Sağlık Slaytları

Tüberküloz dünya genelinde çocuklarda yüksek düzeylerde hastalık ve ölüm nedeni olmaya devam etmektedir,özellikle de HIV epidemilerinin ardından. Uluslararası yolculuk ve göçün artması çocukluk çağı tüberkülozunun da artmasına yol açmıştır. Yeni diagnostik, terapatik ve önleyici müdahaleler üzerine çaba harcayan ciddi klinik ve bilimsel çalışmalar erişkinlerdeki tüberküloza odaklanmış ve çocukluk çağı tüberküloz göreceli olarak ihmal edilmiştir.

Oysa çocuklar enfeksiyonu takiben ortaya çıkabilecek ölümler ve ciddi hastalıklar açısından daha incinebilir durumdadır. Epidemioloji, immün mekanizma, diagnoz, tedavi ve çocukluk tüberkülozunun önlenmesi için daha fazla araştırmanın yapılması acilen gerekmektedir. Böylelikle hastalığın kontrolü konusunda yeni fırsatlar sağlayacaktır.

Giriş 1993’ de WHO’ nun ‘global tuberculosis emergency’ isimli deklorasyonundan bu yana toplum zenginliğinin bir kısmı tüberkülozun kontrolü, yönetimi ve yükü gibi önemli yönlere harcandı. Genelde vurgu erişkin tüberküloz üzerineydi. Kıyasla, pediatrik tüberküloz göreceli olarak ihmal edildi. Sonuç olarak çocukluk çağı tüberkülozu alanında araştırmalar ve datalar sınırlıdır.

Bununla birikte her yıl kabaca bir milyon tüberkülozlu çocuk vardır.Hem de çocuklar erişkinlerden daha fazla risk altındadır. Pediatrik tüberküloz bir halk sağlığı acili olarak elde durmaktadır.Özellikle kötü halk sağlığına sahip gelişmekte olan ülkelerde yapısal bir problemdir.

Bu makale çocuklarda tüberkülozun çıkışını, diagnosu, terapatik ve önleyici ölçüleri özetlemekte ve gelecekte önemli olabilecek ipuçlarını göstermektedir.

Epidemiyoloji Bir çocuğun Mycobacterium tuberculosis ile enfekte olma riski, enfeksiyon olayının olasılığı, süresi,kaynağa yakınlığı ve kaynağın bulaştırıcılığına bağlıdır. Kaynak genellikle kaviter AC hastalığına sahip bir erişkindir. Sosyal faktörler, topluluk tüberküloz prevelansı ve yaş aralığına göre (maruziyetin ortaya çıktığı yerdeki) geç çocuklar için ev halkı bulaştırıcı kaynaktır. Yoksulluk, kötü ev koşulları, kentsel çevre ve kalabalık transmisyon oranının artmasına yol açacak faktörlerdir.

Bir topluluktaki transmisyon değeri yıllık enfeksiyon riski değeri ile ölçülür. Süt çocuğu döneminde maruziyete göre okul çağı döneminde ve sosyal haraketliliğin arttığı geç çocukluk ve erken ergenlikte giderek maruziyet de artmıştır. Yıllık enfeksiyon riski değerleri geleneksel olarak çocukluk tüberkülin ölçümleri ile tahmin edilmektedir.

Ancak doğumda BCG aşısı yapıldığından ve non- tüberküloz mycobakterilerin de endemik olduğu durumlarda tüberkülin deri testinin spesivitesi de zayıflamaktadır. Daha spesifik bir alternatif olarak T hücreli interferon gama releasing faktör önerilebilir,ancak ilgili yeterli kullanım henüz yoktur.

Enfeksiyondan Hastalığa Gidiş Çocuklarda tüberkülozun patofizyolojisinin ve klinik sunumunun farklılıkları, diagnozu erişkinlerde olduğundan daha belirsizdir. Latent enfeksiyon ve aktif hastalık tanımları da daha az belirgindir. Bunula birlikte, enfeksiyonu takiben yaş, beslenme, aşılanma ve immunite durumu gibi çok sayıda faktör latent tüberküloz veya aktif hastalığa ilerleyiş arasındaki risk değerini etkilemektedir.

Çocuklar erişkinlerden daha fazla aktif hastalık açısından risk altındadır. Bu risk infantlar ve 2 yaş altı çocuklar için daha da fazladır. Pre-kemoterapi zamanlarda aktif survelans datalarda enfeksiyonu takiben radyolojik anormallikler gösteren çocukların %60-80 ‘ i 2 yaşın altındadır. Bunların %10 undan daha azı hastalığı konak immun cevabıyla kontrol etmiştir.

İnfantlarda ve geç çocuklukta hastalık riski fazla olsa da, 5-10 yaş arası çocuklar en az risk altındadır. Bu yüzden güvenli okul yaşları olarak adlandırılır. Çoğu kez enfeksiyonu takiben 1 yıl içinde hastalık ortaya çıkar. Bu yüzden, çocuklarda hastalık sekonder reaktivasyondan daha çok bir yeni enfeksiyonu yansıttığı için, pediatrik hastalık yükü toplulukta varolan transmisyon ölçümünde potansiyel olarak daha yararlı bir ölçü sağlamaktadır.

HIV Epidemilerinin Etkisi HIV epidemilerinin çocukluktaki tüberküloz yüküne etkisi erişkinlerdeki kadar iyi karakterize edilmiş değildir. HIV/tüberküloz ko-infeksiyonu üzerine rapor edilmiş oranların aralığı endüstriyel gelişmiş ülklerdeki %5 den az dan, yüksek yük altındaki Afrika ülkelerindeki %50 den fazlaya kadar değişir. Yine de HIV in tüberküloz insidansı üzerine etkisini veya riskini gözlemsel datalarla söylemek zordur. Güney Afrika‘ daki çalışmalarda HIV’ li çocuklarda tüberküloz insidanı 20 kat artmış bulunmuştur.

Global Hastalık Yükünün Tahmini Zayıf vaka araştırmalar, aktif vaka bulguların kaynak yetersizliği ve pediatrik sürvelanstaki datanın limiti dünya genelinde çocukluk çağındaki tüberküloz yükünü söyleyebilmemizi güçleştiriyor. Daha geçenlere kadar, WHO’ nun direk gözlemlediği tedavilerde sadece smear pozitif çocuklar rapor ediliyordu. DOTS’ a göre hala yüksek yük olan vakalarda bile smear nadiren yapılıyor ve çok sayıda vakada çocuklarda smear negatif çıkmaktadır.

Pediatrik tüberküloz oranlarının her yıl için çocuktan 60 ile 600 arası olduğu düşünülmektedir. Çocukluk çağında tüberküloz için yüksek oranlar Sovyetler Birliği ‘nin dağılmasıyla Doğu Avrupa da rapor edildi. Batı Avrupa ve Kuzey Amerika nın vakalarının %4-7 ‘sini oluşturmaktadır.

Survelans datalardaki limit yüzünden çocukluk çağı mortalitelerine tüberkülozun katkısının ne olduğu bilinmemektedir.Yinede pnömoni en yaygın ölüm nedeni iken tüberkülozun daha da ciddi seyrettiğini düşünürsek global mortaliteye ciddi bir katkı sağlamaktadır. Zombiyada yapılan bir çalışmada pnömoniden ölen hastalarda HIV(+)olanların 180’ninden 32’si(%18) ve HIV(-) olanların 84’ünden 22’si(%26)sı tüberkülozluydu.

Hastalığın tam,doğru yükünü tanımlamak için, çocukluk çağı tüberkülozu epidemiyolojisi hakkında daha fazla sağlam bölgesel verilere acil olarak ihtiyaç duyulmaktadır. Son günlerde WHO’ nun rehberlik ettiği çalışmalarda çocukluk çağı tüberkülozunun tüm durumları (smear (+), smear (-) ve extrapulmonar) iki yaş bandında ( 0-4 yaş ve 5-14 yaş) rapor edilerek bu yönde önemli bir adım atılmıştır.

Çocuklarda Tüberküloz Patofizyolojisi Enfeksiyonu takiben, çocuklar sadece hastalığın ilerlemesi açısından değil, hastalığın akciğer dışına yayılması ve ölüm riskiyle de karşı karşıyadırlar. Özellikle infantlarda yüksek morbidite ve mortalite mevcuttur. Konak genetiği, mikrobial virülans ve altta yatan, immün cevabı bozacak faktörlerin olmasına rağmen, genç çocuklarda görülen yüksek oranlardaki tüberküloz çoğunlukla immün cevaptaki immaturite nedenidir.

Tüberküloza Karşı Çocukluk Çağı İmmün Cevaptaki Farklılıklar Alveolar makrafaj tüberküloza karşı doğal immün cevaptaki ilk basamaktır ve enfeksiyona cevabı artırmaktaki rolü çok önemlidir. Hayvan ve insan konaklarda yapılan çalışmalar göstermiştir ki infantlarda enfeksiyon çevresindeki mikrobial saldırma ve enfeksiyon çevresine olan monosit saldırı erişkinlere göre azdır.Böylece, dogal pulmoner defansın neonatallerde ve infantlarda zayıflığı,antijen –spesifik immün cevab başlamadan önce mycobacterinin doğal immün cevabı mahvetmesine izin vermektedir.

Dentritik hücrelerden antijen sunumu, akciğerden majör antijen sunan hücre (APC) ve antijene cevabı zayıf etkinlikte olan T hücreler infantlarda daha az etkili görünüyor ve uygun antijen-spesifik cevabın başlanılmasında gecikmeye katkıda bulunmaktadır. Bu durum aktif hastalığın gelişmesiyle sonuçlanmaktadır.

APC lerin interleukin 12 sentezleme yeteneği çocukluk ve neonatal boyunca yavaştır ve monosit kaynaklı dendritik hücreler interleukin 12p35 expresyonunda özel bir defekte sahiptir. Interleukin 12, Th1 polarizasyonunun başlangıç fazı için çok önemlidir ve Th1-effektör hücrelerindeki interferon-y transkripşın mekanizmasının etkisini devam ettirebilmesinde de önemlidir.

Neonatal ve genç çocuklarda genel olarak bozulmuş hücre aralıklı cevabın olduğunu söyleyen bu bulgular, Mycobacteriuma karşı antijen spesifik immün cevabın da eşit olarak etkilendiğine dair olan soru işaretlerini artırmıştır. Yine de Mycobacterium bovis BCG suşları ile aşılanan neonatallerden cevabı ölçen çalışmalardan potent Th1 cevapları gösterilmiştir. Büyük ihtimalle BCG aşısının sahip olduğu APC aktivasyonun potent kalmasıyla ilişkilidir. Gerçekte BCG aşılamanın uzun süreli etkinliğinin sınırlı olmasına rağmen infantlarda ve genç çocuklarda hastalığın yayılımına karşı koruyucu olduğu öne sürülmektedir.

Konakta Tüberküloza Genetik Hassasiyet Çocuklarda immün sistemin gelişiminde konak, bakteriyel ve çevresel faktörlerin kombinasyonu M tuberculosis e karşı gelişen immün cevaba katkı sağlamaktadır. Genetik ve sonradan kazanılmış konak immün cevap yolundaki defektler, progresiv hastalık oluşumunda riskleri fazlaca artırabilirler.

Geniş zincir halkalı genom çalışmalarının sonuçlarında tüberküloz hastalığının birçok minör lokalizasyondan kaynaklanabilen bir polygenik hassasıyete sahip olduğunu iddia etmektedir. Çok sayıda tüberküloza hassasiyet taşıyan marker tanımlanmıştır.Hastalık etkeni gen olarak;TIRAP,HLA DQB1,VDR,IL-12B,IFN GAMA,MCP-1 GİBİ…

HIV İle Co-enfeksiyon HIV ileenfekte çocuklarda tüberküloz riski üzerine yapılan çalışmalar göstermiştir ki HIV(+) çocuklarda zayıf hücre aracılı immünite genellikle dissemine tüberküloz ile sonuçlanmaktadır. HIV ile co-infekte çocuklarda aktif tbc riski CD4 sayısıyla ve indirect olarak da viral yük ile ilişkilidir.

Beslenme Erişkinlerde ve çocuklardaki çok sayıda gözlem malnütrisyon ile tbc arasında bir ilişki olduğunu göstermektedir.(tbc ‘un kendisinin de zayıflamaya neden olduğu bilinse de)Aynı zamanda yanlış negatif tüberkülin deri testi sonucu veren kötü beslenen bireylerde malnütrisyonun düzeltilmesiyle tekrar pozitif sonuç gelmesi tanıyı zorlaştırmaktadır. Newyork’ta 1940’da yapılan bir çalışmada bir ev halkı içerisinde placebo alanlarda 5 yıl boyunca vitamin ve destekleyici mineral alanlara kıyasla 5-6 kat daha fazla tbc gelişimi gözlendi.

Klinik Spektrum Çocukluk çağı tuberkülozunda klinik spektrumu patojen ile immün cevap arasındaki denge farklılıklarını yansıtmaktadjr.Hastalık genellikle immün sistemin zayıf olduğu zamanda belirmektedir. Çoğu vakada primer enfeksiyon sonrası asemptomatik,kendiliğinden iyileşen,sonraki bir dönemde tesadüfen fark edilen veya fark edilmeyen bir tablo gelişmektedir.

Bu sağlıklı çocuklarda konak patojen etkilenimindeki farklılıkları belirlemek progresiv tbc gelişimine karşı iyi bir bir içerik sağlamaktadır. Yine de yaş ve immün yetersizlik önemli faktörlerdir. İmmün sistemi yeterli adölesanda meyil erişkin tipi kaviter hastalık yönünde sonuç verirken,HIV ile infekte bireyde parankimal akciger hasarı ve disseminasyon yapmaktadır.

Disseminasyon her yöne olabilse de tbc menenjit en genel yayılım yeridir. Tbc menenjitin çocukluk çağında mortalitesi yüksektir ve %50 vakada kalıcı nörolojik sekel bırakır.Büyümüş lenf nodu,küçük havayolu komlikasyonları 5 yaş altı çocuklarda sık görülür. Sağlık Slaytları