Anormal Servikal Histopatolojilerde Yönetim Dr. M. Faruk Köse Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

Tanımlar CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) ASC (Atypical Squamous Cells) ASC-US (ASC-Undetermined Significance) ASC-H (Can not exclude High grade lesion) LGSIL (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion) HGSIL (High Grade Squamous Intraepithelial Lesion) AGC (Atypical Glandular Cells) AGC-NOS (AGC Not Otherwise Spesified) AGC-Favor Neoplasia AIS (Endocervical Adenocarcinoma In Situ) CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) CIS (Carcinoma In Situ) ₌ CIN3

Servikal Sitoloji Pap WHO CIN Bethesda Class I Normal Class II Atipik İnf. Benign veya ASC ASC-US ve ASC-H Class III Displazi SIL Hafif CIN 1 LGSIL Orta CIN 2 HGSIL Class IV Şiddetli CIN 3 Class V CIS

Serviks Kanseri Gelişimi Normal serviks HPV 2-3 yıl içinde %60’ı geriler HPV enfeksiyonu LGSIL (CIN1) Kofaktörler Yüksek riskli HPV (Tip 16, 18 vs) 3-4 yıl içinde %15’i ilerler HGSIL (CIN2,3) 10 yıl içinde %12’i ilerler İnvaziv kanser Wright TC Jr, N Engl J Med, 2003

Preinvaziv Lezyonlarda Kofaktörler Sigara içimi Immunsupresyon Diğer genital enfeksiyonlar Chlamydia HSV ? Bakterial vaginozis ? Steroid hormonlar, OK Yüksek Parite Genetik faktörler

Gelecek Regresyon CIN Cx Ca n=100 n=60 n=15 n=1-3 Yıl Yaş 2015 15 2020 HPV Enfeksiyonu CIN Cx Ca n=15 n=1-3 Yıl Yaş 2015 15 2020 20 2022 22 2027 27 2042 42

HPV Bulaş Yolları Asenden <%0.1 Seksüel yolla >%99 Kutaneomukozal Kutaneokutaneal Mukozokutaneal

Etken ve Kanser İlişkisi HPV ve servikal kanser Sigara içme ve AC kanseri HBV ve KC kanseri Alkol ve oral kanser ETS ve AC kanseri Risk Faktörü Prevalansı İlişki Oranı

HPV Subtipleri ve Taşıdıkları Riskler Serviks CA (n=1918) Kontrol (n=1928) % 96.6 % 15.6 HPV DNA Pozitifliği 16, 18 Yüksek risk 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 51, 39, 68, 73, 82 Orta risk 26, 53, 66 Düşük risk 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 Muñoz N, N Engl J Med, 2003 9

ASCCP Anormal Smear Guideline ASC-US ASC-H LGSIL HGSIL AGC Massad LS, J Low Gen Tract Dis 2013

ASCCP Guideline Data ALTS Group, Am J Ocstet Gynecol, 2003 Lonky NM, Obstet Gynecol, 2003 Pretorius RG, J Reprod Med, 2002 Guyot A, BMC Infect Dis, 2003 Dalla Palma P, Cytopathology, 2006 Cox JT, Am J Ocstet Gynecol, 2003 Guido R, J Low Genit Tract Dis, 2003 Arbyn M, J Natl Cancer Inst, 2004 Wright TC, Am J Obstet Gynecol, 2007

ALTS (ASCUS-LGSIL Lesion Triage Study) Çalışması 1996-2001 yılları arası NCI çalışması Olgu sayısı 3.488 ASCUS, 1.572 LGSIL Randomizasyon Direkt kolposkopi Pap Test Tekrarı HPV Testi İki yıl boyunca 6 ayda bir kontrol Herbst AL, Obstet Gynecol, 2001

ATHENA (Adressing THE Need for Advanced HPV Diagnostics) Study Olgu # 47.208 ASC-US CIN 2+ HPV 16/18 (+) %24.4 HR-HPV (+) %14 HR-HPV (-) %0.8 Stoler MH, Am J Clin Pathol 2011

Önceki Guideline’dan Önemli Değişiklikler Sitoloji negatif fakat endoservikal hücre yok ise erken tekrar gerektirmez ECC’de CIN1 varlığı normal CIN1 gibi değerlendirilmelidir HPV negatif bile olsa sitoloji yetersiz değerlendirilmişse sitoloji tekrarı gerekir HPV 16 ve/veya 18 pozitifliğinde sitoloji negatif olsa dahi kolposkopi önerilir ASC-US için direkt koloskopi opsiyon değildir. Rutin tarama ve cotesting aralıkları açılmıştır. ASC-US HPV negatif ise cotesting ile 5 yılda bir değil 3 yılda bir izlenmelidir. 21-24 Yaş kadınların yönetimi ayrı değerlendirilmelidir.

Yetersiz Sitoloji Yönetimi HPV bilinmiyor veya HPV negatif (≥30 Y) HPV pozitif (≥30 Y) Sitoloji tekrarı (@2-4 ay) Kolposkopi İkisi de kabul edilebilir Anormal Negatif Yetersiz ASCCP Önerilerine Göre Yönet Rutin tarama (HPV -/bilinmiyor) veya Cotesting @ 1 Yıl (HPV +)

Sitoloji NILM Ancak EC/TZ Yok veya Yetersiz Olgularda Yönetim HPV negatif HPV bilinmiyor Sitoloji tekrarı @ 3 Yıl (Kabul edilebilir) HPV testi (Tercihan) HPV pozitif Sitoloji +HPV testi @ 1 Yıl veya Genotipleme Rutin tarama ASCCP Önerilerine Göre Yönet NILM (Negative for Intraepithelial Lesion or Malignancy) EC/TZ (Endoservikal/Transformasyon zon komponent)

Sitoloji Negatif HPV Pozitif ≥30 Yaş Kadınlarda Yönetim Cotesting Tekrarı @ 1 Y (Kabul edilebilir) HPV DNA Tipleme @ 1 Y (Kabul edilebilir) Sitoloji negatif ve HPV negatif ≥ASC ve HPV pozitif HPV 16 ve/veya 18 pozitif HPV 16 ve/veya 18 negatif Kolposkopi Cotesting tekrarı @ 1 Yıl Cotesting tekrarı @ 3 Yıl ASCCP Önerilerine Göre Yönet ASCCP Önerilerine Göre Yönet

ASC-US Yönetimi Cotesting Tekrarı HPV Testing @ 1. Y (Tercihan) Negatif ≥ASC HPV pozitif (LGSIL Yönetimi) HPV negatif Kolposkopi Lezyon Yok ve Yetersiz Kolposkopi; ECC Cotesting Tekrarı @ 3 Yıl Rutin Tarama (Sitoloji @ 3 Yıl) ASCCP Önerilerine Göre Yönet *21-24 Yaş arası yönetim değişir

Sitoloji Tekrarı Avantajları Kolay kullanım Yaygın kullanım Dezavantajları %30 oranında high grade CIN vakası atlanabilir Olguların %30’u izlemde kaybolabilir Monsonego J, Gynécologie Obstétrique & Fertilité, 2004

HPV Testi Avantajları Dezavantajları NPV ≥%99 High grade CIN tespitinde sensitivite ≥%95 Kolposkopiye referasyonda %50 azalma Kolposkopinin spesifitesinde artış LBP ile kullanıldığında reflex testing yapılabilmesi Dezavantajları Henüz yaygın olarak kullanılamıyor Monsonego J, Gynécologie Obstétrique & Fertilité, 2004; Crum CP, J Reprod Med, 2002

ASC-US veya LGSIL (21-24 Yaş Yönetimi) Sitoloji Tekrarı @ 1 Y (Tercihan) Reflex HPV Testing (Sadece ASC-US için kabul edilebilir) HPV pozitif NILM, ASC-US veya LGSIL ASC-H, AGC, HGSIL HPV negatif Sitoloji tekrarı @ 1 Y Kolposkopi Sitoloji negatif x 2 ≥ASC Rutin tarama Rutin tarama

ASC-H Yönetimi Kolposkopi CIN 2,3 YOK CIN 2,3 ASCCP Önerilerine Göre Yönet ASCCP Önerilerine Göre Yönet

ASC-H ve HGSIL 21-24 Yaş Yönetimi Kolposkopi (Gör ve tedavi et kabul edilemez) CIN 2,3 Yok CIN 2,3 İki negatif sitoloji ve HGSIL kolposkopik bulgusu yok Sitoloji ve kolposkopi ile gözlem* @ 6 ay aralarla 2Y HGSIL kolposkopik lezyon veya HGSIL persistansı (1 Y) Diğer sonuçlar HGSIL persistansı (2 Y ve CIN 2,3 gösterilememiş) Biopsi CIN 2,3 Rutin tarama ASCCP Önerilerine Göre Yönet Diagnostik eksizyonel prosedür ASCCP Önerilerine Göre Yönet *Yeterli kolposkopi ve ECC negatif ise yapılabilir. Aksi takdirde diagnostik eksizyonel prosedür endikedir.

LGSIL Kolposkopi LGSIL HPV testi negatif LGSIL HPV testi yok LGSIL HPV testi pozitif Kolposkopi Cotesting tekrarı @ 1 Y Non-pregnant ve Lezyon Yok ECC Yapılır Yetersiz Kolposkopi ECC Yapılır Yeterli Kolposkopi ve Lezyon Var ECC Uygundur Cotesting negatif ve HPV negatif ≥ASC veya HPV pozitif CIN 2,3 Yok CIN 2,3 ASCCP Önerilerine Göre Yönet ASCCP Önerilerine Göre Yönet Cotesting tekrarı @ 3 Y

Gebede LGSIL Yönetimi Kolposkopi (Tercihan) Kolposkopi ertelemesi (Postpartum 6. haftaya) *CIN 2,3 Yok CIN 2,3 ASCCP Önerilerine Göre Yönet *Sitolojik, histolojik veya kolposkopik CIN 2,3 veya kanser şüphesi yok Postpartum FU

HGSIL Yönetimi Kolposkopi (ECC ile birlikte) LEEP (Gör ve tedavi et) Veya CIN 2,3 Yok CIN 2,3 ASCCP Önerilerine Göre Yönet *Gebe ve 21-24 Yaş kadınlarda yönetim ayrıdır.

ASC ve AGC Oranları Jones BA, Arch Pathol Lab Med, 2000 ASC %4.4 Biopside CIN 2-3; %5-17 İnvaziv kanser; %0.1-0.2 ASC-H kolposkopisinde CIN; %24-94 AGC %0.3 Biopsi konfirmasyonlu AIS; %0-8 İnvaziv kanser; <%1-9 Jones BA, Arch Pathol Lab Med, 2000

AGC Tanısında Başlangıç Değerlendirme Atipik Endometrial Hücreler Tüm Alt Gruplar (Atipik Endometrial Hücreler hariç) Endometrial Örnekleme ve ECC Kolposkopi (ECC ile) ve Endometrial Örnekleme* (>35 Y veya endom. neoplazi şüphesi var) Endometrial Patoloji YOK Kolposkopi *Açıklanamayan vaginal kanama ve kronik anovulasyon

AGC Yönetimi Cotesting (1. ve 2. Y) Cotesting Kolposkopi (3 Y sonra) İlk Tanı AGC-NOS İlk Tanı AGC (favor neoplasia) veya AIS CIN2+, AIS veya Kanser YOK CIN2+ fakat Glanduler Neoplazi YOK İnvaziv Hastalık YOK Cotesting (1. ve 2. Y) ASCCP Önerilerine Göre Yönet *Diagnostik Eksizyonel Prosedür *Cerrahi sınır negatif ve ECC yapılmış olmalıdır Her ikisi de negatif ≥ASC Cotesting (3 Y sonra) Kolposkopi

ASCCP Guideline Mobile

Hemen Kolposkopi Avantajları High grade CIN tespitinde yüksek sensitivite Dezavantajları %60’ın altında spesifisite Alınan biopsilerin yaklaşık %50’si gereksiz Monsonego J, Gynécologie Obstétrique & Fertilité, 2004

Gebelikte Kolposkopi Aşağıdaki özellikler hariç kolposkopi endikasyonları ve takip aynıdır Hasta gebe kolposkopisinde deneyimli kolposkopiste refere edilmelidir ECC yapılmaz Tüm CIN’lerde tedavi gebelik sonuna ertelenmelidir LGSIL ve ASC-US için kolskopi postpartum 6. haftaya ertelenebilir CIN3 ve invaziv kanser şüphesinde kolposkopi ve servikal biopsi sınırlı kullanılmalıdır Diagnostik sınırlı eksizyon sadece invazyon şüphesinde önerilir Gebelikte brush sitoloji güvenlidir

Anormal Servikal Sitolojide Sonuç Kolposkopi en önemli bir köşe taşıdır HPV DNA testi Gerek taramada gerek takipte önemli yer tutmaktadır 30 Yaş altı grupta kesinlikle yapılmamalıdır Primer yönetimde ASC-US ve LGSIL dışında yeri yoktur Sitolojik tanıyla kesinlikle histerektomi yapılmamalıdır Yakın ve uzun süreli takip şarttır

Servikal İntraepitelyal Neoplazi Tüm kat tutulmuş 2/3’ü tutulmuş 1/3’te sınırlı Normal CIN 1 CIN 2 CIN 3 Mikroinvaziv Karsinom

Cx Ca Yaşam Boyu Risk Kontrolsuz kadınlarda: 1/100 LGSIL ve İzlemde kadınlarda: 1/500 Tüm CIN’lerde (Tedavi Sonrası): 1/250 20 yıl boyunca tedavi edilmemiş HGSIL’de: 1/3 Tedavisiz HPV İnfeksiyonu: 5-10/100

CIN’lerin Seyri CIN 1 %60 %40 %10 %1 CIN 2 %20 %5 CIN 3 %33 >%12 Regresyon Persistans CIN 3’e Progresyon İnvaziv Kanser CIN 1 %60 %40 %10 %1 CIN 2 %20 %5 CIN 3 %33 >%12 Östör AG, Int J Gynecol Pathol,1993

ASCCP Guidelines Massad LS, J Low Gen Tract Dis 2013

CIN1 (ASC-US veya LGSIL Sitolojili, HPV16/18(+) veya Persistan HPV) Tedavisiz Takip *<30 Y sitoloji, ≥30 Y cotesting £Ablatif veya eksizyonel tedavi Cotesting @ 1Y ≥ASC veya HPV (+) Kolposkopi HPV (-) ve Sitoloji negatif Yaşa uygun test tekrarı* @ 3 Y CIN 2,3 Yok CIN 2,3 CIN 1 Sitoloji negatif +/- HPV (-) ASCCP Önerilerine Göre Yönet Takip veya £ Tedavi En az 2 Y persistans Rutin tarama

CIN1 (ASC-H veya HGSIL Sitolojili) € Cotesting 1. ve 2. Y £ Diagnostik eksizyonel prosedür Sitoloji, Bx ve kolposkopi gözden geçirilmesi Veya Veya ASCCP Önerilerine Göre Yönet HPV (-) ve Sitoloji (-) Her iki cotesting ≥ASC <HGSIL veya HPV (+) HGSIL (Herhangi bir cotesting) Yaşa uygun test tekrarı* @ 3 Y Kolposkopi €Kolposkopi ve ECC (-) £Gebe ve 21-24 Y arası hariç *<30 Y sitoloji, ≥30 Y cotesting

CIN 1 (21-24 Yaş Kadınlarda) Kolposkopi Sitoloji tekrarı @ 12. ay ASC-US veya LGSIL ASC-H veya HGSIL Sitoloji tekrarı @ 12. ay Yetersiz kolposkopi Yeterli kolposkopi £ Diagnostik eksizyonel prosedür Kolposkopi ve sitoloji @ 6. ve 12. ay Sitoloji, Bx ve kolposkopi gözden geçirilmesi <ASC-H veya HGSIL ≥ASC-H veya HGSIL Sitoloji tekrarı @ 12 ay HGSIL (Herhangi bir vizitte) Sitoloji negatif (Her iki vizitte) Diğer sonuçlar Değişen sonuç Kolposkopi ASCCP Önerilerine Göre Yönet Rutin tarama Negatif ≥ASC Rutin tarama €Gebelik yok

CIN1’de Tedavi Lezyon >2 yıl persiste ediyor Sitolojik değerlendirmede lezyon ilerliyor ASC-US ASC-H LGSIL HGSIL Sitoloji ASC-US veya LGSIL Kolposkopi yetersiz ECC >CIN1 Sitoloji ASC-H veya HGSIL Kolposkopide lezyon yok, ancak biopsi CIN1, ECC (+) Ferlay J, GLOBOCAN 2002; IARC Cancer Base 5, IARC Press, 2004; NCCN, Practice Guidelines in Oncology-v.1.2009

CIN 2,3 Yönetimi (Gebe ve 21-24 Yaş Hariç) Yeterli kolposkopi Yetersiz kolposkopi veya Tekrarlayan CIN 2,3 veya ECC CIN 2,3 Eksizyonel veya Ablatif tedavi Diagnostik eksizyonel prosedür Cotesting @ 12. ve 24. ay 2x Negatif sonuç Herhangi bir test anormal Cotesting tekrarı @ 3 Y Kolposkopi ve ECC Rutin tarama

CIN 2,3 Yönetimi (21-24 Yaş) Ablatif veya eksizyonel tedavi Obzervasyon - Kolposkopi ve Sitoloji (12 ay aralarla) Ablatif veya eksizyonel tedavi 2x Sitoloji (-) ve normal kolposkopi Kolposkopi kötüleşiyor veya Yüksek dereceli sitoloji veya 1 Y boyunca persistan kolposkopi Kolposkopi/Bx Herhangibir test anormal CIN 3veya 24 Ay pesiste eden CIN 2,3 Cotest @ 1Y Her iki test negatif Tedavi önerilir Cotesting @ 3 Y Yeterli kolposkopide; tedavi veya obzervasyon kabul edilebilir. CIN 2 tanısında tercihan obzervasyon, CIN 3 veya yetersiz kolposkopide tedavi önerilir.

CIN ve Microinvasive Ca Birlikteliği Olgu # 346 Konbiopside histopatolojik uyumluluk CIN1 %30.8 CIN2 %40.9 CIN3 %66.3 Mikroinvaziv karsinom %2.9 Guerra B, Minerva Gynecol, 1994

Marjin (+) Olguların Yönetimi Refleks histerektomi Fertilite istemi olmayan olgular İnvaziv hastalık olasılığı stage ≤1A Re-eksizyon (1-3 ay içerisinde) CIN2+; ektoservikal veya endoservikal marjinde (özellikle >50yaş) Komplikasyon oranları primer girişimle aynı, fertilite ve gebeliğe etkisi belirsiz Eksizyon kraterinin ablasyonu önerilmez İnvaziv ca atlanabilir Yararı? Re-eksizyona göre, fertilite ve preterm doğum açısından üstünlük belirsiz Ghaem-Maghami S, Lancet, 2007; Siriaree S, Asian Pac J Cancer Prev, 2006; Kietpeerakool C, J Obstet Gynaecol Res, 2007

CIN 2-3’de Histerektomi Diğer jinekolojik nedenlerle operasyon Serviksin yapısı nedeniyle konizasyon imkanı yok LEEP veya konizasyon sınırlarında CIN (+) [Fertilite koruyucu tedavi gerekmiyorsa] Kanser fobisi Das N, Gynecol Oncol, 2005

CIN 2-3’de Histerektomi Schockaert S, Am J Obstet Gynecol, 2008 CIN2+ nedeniyle histerektomize 94 olgu VAIN2+ %7.8 Vagen Ca %2.8 Schockaert S, Am J Obstet Gynecol, 2008

Diagnostik Eksizyonel Prosedür Sonucu AIS Histerektomi En Uygun Tedavi Konservatif Yaklaşım Fertilite Koruyucu Yaklaşım Margin (+) veya ECC (+) Margin (-) Tekrar Eksizyon Önerilir Tekrar Değerlendirme* @ 6 ay kabul edilebilir Uzun Süreli Takip *Sitoloji, HPV Testing, Kolposkopi ve ECC

Eve Götürülecek Mesajlar Adölesanda tarama önerilmemektedir, 21-24 Yaş kadınların yönetimi ayrı değerlendirilmelidir. HPV DNA testi Gerek taramada gerek takipte önemli yer tutmaktadır 30 Yaş altı grupta kesinlikle yapılmamalıdır Primer yönetimde ASC-US ve LGSIL dışında yeri yoktur ASC-US için direkt koloskopi opsiyon değildir

Eve Götürülecek Mesajlar Sitolojik tanıyla kesinlikle histerektomi yapılmamalıdır HGSIL’de primer tedavi histerektomi değildir; çünkü histerektomi ve lokal tedavinin tekrarlama şansı eşittir Kolposkopi çok önemli bir köşe taşıdır Yakın (en erken yılda bir) ve uzun süreli takip şarttır

Dikkatiniz İçin Teşekkürler!