Gestasyonel Trofoblastik Neoplaziler: Tanı, Tedavi ve İzlem 11. Ulusal Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi 5. Akdeniz Ülkeleri Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu Kongresi 15-19 Mayıs 2013, Prof. Dr. S. Sinan ÖZALP Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hast. ve Doğum Anabilim Dalı Jinekolojik Onkoloji Bilim Dalı

Histolojik Sınıflama Hidatidiform mol (HM) Komplet (KHM) Parsiyel (PHM) İnvaziv mol Koryokarsinom Plasental yerleşim bölgesinden gelişen trofoblastik tümör (Placental site trophoblstic tumor - PSTT)

Tanımlar GTH GTT, GTN gelişimi KHM ve PHM sonrası Term gebelik Düşük Ektopik gebelik

HM’de malign değişim KHM’de %16 PHM’de %0.5 Ngan, S, Seckl, MJ: Gestational trophoblastic neoplasia management: an update, 2007; 19(5):486

Türkiye’de koryokarsinom (KoKa) insidansı

Türkiye’de KoKa insidansı (264 yayın içinde CoCa insidansı veren 15 çalışma) Kaynak 1000 Gebelikte 1000 Doğumda Pekin ve ark, 1969 0.9 1.2 İnanç ve ark, 1970 0.6 0.8 Yavuz ve ark, 1972 2.0 - Pekin ve ark, 1974 - 0.4 Erdoğan, 1976 0.9 - Günhan ve ark, 1979 - 0.8 Ayhan ve ark, 1981 - 1.3 Tükel, 1983 - 0.6 Erman ve ark, 1985 0.6 - Yavuz ve ark, 1989 - 1.9 Büyükören ve ark. 1993 0.4 - Gül ve ark, 1997 - 2.4 Çelik ve ark, 2001 0.2 - Hanhan ve ark, 2002 - 0.1 Harma ve ark, 2005 - 0.8

Türkiye’de KoKa insidansı (264 yayın içinde KoKa insidansı veren 15 çalışma) 1000 gebelik için 0.2-2.0 1000 doğum için 0.1-2.4

Malign değişimin araştırılmasında önemli noktalar En sık yayılım, lokal yayılım Uterus En sık uzak yayılım Akciğer En ciddi Karaciğer, beyin Diğer bölgeler

GTN’nin saptanmasında laboratuar yöntemler Uterin ve pelvik US (Uterin tümörün saptanması, fetus olmaksızın vasküler uterin kitle, adneksiyel tutulumun saptanması), CT, MR, renkli Doppler (pulsatilite indeksi)

Patoloji:Uterus fundusunda lokalize 3x2. 5x2. 5 cm ölçüsünde 2x0 Patoloji:Uterus fundusunda lokalize 3x2.5x2.5 cm ölçüsünde 2x0.4 cm lik geniş bir taban ile fundusa oturan myometriuma 0.2 cm invaze koryokarsinom, tümor myometriuma %10 invazyon gösteriyor Kaynak: Prof. Sinan Berkman

GTN’nin saptanmasında laboratuar yöntemler Akciğer Direkt grafi, kar fırtınası görünümü, yuvarlak dansiteler, plevral efüzyon, pulmoner arteriyal oklüzyona bağlı embolik patern CT, metastazların %20’si ancak tomografi ile saptanabilir

Akciğer değerlendirilmesi

Olgu sunumu – akciğer metastazı

Olgu sunumu - akciğer metastazı

GTN’nin saptanmasında laboratuar yöntemler Beyin MR veya CT Karaciğer US, CT, sintigrafi Genel değerlendirme Rezidüel veya relapsın saptanmasında PET (tümörü lokalize ederek küratif tümör rezeksiyonu)

Olgu sunumu – akciğer + beyin metastazı

Prognostik faktörler ve sınıflama FIGO Evre Sistemi Evre I : GTT sadece uterusta sınırlı Evre II : GTT adnekslere veya vajene yayılmış fakat genital yapılarda sınırlı Evre III : Genital sistem tutulumu olsun veya olmasın akciğer tutulumu Evre IV : Diğer metastaz bölgeleri

FIGO (DSÖ) Risk Faktör Skorlaması Skor Sistemi _______________________________________________________________ 0 1 2 4 Yaş <40 ≥40 - - Önceki gebelik MH düşük term - Son gebelikten sonra <4 4-6 7-12 >12 geçen süre(ay) Tedavi öncesi hCG <103 103-104 >104-105 >105 (mİÜ/ml) Uterus dahil, en - 3-4 ≥5 büyük tümör (cm) Uterus dahil Akciğer böbrek GİS beyin, karaciğer metastaz sahası Dalak Saptanan metastaz - 1-4 5-8 >8 sayısı Önceden başarısız - - tek ilaç >1 ilaç kemoterapi

GTN’lerde tedavi seçim kriterleri KLİNİK FIGO DSÖ FIGO + DSÖ Temel yaklaşım kemoterapi seçimi FIGO + DSÖ’ye göre Evre I-III ve Skor 7’nin altı, tek ajan ile tedavi Evre IV ve Skor 7 ve üzeri, çoklu ajanlarla tedavi

Tek ajan kemoterapisi – düşük riskli hastalar Metotraksat : 20-25 mg IM, 1., 2., 3., 4. ve 5. günler, her 7-10 günde bir tekrar edilir. Aktinomisin - D: 10-12 mikrog/kg IV 1., 2., 3., 4. ve 5. günler, her 7-10 günde bir tekrar edilir Metotraksat: 30-50 mg/m2 IM haftada bir Metotraksat rescue protokolu

Düşük riskli hastalar - tek ajan kemoterapisi Metotraksat rescue protokolu Metotraksat : 1mg/kg IM 1., 3, 5. ve 7. günler Folinik asit 0.1 mg/kg IM 2., 4., 6. ve 8. günler Her 7-10 günde bir tekrar edilir HCG negatif olduktan sonra 3 kez daha kemoterapi uygulanır

Düşük riskli GTN’de en iyi kemoterapi 39 çalışma, mevcut veriler pulse akt – D’nin en iyi seçenek olduğunu gösteriyor Osborne R, Gerulath A. What is the best regimen for low-risk gestational trophoblastic neoplasia? A review. J Reprod Med. 2004;49(8):602 Düşük riskli GTN’de kemoterapi Kanıta dayalı çalışmalar Pulsu Akt-D, toksisiteyi artırmadan primer kür sağlamada haftalık Mtx’den üstün Önerilen pulsu AKT-D’nin 8 günlük MTX + folinik asit ile karşılaştırılması sonuçlarını beklemek Cochrane Database Syst Rev. 2009, 21;(1):CD007102. First line chemotherapy in low risk gestational trophoblastic neoplasia. Alazzam M, Tidy J, Hancock BW, Osborne R.

Düşük riskli hastalarda alternatif tedaviler Tedavi başarısızlığı 5. kemoterapide negatif hCG değerlerine ulaşamama Ciddi yan etkiler Dirençli hastaların çoğu diğer tek ajana yanıt verecektir Nadiren tedaviyi sağlamada histerektomi gibi cerrahi gerekebilecektir Nadiren tedaviyi sağlamada çoklu ajanla tedavi gerekecektr Sonuçta %100’e yaklaşan tedavi

Akt D, 1.25 mg/m2 IV iki haftada bir Düşük riskli GTN tedavisine yanıtsız olgularda pulse akt D tedavisinin etkinliği Önceki tedavi Mtx Akt D, 1.25 mg/m2 IV iki haftada bir Tam yanıt %74, median kemoterapi sayısı 4 (2-10) Ciddi toksisite minimal Akt D’ye yanıtsız tüm olgularda daha sonraki kemoterapi ile kür sağlanıyor 3 olguda ayrıca histerektomi Covens A, et al, Phase II trial of pulse dactinomycin as salvage therapy for failed low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer. 2006;107(6):1280

Resistan veya rekürren GTN’de kemoterapi Cochrane Database, 2012 Yüksek riskli hastalar - çoklu ajan kemoterapisi / EMA-CO protokolü Resistan veya rekürren GTN’de kemoterapi Cochrane Database, 2012 Yüksek riskli GTN grubunda genellikle ilk seçenek EMA-CO, direnç geliştiğinde EP-EMA EMA-CO’nun etkinliğini gösteren sadece retrospektif çalışma mevcut En etkin çoklu ajan tedavi için RKÇ gerekli Alazzam M, Tidy J, Osborne R, Coleman R, Hancock BW, Lawrie TA. Chemotherapy for resistant or recurrent gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Databasof Systematic Reviews 2012

Yüksek riskli hastalar - çoklu ajan kemoterapisi / EMA-CO protokolü 1. Gün Aktinomisin-D 0.5 mg intravenöz puşe Etoposid 100 mg/m2 200 ml salin içinde 30 dakikada Metotraksat 100 mg/m2 intravenöz Metotraksat 200 mg/m2 12 saatte infüzyon 2. Gün Aktinomisin-D 0.5 mg intravenöz puşe Etoposid 100 mg/m2 200 ml salin içinde 30 dakikada Folinik asit 15 mg oral veya intramüsküler metotraksat başlamasından 24 saat sonra başlanarak her 12 saate bir olmak üzere 4 kez 2. küre başlamadan önce ilaçsız 5 gün ara. CO 1. Gün Vinkristin (Oncovin) 1mg/m2 intravenöz puşe (maksimum 2 mg) Siklofosfamid 600 mg/m2 20 dakika süre içinde infüzyon. Bunu takip eden 6 gün ilaçsız dönem.

EMA-CO protokolü Yan etkiler Geçici alopesi, mukosit, kemik iliği süpresyonu, vinkristine bağlı periferal nöropati İkincil tümörler için düşük risk, akut myeloid lösemi (RR 17), kolon kanseri (RR 4.6), meme kanseri (RR 5.8) Rustin GJ, Newlands ES, Lutz JM, et al. Combination but not single-agent methotrexate chemotherapy for gestational trophoblastic tumors increases the incidence of second tumors. J Clin Oncol 1996; 14:2769–2773 Menstruasyonun geri dönmesi tedavi bitiminden 2-6 ay sonra Yaşlı hastalarda, menopoz 3 yıl erken olacağından, menstruasyon geri dönmeyebilir Bower M, Rustin GJ, Newlands ES, et al. Chemotherapy for gestational trophoblastic tumours hastens menopause by 3 years. Eur J Cancer 1998; 34:1204–1207

Yüksek riskli GTN – Kombinasyon kemoterapi EMA/CO’ya yanıt yoksa, EP içeren örneğin EP-EMA geçiş EP-EMA’ya yanıt 80%’nin üzerinde SSS tutulumunda intratekal MTX veya tüm kranial ışınlama Karaciğer tutulumunda radyoterapi Negatif hCG değerleri sağlandıktan sonra 2 siklus daha kemoterapi uygulanmalıdır

Relaps veya rekürren yüksek riskli hastalarda yaklaşım - EP/EMA protokolü EP 1. Gün Etoposid 100 mg/m2 250 ml salin içinde 30 dakikada Sisplatin 75 mg/m2 IV 12 saatte EMA 1. Gün Etoposid 100 mg/m2 200 ml salin içinde 30 dakikada Metotraksat 300 mg/m2 intravenöz 12 saatte Aktinomisin-D 0.5 mg intravenöz puşe 2. Gün Folinik asit 15 mg oral veya intramüsküler metotraksat başlamasından 24 saat sonra başlanarak her 12 saate bir olmak üzere 4 kez Haftalık aralarla tedaviye devam

Yüksek riskli GTN’de EMA/CO’nun etkinliği 33 hasta, 23 hastada primer tedavi, 10 hastada tek ajan veya MAC sonrası başarısızlık Yaşam %90.9, primer tedavide %91.3, sekonder tedavide %90 Yaşam ve tam yanıtı etkileyen faktörler KC metastazı, gebelik sonrası gelişmesi ve histolojik koryokanser tanısı Turan T et al, Results with EMA/CO (etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine) chemotherapy in gestational trophoblastic neoplasia. Int J Gynecol Cancer. 2006;16(3):1432

GTN’de tedavi sonrası izlem HCG izlemi, süre hayat boyu (1-2 yıl) Relaps oranı %3 ve sıklıkla 1 yıl içinde 1 yıl gebe kalınmaması Kemoterapinin teratojenik etkisinden koruma HCG yüksekliği Yeni gebelik Relaps

GTN’de cerrahi Histerektomi ile kemoterapi sayısı azalır Histerektomi ile ilaca dirençli odak çıkarılmış olur Kraniotomi serebral ödem ve akut kanamaya bağlı nörolojik dekompresyon sağlar Kraniotomi uygun olgularda tümör rezeksiyonu için kullanılabilir Torokotomi ile pulmoner wedge rezeksiyon ile ilaca dirençli odak çıkarılmış olur

GTT’de vajinal metastazlar 51 olgu, insidans koryokarsinomda %8.6, invasiv molde 54.1 Tümör genelikle alt, anterior vajende Tümünde kemoterapi, vajinal tampon ile kanama kontrolü 16 olguda bunlardan 3’ünde selektif arterial embolizasyon 44 olguda komplet remisyon Yingna S, Yang X, Xiuyu Y et al. Clinical characteristics and treatment of gestational trophoblastic tumor with vaginal metastasis. Gynecol Oncol. 2002; 84:416

Koryokarsinom vagen metastazı

KC metastazı Yaşam sınırlı Özellikle ilk kemoterapide hepatik kanama olasılığı var Kemoterapi ile birlikte tüm KC ışınlaması ciddi kanama riskini azaltacağı ileri sürülüyor ancak bu tedavinin etkisi tartışmalı Selektif hepatik arter oklüzyonu koryokarsinomda akut kanamada etkin Kanamayı kontrolde ve rezistan odağın çıkarılmasında hepatik rezeksiyon

GTN’de acil cerrahi yaklaşımlar Aşırı vajinal kanama ve uterin perforasyon endikasyonu ile histerektomi 134 olguya uygulanmıştır. Bu çalışmada ayrıca 2 olguda karaciğer, 3 olguda ise akciğer metastazları çıkarılmıştır Cagayan MS, Magallanes MS. The role of adjuvant surgery in the management of gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med. 2008;53(7):513-8

GTN’de histerektominin yeri Kemoterapiye dirençli lokalize hastalık Primer tedavi Aşırı kanama Kemoterapi dozunun azaltılması

GTH için histerektomi, insidans, endikasyon, sonuçlar 8,860 HM olgusu, %7.1’inde kemoterapi, %0.71’inde histerektomi En sık nedenler kemoterapiye direnç (%35.5) ve majör kanama (%33.9) Orta FIGO risk skoru 6.5 31 olguda histerektomi sonrası kemoterapi gereği, %93.5’inde remisyon, 7 relaps, 3’nde kür ve 4 ölüm Alazzam M, Hancock BW, Tidy J. Role of hysterectomy in managing persistent gestational trophoblastic disease. J Reprod Med. 2008;53(7):519

GTT’lerde kemoterapi sonrası ilk gebeliklerin analizi Kemoterapi sonrası üreme fonksiyonu normaldir 6 ay içinde olan gebeliklerde anormal gebelik oranı yüksektir GTT nedenli kemoterapi sonrası en az 6 ay beklenmelidir Matsui H et al, Early pregnancy outcomes after chemotherapy for gestational trophoblastic tumor. J Reprod Med. 2004; 49:531-4

35 olgu, DSÖ kriterlerine göre yaklaşım Türkiye’de GTT’lerde Yaklaşım, SSK Ankara Doğumevi ve Kadın Hastalıkları Eğitim Hastanesi 35 olgu, DSÖ kriterlerine göre yaklaşım Düşük riskli grupta %90, orta riskli grupta %77.7, yüksek riskli grupta ise %100 oranında remisyon sağlandı  Akgül, M.A., Tulunay, G., Yalvaç, S, Köse, M.F., Kayıkçıoğlu, F., Boran, N., Kög, İ., Haberal, A.: SSK Ankara Doğumevi ve Kadın Hastalıkları Eğitim Hastanesi, gestasyonel trofoblastik tümör olgularımız. Jinekolojik Onkoloji Dergisi, 1(2):70-73, 1998.

GTN’de prognoz Genel yaşam % 98 Düşük riskli grupta %100 Yüksek riskli grupta % 86 İlaca dirençli olgularda yeni tedaviler Moleküler hedefli tedaviler Antianjiyogenez ilaçları Ngan, S, Seckl, MJ: Gestational trophoblastic neoplasia management: an update, 2007; 19(5):486–491

Tanı, İzlem ve Tedavide Temel Prensipler HM sonrası malign potansiyel unutulmamalıdır Malign potansiyel geliştiğinde ekip çalışması Erken tanı ve uygun izlem ile uygun zamanda, en etkin tedavi

Eve götürülecek mesajlar GTN’de temel tedavi kemoterapidir HCG, GTN için teşhiste, tedavide ve izlemde etkin bir belirteçtir Hastaların yönetimi uzmanlaşmış merkezlerde yürütülmelidir Hasta uyumu başarı için şarttır GTN’de tedavi sonrası prognoz mükemmeldir Düşük riskli olguların tümünde kür beklenir Yüksek riskli olgularda yaşam %80’nin üzerindedir

God’s First Cancer and Man’s First Cure Tanrının İlk Kanseri ve İnsanlığın İlk Tedavi Ettiği Kanser