PREEKLAMPSİ TEDAVİSİ Doç. Dr. Zehra KURDOĞLU Yüzüncü YIl Ünİversİtesİ, KadIn HastalIklarI ve Doğum A.D. , VAN 11. TJOD Kongresi,15-19 Mayıs,2013,Antalya

PREEKLAMPSİ TANIMI Dünyada gebeliklerin %7.5’inde preeklampsi (+) 20. gebelik haftasından sonra sistolik KB ≥ 140 mmHg veya diastolik KB ≥ 90 mmHg ve 24 saatlik idrarda ≥ 300 mg proteinüri İdrar protein:kreatinin oranının ≥ 0.3 Dipstik ile spot idrarda ≥ +1 proteinüri. Cunningham F.G., Leveno J., Bloom S.L., Hauth J.C., Rouse D.J., Spong C.Y eds. Williams Obstetrics 23rd edition.

YÖNETİMDE ESASLAR Multisistem hastalığı. Yalnızca HT düzeyi yönetimde baş rol oynamamalı. Gestasyonel yaş, Preeklampsinin şiddeti, Maternal ve fetal durum göz önünde bulundurulmalıdır. .

PREEKLAMPSİ TEDAVİSİ Kesin tedavisi DOĞUM

PREEKLAMPSİ TEDAVİSİ Hastalığın şiddetine göre yönetim Terme yakın hafif veya şiddetli preeklampsili hastalar doğurtulurken, Termden uzak olanlarda, preeklampsi nedeniyle gelişebilecek komplikasyon riski > preterm doğum riski DOĞUM Şiddetli maternal end-organ disfonksiyonu veya güven vermeyen fetal iyilik halini gösteren kanıtlar(+) hangi gestasyonel hafta olursa olsun DOĞUM

DOĞUM NE ZAMAN???

(Şiddetli HT’ da azalma) PREEKLAMPSİ TEDAVİSİ ≥ 37. gebelik haftasında olan hafif preeklampsi DOĞUM (Şiddetli HT’ da azalma) HYPITAT study group. Induction of labour versus expectant monitoring for gestational hypertension or mild pre-eclampsia after 36 weeks' gestation (HYPITAT): a multicentre, open-label randomised controlled trial. Lancet. 2009;374(9694):979

(Kötü maternal sonuçlarda azalma gösterilmemiş) PREEKLAMPSİ TEDAVİSİ 36-366. gebelik haftasında olan hafif preeklampsi Operatif doğum oranında ve neonatal sonuçlarda (bekleme tedavisi ile rutin indüksiyon tedavileri karşılaştırıldığında ) fark yok. DOĞUM (Kötü maternal sonuçlarda azalma gösterilmemiş) HYPITAT study group. Induction of labour versus expectant monitoring for gestational hypertension or mild pre-eclampsia after 36 weeks' gestation (HYPITAT): a multicentre, open-label randomised controlled trial. Lancet. 2009;374(9694):979

Yönetim belirsiz. RCT gerekli. PREEKLAMPSİ TEDAVİSİ 34-36. gebelik haftasında olan hafif preeklampsi ileri fetal büyüme ve matürasyonun sağlanabilmesi için genellikle bekleme tedavisi uygulanmaktadır. Hastalık progresyonu genellikle yavaş olmakta ve geç başlangıçlı preeklampsi tanısı konulan hastalar terme hafif hastalık ile ulaşabilmektedirler. Bekleme tedavisi uygulanan hastalarda şiddetli preeklampsi/eklampsi semptom ve bulgularının ortaya çıkması hemen doğumu gerektirir veya hastalık bu evreye ilerlemezse 37. gebelik haftasında hasta doğurtulur. Yönetim belirsiz. RCT gerekli. Magee LA, Helewa M, Moutquin JM, von Dadelszen P, Hypertension Guideline Committee, Strategic Training Initiative in Research in the Reproductive Health Sciences (STIRRHS) Scholars. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. J Obstet Gynaecol Can. 2008;30(3 Suppl):S1

Prematürite riski hakkında hastayı bilgilendir ve izlem PREEKLAMPSİ TEDAVİSİ <34 gebelik haftasında olan hafif preeklampsi Prematürite riski hakkında hastayı bilgilendir ve izlem Hypertension in pregnancy: the management of hypertensive disorders during pregnancy. NICE Clinical Guideline. Accessed on January 11, 2012). Magee LA, Helewa M, Moutquin JM, von Dadelszen P, Hypertension Guideline Committee, Strategic Training Initiative in Research in the Reproductive Health Sciences (STIRRHS) Scholars. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy. J Obstet Gynaecol Can. 2008;30(3 Suppl):S1

ANTİHİPERTANSİF TEDAVİ Hafif HT (KB <150/100 mmHg) ilaç Ø Hastalığın seyrini değiştirmemekte veya perinatal morbidite/mortaliteyi azaltmamaktadır. Optimal KB eşik değeri için konsensus Ø. Sistolik KB ≥ 150 mmHg veya diastolik KB ≥ 100 mmHg veya Sistolik KB ≥ 160 mmHg veya diastolik KB ≥ 105-110 mmHg antiHT tedavi başlanmalı. Working group report on high blood pressure in pregnancy. National Institutes of Health, Washington, DC 2000

ANTİHİPERTANSİF TEDAVİ 1. Şiddetli HT’nun akut yönetimi 2. Şiddetli preeklampsinin bekeleme sürecinde Labetolol* Hidralazin* Ca kanal blok. Nitrogliserin Metildopa Labetolol Nifedipin Committee on Obstetric Practice. Committee Opinion no. 514: emergent therapy for acute-onset, severe hypertension with preeclampsia or eclampsia. Obstet Gynecol. 2011;118(6):1465.

ŞİDDETLİ HİPERTANSİYONUN AKUT YÖNETİMİ

Nipruss 60 mg Türkiye’de flk yok. Loxen 20 mg tb+ Türkiye’de yok. Türkiye’de yok. Perlinganit 10 mg Nitroglycerine 5mg/ml Türkiye’de flk yok. Enapril 5/10/20 mg tb Konveril 5/10/20 mg tb Türkiye’de yok

Türkiye’de flk yok. Trandate tb 200 mg Brevibloc 10mg flk Brevibloc premix 10 mg inf

LABETALOL Hızlı başlangıç etkisi ve iyi güvenlik profili Akut tedavide ilk seçenek 20 mg i.v. doz 2 dk’da verilerek başlanır 10 dakikalık intervallerle 20-80 mg max total kümülatif doz 300 mg. Devamlı infüzyon şeklinde 1-2 mg/dk. KB’da düşme 5-10 dk içinde başlar ve 3-6 saat sürer. Rutinde devamlı kardiak monitorizasyon gerekli değildir,ek hastalık varsa (K.A.H gibi).

HİDRALAZİN Türkiye’de Ø 1-2 dakikada 5 mg i.v. doz ile başlanır. 20 dk içinde hedef KB’na ulaşılamadıysa İlk cevaba göre 5-10 mg bolus yapılır. Maksimum bolus dozu 20 mg’dır. Eğer total 30 mg doz optimal KB’nı sağlayamazsa diğer ajan kullanılmalıdır. KB’daki düşme 10-30 dk içinde başlar ve 2-4 saat sürer.

Ca KANAL BLOKÖRÜ Nifedipin Nikardipin (i.v formu+) Şiddetli HT (+) %70’inde 23 dk, %91’inde 130 dk içinde hedef KB’a ciddi maternal veya fetal yan etkiye yol açmaksızın ulaşılabilmektedir. Nij Bijvank SW, Duvekot JJ. Nicardipine for the treatment of severe hypertension in pregnancy: a review of the literature. Obstet Gynecol Surv. 2010;65(5):341.

NİFEDİPİN Adalat Crono® 30 mg 20/30 tb Adalat Crono® 60 mg 20/30 tb Nidicard® 10 mg 30 kaps. Nidilat® 10 mg 30 kaps. Kardilat® 10/20 mg 30 kaps.

NİTROGLİSERİN Pulmoner ödemli HT(+) iyi bir seçenektir. 5µg/dk i.v. infüzyonla başlanır Kademeli olarak 3-5 dk’da bir artırılır Maksimum 100 µg/dk’a kadar çıkılabilir. Nitroglycerine ® 5mg/ml ve Nitronal ® 1mg/ml flk ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy: the Task Force on the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2011;32(24):3147.

ŞİDDETLİ HİPERTANSİYONUN BEKLEME TEDAVİ SÜRECİNDE KULLANILAN ORAL ANTİHİPERTANSİFLER

Alfamet 250 mg Trandate 200 mg

Management of pregnancy with pre-eclampsia Alternatives include methyldopa† and nifedipine†.

ANTİHİPERTANSİF İLAÇLAR ACE inhibitörleri Angiotensin II resep. blokörleri Direkt renin inhibitörleri Gebeliğin her döneminde KONTRENDİKE!!!!

HEDEF KAN BASINCI Sistolik KB’nın 130-150 mmHg, Diastolik KB’nın 80-100 mmHg’da tutulmalıdır. KB agresiv antihipertansif tedavi ile hızla düşürülürse serebral veya myokardiyal iskemi riski (+). Dolayısıyla ortalama arteriyel basınç 2 saatte %25’ten fazla düşürülmemelidir. Visintin C, Mugglestone MA, Almerie MQ, Nherera LM, James D, Walkinshaw S, Guideline Development Group. Management of hypertensive disorders during pregnancy: summary of NICE guidance. BMJ. 2010;341:c2207

PREEKLAMPSİ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER -Angiogenik denge restorasyonu -Ratlarda HT,proteinüri ve glomeruler endotelioziste VEGF A-121 Anti sFlt 1 ve sEng nötralizan ak Endotelin A resep. antagonisti (3. tm) teratojenik değil ve preek. semp.’nı kontrol edebilir. George E.M. et al. Endothelin as a final common pathway in the pathophysiology of preeclampsia: therapeutic implications. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012 March ; 21(2): 157–162 Li Z. et al. Recombinant vascular endothelial growth factor 121 attenuates hypertension and improves kidney damage in a rat model of preeclampsia. Hypertension 2007;50(4):686 92.

PREEKLAMPSİ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER EDLF (+) şiddetli preeklamptik K’da DIF (anti-digoksin antikor Fab) kullanımı iyileşmiş maternal ve neonatal sonuçlarla ilişkili. Antihipertansif kullanımı daha az Daha az maternal pulmoner ödem ve neonatal intrakraniel kanama Cr klirensindeki azalmada hafifleme (+). Lam G.K. et al. Digoxin antibody fragment, antigen binding (Fab), treatment of preeclampsia in women with endogenous digitalis-like factor: a secondary analysis of the DEEP Trial. Am J Obstet Gynecol 2013;209:

PREEKLAMPSİ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER Erken başlangıçlı şiddetli preeklamptik hastalar LMWH 0.3 ml/gün tedavi (+). HELLP, serebral hemoraji,kalp yetm., plasental ablasyo LMWH Endotel hasarının neden olduğu hiperkoagulabl durumu kontrol edebilir, Renal fonksiyon ve mikrosirkülasyonda iyileşme, Bekleme tedavisinde gün kazandırabilir Yenidoğan prognozunda iyileşme sağlayabilir. YU Yan,REN Li-Rong,ZHANG Rui,et al. The clinical analysis of treating early onset severe pre-eclampsia by the low molecular heparin. Maternal and Child Health Care of China 2012-05.

PREEKLAMPSİ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER Mizutani S, Wright J., Kobayashi H. A new approach regarding the treatment of preeclampsia and preterm labor. Life Sciences 88 (2011) 17–23. Thromboxane sentaz inhibitorü (OKY-046) spontan HT ratlarda sistolik KB ve plasental akımı değiştirmiyor ve preeklampside yararlı etkileri olabilir. Furuhashi N. · Tsujiei M. · Kimura H. · Nagae H. · Yajima A. Effects of Thromboxane Synthetase Inhibitor (OKY-046) on Placental Blood Flow, Placental Weight and Fetal Weight in Normotensive and Spontaneously Hypertensive Rats. Gynecol Obstet Invest 1993;35(1):23-6. APA (Aminopeptidaz A) Vazoaktif peptid degradasyonu ile hipertansif rat normotansif

PREEKLAMPSİ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER Peroxisome Proliferator-Activated Receptor- γ (PPAR- γ), preeklamptik hale getirilen ratlara PPAR- γ agonisti rosiglitazon (+). Hem oksijenaz 1 enzim upregülasyonu (antioksidan) sFlt-1 ekspresyonunu McCarthy F.P. et al. Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-g as a Potential Therapeutic Target in the Treatment of Preeclampsia. Hypertension. 2011;58:280-286. Pravastatin, preeklamptik hale getirilen ratlarda VEGF benzeri angiogenik faktör plasental growth factor (PGF) ve semptomları Kumasawa K. et al. Pravastatin induces placental growth factor (PGF) and ameliorates preeclampsia in a mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A 2011 Jan 25;108(4):1451-5

PREEKLAMPSİ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER Preeklampsi tedavisinde Prostaglandin A1 PG A1; renal vasodil. ve idrardan Na atılımını artırıp, KB 40-50 µg/dk 6 saat veya 0.5 µg/kg/dk Oksitosik etki preterm eylem !!! RCT ihtiyaç var. Cochraine 2012, Issue 2

PREEKLAMPSİ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER Sildenafil (Fosfodiesteraz tip 5 inhib.) 35 preeklamptik kadın,24-34 hf, 17’si sildenafil 18’i plasebo kullanmış. 20-80 mg 3x1, maternal/fetal mortalite ve morbiditede artış Ф. Ancak, preeklamptik kadınlarda gebelik süresini uzatamamış. Sasser J.M. et al. Effects of sildenafil on maternal hemodynamics and fetal growth in normal rat pregnancy. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010 February; 298(2): R433–R438.

PREEKLAMPSİ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER Transdermal Nitrogliserin, şiddetli preeklamptik plasental yetmezlikli gebe (+). Uterin arter, umblikal arter, fetal midserebral arter doppler incelemesi yapılmış. Uterin/umblikal arter RI ve PI değerlerinde ve maternal KB’ da anlamlı düşüş (+). Ancak, fetal midserebral arter değerlerinde değişiklik yok. Trapani A. et al. Transdermal nitroglycerin in patients with severe pre-eclampsia with placental insufficiency: effect on uterine, umbilical and fetal middle cerebral artery resistance indices. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38: 389–394

PREEKLAMPSİ TEDAVİSİNDE YENİ GELİŞMELER 60 preeklamtik gebe, 24-28. hafta Primer sonlanım noktası doğuma kadar gestasyonel haftanın artırılması Sonuçlar 2013’ün 2. yarısından sonra kaydedilmeye başlanacak. Antitrombinin güvenlik ve farmakokinetiğinin değerledirileceği faz II çalışması. Paidas M.J.et al. Preserve-1 Study Group. Exploring the Role of Antithrombin Replacement for the Treatment of Preeclampsia: A Prospective Randomized Evaluation of the Safety and Efficacy of Recombinant Antithrombin in Very Preterm Preeclampsia (PRESERVE-1)..Am J Reprod Immunol 2013 Jun;69(6):539-44

EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJLAR Preeklampsi, maternal ve perinatal mortaliteyi ile morbiditeyi arttıran önemli bir sorun. Kesin tedavisi doğumdur. Doğum kararı; gestasyonel yaş, preeklampsinin şiddeti, maternal ve fetal duruma göre verilir. Hastalığın şiddetine göre yönetim belirlenir. Hipertansiyonun akut tedavisinde ilk seçenek i.v. labetolol ve hidralazindir.

EVE GÖTÜRÜLECEK MESAJLAR İzlem önerilen hastalarda oral labetolol, metildopa, nifedipin tercih edilmelidir. Seri doppler usg ve kardiotokograf ile fetal izlem yapılmalıdır. Preeklampsi tedavisi için pek çok yeni çalışmalar (+). (anti digoxin antikor Fab, VEGF, APA, PG A1, Antitrombin…)

TEŞEKKÜRLER