ENDOMETRİOZİSDE ENDOMETRİUM DOÇ. DR. BANU KUMBAK AYGÜN İSTANBUL MEMORİAL HASTANESİ

ENDOMETRİOZİSDE ENDOMETRİUM ÖTOPİK ENDOMETRİUMDA MOLEKÜLER DEĞİŞİKLİKLER SONOGRAFİK/KAVİTER DEĞİŞİKLİKLER İMPLANTASYON

ENDOMETRİOZİSDE ENDOMETRİUM Endometriozis endometrium hastalığı mı? Endometriozis ENFLAMATUAR, E2-dependent & P4-resistant bir hastalık!!! GENETİK PREDİSPOZİSYON ÇEVRESEL FAKTÖRLER İMMUN FONKSİYON DEĞİŞİKLİKLERİ HORMONAL DEĞİŞİKLİKLER Değişiklikler endometrial implantlara immunolojik tolerans & hücre proliferasyonu ve anjiogenezi arttırmakta, apoptozisi inhibe etmekte Endometriozis & ↓fekundite Endometriozis&infertilite ilişkisi; reproduktif organlarda hiç anatomik problem görülmeyen olgularda sebep???? ↓ oosit/embryo kalitesi vs. endometrial defekt/defektif endometrium/embryo ilişkisi Garrido et al., 2000; Vinatier et al., 2000; Sharpe-Timms, 2001; Bondza et al., 2009

ENDOMETRİOZİS; Farklı tiplerinde ötopik endometrium da farklı mı? Derin endometriozis (DIE) (endometrioma yok) Ovaryan endometriozis (DIE yok) Peritoneal endometriozis

ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? ENDOMETRIUMUN YAPISI; prolif.& sekretuar faz ENDOMETRİUMDA ESTROJEN BİYOSENTEZİ PROGESTERON DİRENCİ ENDOMETRİAL GEN EKSPRESYONU ENDOMETRİAL ANJİOJENEZ ENDOMETRİAL ADEZYON MOLEKÜLLERİ ENDOMETRİAL SİNİR LİFLERİ BÜYÜME FAKTÖRLERİ SİTOKİNLER OKSİDATİF STRES MARKORLERİ OMİKLER ENDOMETRİAL KONTRAKTİLİTE KAVİTER LEZYONLAR ENDOMETRİAL RESEPTİVİTE İMPLANTASYON Endometriumdaki farklılıkların klinik önemi; endometriozis tanısında yeri? evrelemede yeri? endometriozis olgularında düşük gebelik oranlarını açıklayabilir mi?

ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? Endometriumun yapısı Proliferatif & sekretuar faz farklılıkları Peak endometrial kalınlık ↓ (proliferatif faz defekti) Midsekretuar; immature gland morfoloji; endometrial glikozilasyon farklılığı; blastokist ataçmanında problem?? Bromer et al., 2009; Jones et al., 2009

ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? Endometriumda lokal estrojen biyosentezi; Aromataz ekspresyonu Aromataz; C19 androjenlerden estrojenlere dönüşümü sağlayan enzim Aromataz (P450arom) ekspresyonu normal endometriumda yok; endometriozis olgularının ötopik endometrial kuretaj materyallerinde tespit edilmiş 17β-HSD-2; E2’den Estrone’a inaktivasyonu sağlayan enzim; ekspresyonu endometriozis ötopik endometriumda defektif Aromataz ekspresyonu lokalizasyonu belli değil; glandular or stromal. Aromataz ekspresyonu yayınlarda farklı; 0 vs. 530x Positif feedback loop endometriotik dokuda sürekli lokal E2 üretimine ve de PGE2 üretimine sebep olur Valbuena et al., 1999 ; Bulun et al., 2001, 2005; Ebert et al., 2005

ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? Endometriumda lokal estrojen biyosentezi; Aromataz ekspresyonu Aromataz neg. kadınların %30’unda L/S’de endometriozis poz; Endometrial aromataz ekspresyonunun pelvik endometriozis varlığını predikte etmede yeri yok Endometrial aromataz ekspresyonunun IVF başarısızlığını predikte etmede kullanımı olabilir; Yüksek aromataz eks. kadınlarda CPR % 9.5 vs. %30.1 (p<0.05)

ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? progesteron rezistansı Progestinler endometriozisde ağrıyı ↓; fakat bir grup endometriozis olgusunda cvp Ǿ Endometriozis olgularında ötopik endometriumda progesteron reseptörleri defektif PR A ve B izoformları; PR-B azlığı/yokluğu, PR-A ↓ Endometriozisde ↑ ERβ/ERα PR-B suprese eder; PROGESTERON DİRENCİ Normal endometriumda P4 stromal hc PR etki eder→parakrin faktörler epitelyal hc 17βHSD-2 eks. stimule eder→E2 inaktive olur Endometriotik stromal hc PR defektif olduğu için parakrin faktorler uyarılamaz, epitelyal 17βHSD-2 eks. defektif; ↑ LOKAL E2 Bulun et al., 2006, 2010

ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? Endometrial gen ekspresyonu; Homeobox genler Endometriumun gen eksp. farklı; IF, infertilite, P4 direnci HOXA10 eks. siklus esnasında değişken; E2 ve P4 HOXA10 eksp. regule eder; epitelyal eksp. WOI ↑ Midsekretuar dönemde görülen HOXA10 ve HOXA 11 artışı endometriozis olgularının eutopik endometrium orneklerinde gözlenmiyor; implantasyon defektinin neden olabilir Cerrahi ve medikal tedavi ile HOXA10 eks normal düzeye artabilir Endometriozisde midsekretuar HOXA10 ve HOXA11 ↑ gözlenmiyor Glycodelin, P4 duyarlı gen eks. ↓

ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? Microarray çalışmaları Endometrial gen ekspresyonunu ortaya koymak Endometriozis patogenezinde yer alan aromataz, progesteron reseptörü, anjiojenik faktörler ile ilgili genlerin tespiti Tarama ve yönetimde potansiyel hedefler Kao et al., 2003; Burney et al., 2007

ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? Endometrial anjiogenez Lokal steroidler, sitokinler, serbest O2 radikalleri ve çevresel toksinler neovaskularizasyonu uyararak endometrial anjiogenez/arteriogenez/lenfanjiogenez ile lezyonların büyümesine neden olur; VEGF medyator VEGF/VEGF reseptör sistemi; endometrial anjiogenez çalışmalarının merkezi Microvessel yoğunluğu, VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR-2 ↑ Relaxin GnRH agonist tx sonrası anjiogenez ↓, ötopik endometrium apoptotik indeksinde anlamlı artış Khan et al., 2010; Kim et al., 2011; Brosens et al., 2012

ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? Adezyon molekülleri ve reseptörleri Adezyon molekülleri 4 majör grupta toplanır; cadherin, selektin, integrin, IG Hormonlar, sitokinler ve büyüme faktörleri kontrol eder Ötopik endometriumda ekspresyonu ↓ ; hafif endometriozisde bir marker Farklı değil Endometriozis tedavisi sonrası ekspresyonu ↑; gebelik oranı da ↑

ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? oksidatif stres Enflamasyon serbest radikal üretimi ve oksidatif stres ile birliktedir Agarwal et al., 2008 GP; serbest radikalleri elimine eder; GP ekspresyonundaki siklik varyasyon endometriozisde ötopik endometriumda yok; oksidatif strese karşı koruma defektif?

Endometriumun fonksiyonel tabakasında sinir lifi varlığı ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? Endometrial sinir lifleri Endometriumun fonksiyonel tabakasında sinir lifi varlığı Endometrial &myometrial sinir lifleri; sensory C, sensory A delta, adrenerjik & cholinergic; ağrı oluşumu Hormonal tedavi, progestinler&OKS ile yoğunluğu ↓ Sinir lifi yoğunluğu IR ile ilişkili değil ; PR ile de ilişkili değil Tokushige et al., 2007,2008; Wand et al., 2014

Endometrial biyopsi ile ERKEN endometriozis tanısı??

ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? İmplantasyon defekti yapan faktörler ötopik endometriumda da var mı?

ENDOMETRİOZİSDE ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? Kaviter lezyonlar

ENDOMETRİOZİS; ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI ENDOMETRİOZİS; ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? Endometrial reseptivite & İmplantasyon İmplantasyon; reseptif endometrium & sağlıklı blastokist Endometriozis İnfertil kadınlarda fertil kadınlara göre 6-8 kat fazla görülmekte IR ↓ (13.6% vs. 17.6%) (Landazabal et al., 1999) Oosit donasyon çalışmalarında IR farklı değil (Simon et al., 1994; Sung et al., 1997; Diaz et al., 2000) vs. Menopozal endometriozis recipients; sibling oosit; IR ↓ (Prapas et al., 2012) Endometriozis ilişkili infertilite sebeplerinden birisi implantasyon defekti olabilir

ENDOMETRİOZİS; ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? İmplantasyon 2007

ENDOMETRİOZİS; ÖTOPİK ENDOMETRİUM FARKLI MI? sonuç Kadın infertilitesinde endometriozis %35-40 Endometriozis olgularının sadece %50’si infertil ↓ Anormal ötopik endometrium desidualizasyon/implantasyon problemleri ↓fekundite (fakat iyi kalite embryo bu engeli aşabilir) Ötopik endometriumda değişiklikler olduğu kabul edilmekte; etyopatogenezi açıklamakta önemli Fakat normal endometrium tayin etmek zor Klinik yansıması erken teşhis-evre tayini-yönetimde kullanılması-implantasyonu arttırmak Gelecekte COX-2 inhibitörleri, immunomodulatorler, hormonal supresif tx kombine edilerek endometriozis tx’de cerrahi ihtiyacını elimine edecek gibi görünmekte

TEŞEKKÜRLER THE EYE CANNOT SEE WHAT THE MIND DOES NOT SUSPECT Alberto Pena