Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Nöroloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 18 Haziran 2015 Perşembe Yandal Uzm. Dr. Emek Uyur Yalçın Yandal Ar. Gör. Uzm. Dr. Ayfer Sakarya Güneş Prof. Dr. Bülent Kara

Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı Olgu Sunumu 1 18/06/2015 Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı Olgu Sunumu Dr. Emek Uyur Yalçın Dr. Ayfer Sakarya Güneş Dr. Bülent Kara

Olgu 1: 9 yaş 6 aylık kız Şikayeti: Nöbet geçirme, dengesizlik Öyküsü: İlk kez 5 aylıkken gözlerinde kayma, vücutta kasılma, kendinden geçme şeklinde nöbetleri başlamış. Nöbetler bazen her gün oluyor, bazen birkaç hafta olmuyormuş, en uzun 6 ay nöbetsiz kalmış. Yürümeye başladıktan sonra dengesizliği farkedilmiş, dengesizliği açlıkta artıyormuş.

Olgu 1: Özgeçmiş: NSD ile term, 2.250 g (SGA) olarak doğmuş. 2 yaşında tekli kelimeler konuşmaya, 2.5 yaşında yürümeye başlamış. Kazanılmış işlev kaybı yok. Soygeçmiş: Anne baba Iº kuzen; 5 kız kardeş sağlıklı. 2 erkek kardeşi sütçocukluğu döneminde şüpheli enfeksiyon sırasında kaybedilmiş; epilepsi öyküsü yok.

Fizik muayene: Kas tonusu tüm ekstremitelerde artmış, rijidite mevcut, Tartı:24,5 kg (10-25.p) Boy:125 cm (10-25.p) Baş çevresi:49 cm (<3.p) Kas tonusu tüm ekstremitelerde artmış, rijidite mevcut, DTR'ler iki yanlı canlı, klonus yok, plantar yanıt iki taraflı ekstansör, konuşma dizartrik, kollarda istemsiz kasılmalar dikkati çekiyor, yürüyüşü geniş tabanlı, öne düşme eğiliminde, diğer sistem muayeneleri doğal.

Laboratuar: Tam kan sayımı, TİT, rutin biyokimya: normal DMH tarama testleri: normal İnteriktal EEG: fokal ve jeneralize epileptiform anomali Kranyal MR: normal

Ön tanı?

sınıflandırılamayan epilepsi + mental retardasyon hareket bozukluğu BOS glukoz transport bozukluğu? nörotransmitter metabolizması bozuklukları?

BOS incelemesi Kan glukozu: 85 mg/dL BOS glukozu: 32 mg/dL BOS/kan glukoz oranı: 0,37 (N> 0,45) BOS laktat: 9 mg/dL (N: <20) BOS mikroskopisi: hücre yok.

5. intron son nükleotidinde, yeni, heterozigot, Genetik analiz: SLC2A1 geninde; 5. intron son nükleotidinde, yeni, heterozigot, “splice site” mutasyonu (+) (NM_006516.2:c.680-1G>T) anne, baba ve 5 kızkardeşte SLC2A1 gen analizi normal

Olgu 2: 17 yaş kız Şikayeti: Ellerde, kollarda titreme, konuşma bozukluğu, yürüme bozukluğu, zeka geriliği Öyküsü: 5-6 yaşından sonra yakınmaları belirgin hale gelmiş; bazı ilaçlarla titremeleri azalıyormuş, bir dönem valproik asid ve karnitin kullanmış yakınmaları açken, yorgunken ve güneşli ortamlarda daha çok oluyormuş.

Özgeçmiş: NSD ile term, evde doğum; doğum tartısı bilinmiyor; herhangi bir sorun yaşanmadığı söyleniyor; kazanılmış işlev kaybı yok. başını tutma:3 ay desteksiz oturma:7 ay yürüme:2 yaş tek kelimeler:2 yaş iki kelimeli cümle:3 yaş Nöbet geçirme öyküsü yok. Soygeçmiş: Anne baba uzak akraba; 4 kız 1 erkek kardeş sağlıklı

Fizik muayene: Tartı:53 kg (25-50.p) Boy:164 cm (50-75.p) Baş çevresi:54 cm (25-50p.) Tüm ekstremitelerde tonus artışı var, derin tendon refleksleri canlı ve yayılıyor, aşil klonusu bilateral pozitif, her iki kol ve elde, solda daha belirgin olmak üzere istemsiz hareketler ve tremor mevcut, zaman zaman distonik kasılmaları gözleniyor, ataksik yürüyor, dizartrik konuşuyor, dismetrisi var. diğer sistem muayeneleri doğal. (bulguları açlıkta artıyor, beslenme sonrası azalıyor)

Olgu 2: Video

Laboratuar: Tam kan sayımı, TİT, rutin biyokimya: normal DMH tarama testleri: normal İnteriktal EEG: fokal epileptiform anomali Kranyal MR: normal

Ön tanı?

mental retardasyon + hareket bozukluğu açlıkta bulgularda kötüleşme BOS glukoz transport bozukluğu?

BOS incelemesi Kan glukozu: 98 mg/dL BOS glukozu: 35 mg/dL BOS/kan glukoz oranı: 0,36 (N> 0,45) BOS laktat: 9 mg/dL (N: <20) BOS mikroskopisi: Hücre yok.

Genetik analiz: SLC2A1 geninde; “frameshift” ve erken “stop” kodona sebep olan bir nokta delesyonu (c.542del;p.Gly181Alafs*10) tespit edildi. Heterozigot formda ve anne-babada olmadığı icin de novo olarak kabul edildi. Veritabanlarinda raporlanmamis novel bir varyant

GLUT-1 (Glukoz taşıyıcısı 1) eksikliği Nadir görülen bir hastalık. Beyin için temel yakıt olan glukozun kan- beyin bariyerinden taşınmasında bozukluk sözkonusu. Eksikliğinde periferde glukoz normalken, santral hipoglisemi (hipoglukoraşi) vardır.

GLUT-1 (Glukoz taşıyıcısı 1) eksikliği Hastaların çoğunda süt çocukluğu döneminde, genellikle de ilk 6 ayda belirtiler ortaya çıkar. GLUT-1 eksikliği fenotipi oldukça geniş bir spektrum oluşturmakta. Yenidoğan dönemi nöbetleri, miyoklonik epilepsi, erken çocukluk çağı absans nöbetleri, nonspesifik gelişim bozuklukları, distoni, ataksi, diğer hareket bozuklukları

MAE: Miyoklonik astatik epilepsi R-IGE: Refrakter idyopatik generalize epilepsi EOAE: Erken başlangıçlı absans epilepsi PED: Paroksismal egzersizle ilişkili distoni

GLUT-1 (Glukoz taşıyıcısı 1) eksikliği Nöbetler ve EEG bulguları açlık ile kötüleşir, yemeklerden sonra düzelir. Tedavi edilmediğinde ciddi ensefalopati gelişir. Nöbetler GLUT-1’i kısmen inhibe eden fenobarbital ile kötüleşir. Fenobarbital, diazepam gibi antiepileptiklerin ve metilksantin, kafein ve yeşil çay gibi glukoz transportunu inhibe eden ilaç ve bileşiklerin kullanımından kaçınılmalıdır.

«GLUT1 eksikliği klinik fenotipler» I- klasik fenotip epilepsi + entellektüel gerilik ± hareket bozukluğu II- klasik olmayan fenotip A entelektüel gerilik + hareket bozukluğu (paroksizmal egzersizle tetiklenen diskinezi hariç) III- klasik olmayan fenotip B paroksizmal egzersizle tetiklenen diskinezi ± absans epilepsi veya minimal fenotip

«GLUT1 eksikliği tanılı 87 olgu»; %45 kadın; 3 ay - 35 yaş (ort. tanı yaşı 6.5 yaş) 78 olguda epilepsi tanısı konmuş (%90); ortalama başlangıç yaşı 8 ay olguların 53’ünde (%68) birden fazla nöbet tipi var; - jeneralize tonik-klonik (%53) - absans (%59) - kompleks parsiyel (%37) - miyokloni (%27) - düşme (%26) - tonik (%12) - basit parsiyel (%3) - spazm (%3) Pong AW, et al. Glucose transporter type I deficiency syndrome: Epilepsy phenotypes and outcomes. Epilepsia 2012; 53:1503-10.

“GLUT-1 eksikliği- tanı” Nöbetler Gelişme geriliği Hareket bozuklukları Açlık EEG- Postprandial düzelme 4-6 saat açlık Önce kan glukozuna bak 3:1/4:1 ketojenik diyet başla 1- SLC2A1 geni moleküler analizi 2- Eğer negatifse eritrositlerden Glukoz uptake çalışması (fonksiyonel) GLUT1 spesifik immunoblot (kantitatif) 3-PET (kortikal glukoz alımında azalma)

GLUT-1 eksikliği “hangi çocuklarda şüphelenilmeli?” erken başlangıçlı ilaçlara dirençli epilepsi - fokal ya da jeneralize erken başlangıçlı (<4 yaş) absans epilepsi miyoklonik astatik epilepsi OD kalıtım özelliği gösteren idyopatik jeneralize epilepsi hareket bozukluğu + bilişsel gerilik egzersizle tetiklenen paroksizmal diskinezi edinsel mikrosefali

Tedavi; Ketojenik diyet Antiepileptik tedavi Diğer destek tedaviler

Serebral metabolik adaptasyon Fizyolojik durum) (a) GLUT1 eksikliğinde ketojenik diyet (b) Chenouard et al., 2014. A cause of permanent ketosis: GLUT-1 deficiency

Ketojenik diyet Epilepsi olgularının yaklaşık 1/3’ünde antiepileptik ilaçlarla nöbet kontrolü sağlanamamaktadır. 1900’lü yılların başında araştırmacılar, epileptik nöbetlerin tam açlık ile durdurulabildiğine dikkat çekmişlerdir. 1921 yılında Mayo Klinik’te Dr. Wilder tarafından açlık durumunda oluşacak asidoz, sıvı kaybı ve ketozis durumunu taklit eden ve yıllarca kullanılabilecek bir diyet geliştirilmiştir.

1997, Jim Abrahams / Charlie Abrahams (Charlie Foundation)

Ketojenik diyet Ketojenik diyet; yüksek yağ, düşük protein ve düşük karbonhidrat iceren bir beslenme duzeni olup, kalorisi ve toplam sıvı iceriği günlük gereksinimin %80’ini karşılayacak şekilde kısıtlanmıştır. Ketojenik oran (KO), diyet iceriğindeki yağın, protein ve karbonhidrat toplamına oranı olarak hesaplanmaktadır ve tipik KD icin 4:1’dir. Ketojenik oran ne kadar yüksek olursa ketozis o kadar fazla olmaktadır. Süt cocukları ve ergenler gibi protein gereksinimi yüksek veya yan etki nedeniyle diyeti iyi uygulayamayan hastalarda 3:1 ya da 2:1 gibi daha düşük oranlar kullanılabilir.

Ketojenik diyet Ketojenik oranı 4:1 olan diyette, günlük kalorinin %90’ı yağlardan, %7’si proteinden ve %3’ü karbonhidratlardan sağlanmaktadır. Antikonvülzan etki mekanizması net olarak bilinmiyor. Artmış leptin düzeyleri AMPA ilişkili uyarılmayı baskılayarak nöbet sıklığını ve süresini azaltmaktadır. Ketojenik diyet ile GABA reseptör sayısı artarken, endojen glutamat antagonistlerinin sentezi uyarılmaktadır. Nöroprotektif etki…

Tatlı ve ark, 2013

Ketojenik diyet endikasyonları: GLUT-1 eksikliği Miyoklonik-astatik epilepsi (Doose sendromu) Bu olguların %5’i GLUT-1 eksikliği) İnfantil spazm (birinci basamak tedaviye dirençli olgularda) Rett sendromu Tuberoskleroz Süt çocukluğunun ağır miyoklonik epilepsisi (Dravet sendromu) Pirüvat dehidrogenaz eksikliği

Ketojenik diyet endikasyonları (olgu bazlı bildirimler): Landau-Kleffner sendromu Lennox-Gastaut sendromu Absans epilepsi (tedaviye dirençli olgular) Subakut sklerozan panensefalit (SSPE) Mitokondriyal solunum zinciri defektleri Refrakter status epileptikus (konvülzif/non-konvülzif)

Ketojenik diyet kontrendikasyonları: Primer karnitin eksikliği Yağ asidi oksidasyon defektleri Porfiria CPT 1 ve 2 eksikliği Pirüvat karboksilaz eksikliği Böbrek taşı Hiperlipidemi Ağır düzeyde reflü relatif kontrendikasyon

Tatlı ve ark, 2013

Yan etki: Asidoz Hipoglisemi Böbrekte taş oluşumu Hiperlipidemi Gastrointestinal sorunlar (kusma, kabızlık, reflü vb.)

İlginiz için teşekkürler...