Doğal ve indüklenmiş sikluslarda endokrin farklılıklar Dr.Enis ÖZKAYA Dr.Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Hastalıları ve Sağlığı E.A.H. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği

Doğal Siklus IVF Donörsüz sikluslarda hastanın folikül geliştirme amacı ile herhangi bir medikasyon almadığı yardımcı üreme tekniğine verilen isimdir. Over stimulasyonu için oral ya da enjekte edilen herhangi bir ilaç kullanılmaz.

Doğal Siklus IVF IVF te ilk denemeler, doğal sikluslarla oosit toplama şeklinde yapılmıştır. Doğal siklus sonrası ilk başarılı gebelik ve tekniğin kullanıldığı 1980 den sonra 10 yıl içinde daha başarılı oosit toplama indüklenmiş sikluslarla elde edilmiştir Edwards et al 1980

Doğal Siklus IVF Son 30 yılda IVF yapan merkezin ve prosedürün başarısını artırmak için ovaryen stimulasyon ve çok sayıda folikül toplama giderek gelişti. 1980 sonrası doğal siklus IVF indeki umut verici raporlar sonrası bile bu prosedür sadece birkaç merkezde sınırlı kalmıştır. Andersen et al 2006

Doğal Siklus IVF Stimule sikluslarla karşılaştırıldığında doğal sikluslarda gebelik oranı daha düşüktür. Stimulasyonun olmadığı sikluslarda sayılar hiçbir zaman fertil bir çiftin fekundite hızına karşılık gelmemektedir. Çoğul gebelik oranının %25 ten fazla olmasına rağmen stimule siklusların sağladığı gebelik oranının artışını sağlayan çok sayıda embryo transfer avantajı son yıllarda ovaryen stimulasyonu tercih edilir metot haline getirmiştir. Daya et al 1995 Ubaldi et al 2004

Doğal Siklus IVF Treatment Type IVF >99% GIFT <1% ZIFT Procedure Frequency ICSI 66% Unstimulated 1% PGD 5% Society Assisted Reproductive Technology

Doğal Siklus IVF Özellikle zayıf cevaplı hastalarda stimulasyonla elde edilebilecek oosit sayısı doğal siklusla aynı düzeyde olduğunda doğal siklus ucuz ve hasta rahatlığı açısından daha uygun olduğundan tercih edilebilir. Daya et al 1995 Ubaldi et al 2004

Doğal Siklus IVF Doğal siklus IVF canlanmasının nedeni IVF başarısı tanımının değişmesinden kaynaklanmaktadır. Tek bir oosit elde etme sonucu başarı şansı düşebilir fakat bu yöntemle her hasta için bir yılda yapılabilecek siklus sayısının artması ile bu durum kompanze edilebilir. Metot basit, ucuz, hasta yanlısıdır ve prosedür sırasında hastanın rahatsızlığı minimaldir ve çok kolay ulaşılabilir bir metottur. Philips et al 2007

LH Tetiği Zamansız LH tetiği doğal siklusların monitorizasyonunda en çok problemin yaşandığı durumdur. Sadece ultrasonografik folikül takibi prematür ovulasyon sonucu yüksek oranda siklus iptali ile sonuçlanmaktadır. Siklus iptal oranı sadece ultrason ile monitörizasyon varlığında %24 ile %40-50 oranında değişmektedir. Bauman et al 2002 Aboulghar et al 2000

Doğal siklus frozen embryo: LH tetiği Groenewoud et al 2011

LH tetiği ve NSAIDS Kawachiya et al 2011

Oosit maturasyonu HCG ile yapılacak son oosit maturasyonu için doğru zaman tam olarak bilinmemektedir. Eldeki veriler HCG stimulasyonun dominant folikül >16-20 mm ye ulaştığında yapılmasını önerir. Buna rağmen siklus iptal oranı kabul edilemez düzeyler olan %20-30 lardadır. Vlaisavljevic 2007

Oosit maturasyonu Kriterleri daha kısıtlı hale getirmek ve spontan ovulasyona neden olabilecek LH tetiğinin önüne geçmek için HCG stimulasyonun daha küçük folikül varlığında yapılması önerilmis. Ultrason takibinde dominant folikül >15 mm olduğunda tatmin edici folikül gelişimi sağlanmis. İptal oranlarında azalma aspirasyonun düşük östradiol düzeylerinde ve küçük folikül varlığında yapıldığında elde edilmistir. Vlaisavljevic 2007

Luteal Faz Garcia et al 32 spontan siklusta ileri derece defektif luteal faz varlığını rapor etti, bu bozukluk özellikle fazla sayıda aspirasyonun yapıldığı hastalarda izlendi. Çok güçlü aspirasyonun yapıldığı sikluslarda aspirasyonun yapılmadığı sikluslara oranla belirgin progesteron düşüklüğü de izlendi. Östradiol düzeyleri benzer seyretti.

Luteal Faz Doğal sikluslarda luteal faz desteği gerekliliği tam olarak değerlendirilmemiştir. Embryo transferi sonrası yapılan HCG gebelik oranını artırmıştır Vlaisavljevic et al 2007

Ovaryen steroid serum konsantrasyonları Gaast et al 2008

HCG DESTEĞİ rFSH ile yapılan kontrollü ovaryen stimulasyon sırasında hcg desteğinin endokrin etkileri araştırılmış ve hcg dozuna bağlı olarak progesteron, 17 OH progesteron, androstenodion ve testosteron düzeylerinde artış gözlenirken, AMH düzeyinde gruplar arası fark izlenmemiştir. Theuesen et al 2013

Antagonist siklusta luteal hormonal profil Beklendiği üzere luteal fazda antagonist sikluslarda LH düzeyi doğal siklusa oranla belirgin düşük saptanmıştır.Diğer taraftan luteal faz uzunluğu da doğal siklusta uzun bulunmuştur. Düşük LH düzeyi ve kısalmış luteal faz antagonist protokollerde luteal faz desteğini gerektirmektedir. Tavaniotou et al 2006

Weissman et al 2009

Foliküler AMH Ortalama foliküler AMH konsantrasyonu dogal siklusta, stimule sikluslara oranla anlamlı yüksek saptanmıştır (p<0.001). Aynı hasta populasyonunda yüksek AMH düzeyi matür oositlerde yüksek bulunmuştur (p<0.001). Bokal et al 2008

Foliküler AMH Foliküler sıvı AMH implantasyon oranı ile korele iken gebelik sonuçlarla ile ilgisi gözlenmemiştir. Chen et al 2013

Foliküler AMH Ovaryen stimulasyon folikuler AMH konsantrasyonunu azaltır, bu artmış ekzojen FSH konsantrasyonuna bağlanmıştır. Jancar et al 2008

AMH Kontrollü ovaryen stimulasyon sikluslarında foliküler AMH düzeyinin yüksekliği artmış fertilizasyon oranları, yüksek gebelik ve yüksek implantasyon oranları ile ilişkili bulunmuştur. Fanchin 2007

Progesteron HCG uygulama günündeki progesteron düzeyinin gebelik hızına etkisi çok tartışılmış olmasına rağmen sonuçlar hala çelişkilidir. Venetis et al 2007

LH Folikül stimulan hormon ve Luteinize edici hormon normal oosit ve embryo gelişimi için gereklidir fakat uygun olmayan yüksek dozdaki LH maruziyeti sonrası erken luteinizasyona neden olarak normal oosit gelişimini bozabilmektedir. Hillier et al 1994

Leptin Serum leptin düzeyleri OPU gününde bazal değerlere oranla %66.4 artış göstermiştir, leptin artışı ve beden kitle indeksi arasında pozitif korelasyon izlenmiştir. E2 düzeyleri stimulasyon ile 34.5 kat artış göstermiştir, leptin artışı ve E2 düzeyi arasında ve toplanan oosit sayısı arasında negatif korelasyon görülmüştür. Gürbüz et al 2005

Lipoprotein a Stimüle sikluslarda luteal fazda lipoprotein a konsantrasyonu yüksek saptanmıştır. Lipoprotein a düzeyleri progesteron düzeyleri ille korele iken östrojen düzeyi ile korelasyon izlenmemiştir. Ricci et al 2001

Ata et al 2008

Serum ve foliküler endokrin profil farklılıkları:Modifiye doğal siklus vs. gonadotropin ve GnRH-a stimule sikluslar Yapılan çalışmada serum ve foliküler AMH, LH, FSH, E2 ve P konsantrasyonları modifiye doğal ve stimule sikluslarda karşılaştırılmış. Jancar et al 2009

Serum ve foliküler endokrin profil farklılıkları:Modifiye doğal siklus vs. gonadotropin ve GnRH-a stimule sikluslar Foliküler AMH, FSH, E2 ve P konsantrasyonlarının embryo kalitesi üzerinde etkisi saptanmazken, yüksek foliküler ve serum LH oranlarınin implantasyon üzerinde negatif etki oluşturabileceği rapor edilmiştir. Oosit ve embryo kalitesi benzer bulunmuştur. Jancar et al 2009

Doğal siklusta GnRH antagonist Trokoudes et al 2005

Stimule vs. Doğal Siklus Foliküler sıvı steroid ve hcg düzeyinin oosit maturitesi ve fertilizasyon üzerine olan etkisi stimüle ve dogal sikluslarda karşılaştırılmış. Progesteron, östradiol, testosteron ve hcg düzeyleri ölçülmüş. Stimüle sikluslarda hem östradiol hem de testosteron konsantrasyonu doğal sikluslara oranla anlamlı düşük saptanmıştır (p=0.032 ve p=0.034). Enien et al 1995

Stimule vs. Doğal Siklus Oosit fertilizasyonunun olduğu sikluslarda progesteron/östradiol oranı anlamlı yüksek bulunmuştur (P=0.05). Çalışmada verilen karar bireysel hormon farklılıklarından ziyade progesteron/östradiol oranı oositlerin fertilizasyon kapasitesini öngörmede daha etkin olabilir şeklindedir. Enien et al 1995

Stimule vs. Doğal Siklus endometriyum Stimüle ve doğal siklus gruplarında yapılan endometriyal biyopsi sonuçlarında Erα stimüle sikluslarda belirgin azaldığı gösterilmiş. Chai et al 2011

Stimule vs. Doğal Siklus endometriyum Yüksek steroid maruziyeti sonrası endometriyumda halka yapışma oranı azalmış bulunmuştur. Sonuçta artmış östradiol düzeyinin steroid resetörler ekspresyonunu etkilediği ve halka yapışma (blastokist) oranın süprese ettiği kararına varılmıştır. Chai et al 2011

HMG vs. FSH Serum androstenodion, total testosteron ve serbest androjen indeksi HMG grubunda anlamlı yüksek görülmüştür. Stimulasyon sonunda serum östradiol düzeyi HMG grubunda yüksek iken progesteron düzeyi daha düşük saptanmıştır. Serum LH düzeyleri benzer saptanmıştır. Sonuçta dışardan verilen LH ın endokrin etkileri oosit kantite ve kalitesinini etkileyebileceği klinik farklılıklar oluşturabileceği kararına varılmıştır. Smitz et al 2007

Konsepsiyon ve serum steroid düzeyleri Serum serbest androstenodion, testosteron ve östradiol düzeyleri agonist protokolde, konsepsiyonun sağlandığı sikluslarda sağlanmayanlara göre anlamlı düşük saptanmıştır. Serbest ve total androstenedion düzeyleri konsepsiyonun olmadığı sikluslarda menstruasyonun 2. gününden itibaren artmaya başlarken anstimule ve konsepsiyonun olduğu sikluslarda bu artış gözlenmemiştir. Andersen et al 1992

Konsepsiyon ve serum steroid düzeyleri Oosit toplama günündeki total androstenodion düzeyi konsepsiyon olmayan sikluslarda, olan sikluslara ve anstimule siklusa oranla yüksek görülmüştür. Sonuçta uygun miktardaki aktif androjen ve östradiol başarılı konsepsiyon için gereklidir. Andersen et al. 1992

Doğal vs.stimule siklus Tavaniotou et al 2006

Doğal vs.stimule siklus Tavaniotou et al 2006

Doğal vs.stimule siklus Tavaniotou et al 2006

Teşekkürler