulaklar düşük ve geride. Pitoz + Hasta ayrılmadan önce bakılan testler; Hb:10,7 Htc: 31,5 Plt:398000 Kk:3,28 Bk:10400 Neu:3490 Ast:386 Alt:174 Ldh:366 Total/Direk Bil: 1,1/0,7

Tedavide Amaç Tedavi, semptomatik ve destekleyici tedavidir. Oluşan enfeksiyonların tedavisi yapılır ve kanamaları önlemek için K vitamini kullanılır. Günümüzde dokohekzoenoik asit tedavisi çalışılmaktadır. Bu yağ asiti esansiyeldir ve bu hastalarda eksiktir. Bazı ZS olgularında bu tedavi ile gelişim sağlandığı belirtilmektedir. Karaciğer fonksiyonlarının düzelmesine yardımcı olabilecek kolik ve kenodeoksikolik asit uygulamaları da mevcuttur.

LY Sui ve arkadaşları Çin'den bu yıl içinde yayınladıkları bir olgu sunumunda; peroksizomal bozukluk sonucu oluşan D-bifunctional protein (DBP) eksikliğinde, dismorfik görünümü olmayan, doğumun 56.saatinde başlayan ve dirençli konvülsiyonları olan bir yenidoğanda, tanıyı ancak 8.haftada VLCFA ve plasmalojen düzeylerinde elde edilen sonuçlarla koyabildiklerini, bu nedenle hipotonik ve dirençli konvülziyonları ol olan infantlarda, enteral beslenmede güçlük de söz konusu ise, VLCFA ve plasmalojen düzeylerine rutin olarak bakılması gerektiğini vurgulamışlardır.9 Biz de hipotonik infantta, diğer fiziksel bulgular destekliyor ise mutlaka VLCFA düzeylerinin bakılması gerektiğini düşünüyoruz.