Psoriatik Artrit: Güncel Tedavi Dr. ......................... Prof. Dr. İbrahim Tekeoğlu Sakarya Üniversitesi FTR / Romatoloji

Psoriasis & PsA PsA seronegatif artrittir, Psoriasis hastalarının 1/3 de gelişir Plak psoriasis; Psoriasis hastalarının % 80 de gelişen en sık klinik formdur Dünya nüfusunun ortalama % 1-3. psoriasisten etkilenmiştir Psoriasis in diğer klinik formları: gutta, pustular (jeneralize ve lokalize), eritrodermik ve palmoplantar psoriasis Dario K Biologics: Targets and Therapy 2014:8 169–182 Stern RS, et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2004;9(2):136–9. Chang CA, et al. Nat Rev Rheumatol. 2011;7(10):588–98.

Klasik psoriasis plakları

Psoriasis & PsA PsA spondilartritler grubundan inflamatuvar bir hastalık olup, psoriasis hastalarının % 6-42 de görülmektedir ve toplumda genel prevalansı % 0.1 ile % 1 arasında değişmektedir PsA nın karakteristik bulguları: sinovit, entesit, daktilit ve spondilittir Gladman DD, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl 2):14–7. Gottlieb A, et al. J Am Acad Dermatol. 2008;58(5):851–64. Mease PJ. Ann RheumDis. 2011;70(Suppl 1):i77–84. Mease PJ. et al. Drugs (2014) 74:423–441

PsA nın 5 klinik formu Asimetrik oligoartikular artrit Simetrik poliartrit Distal interfalangeal artrit Spondilit ve sakroiliit Artritis mutilans Kivelevitch D. Biologics: Targets and Therapy 2014:8 169–182

PsA eklem tutulum paternleri: (A) arthritis mutilans, (B) aşil tendonu entesit, (C)dizde efüzyon ve multipl eklemde daktilit, (D) ayak parmakta daktilit.

PsA tırnak tutulumu Distal interphalangeal (DIF) eklem tutulumu (olguların % 20-30) genelllikle tırnak tutulumu birlikte olur. DERİN KOEBNER FENOMEN ?? Pitting; deliklenme Ridging; çizgilenme Onikoliz; tırnağın yatağından ayrılması Langevitz P et al. J Rheumatol 1990

PsA çoğunlukla tanı konulamamıştır yada yanlış tanı almıştır Psoriasis & PsA PsA çoğunlukla tanı konulamamıştır yada yanlış tanı almıştır Bir çalışmada; 948 psoriasis hastası dermatoloji kliniğinde takipli, Romatolojide artrit açısından değerlendirildiğinde: % 30 da PsA tespit edildi Ve bunlarında % 41 PsA olduğundan habersizdir Gladman DD, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl 2):14–7. Mease PJ, et al. Dermatol Ther. 2012;2(10): S3–4. Ciocon DH, et al. Br J Dermatol. 2007;157(5):850–60.

Psoriasis & PsA % 70-80 hastada cilt hastalığı daha önce başlar ve psoriasis başlangıcından ortalama 7-12 yıl sonra PsA tanısı konulmaktadır Nevar ki % 10 -15 olguda artrit cilt hastalığından daha önce başlayabilmektedir Gladman DD, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64(Suppl 2):14–7. Mease PJ, et al. Dermatol Ther. 2012;2(10): S3–4. Ciocon DH, et al. Br J Dermatol. 2007;157(5):850–60.

Genetik farklılık PsA'li hastaların %40-50'sinde HLA-B27 antijeni pozitiftir Yapılan çeşitli çalışmalarda; HLA B27 ile sakroiliit ve spinal tutulum HLACw6 ile oligoartiküler tutulum HLA DR4 ile simetrik poliartiküler tutulum ve şiddetli eroziv artrit arasında korelasyon bildirilmiştir Mease PJ.. Ann Rheum Dis 2011 March; 70(Suppl 1):i77–i84 10

Laboratuar Eritrosit sedimentasyon hızı ve C-reactive protein düzeyleri tüm PsA olgularda % 50 de yükselmektedir. Tanı değerlendirmesinde yeri kısıtlıdır Anti-CCP tüm PsA olgularının % 13 (+) leşmektedir. Tanıda kullanılmaları kısıtlıdır. Bu marker (+) olduğu olgularda multipl eklem tutulumu ve eklem erezyonu beklenmesi olasıdır RF (+) liği normal popülasyonda olduğu kadar görülmektedir Bogliolo L, et al. J Rheumatol. 2005;32(3):511–5.

PsA Tedavisinde Hedef ???? İdeal tedavi hem cildi ve hem de eklemleri hedef almalıdır Daktilit ve entesit de dahil periferik ve aksiyel bulgulara etkili olmalıdır Eklem hasarını ve disabiliteyi önlemelidir

TEDAVİ NSAID grubu ilaçlar NSAIDs PsA da birinci basamak ilaçtır. Eklem semptomlarını düzeltebilirler Ancak cilt lezyonlarını kötüleştireceği için psoriasis tedavisinde kullanılmazlar NSAIDs ler potansiyel toksisiteleri göz önüne alındığında en düşük dozda ve en kısa süreli kullanmak gerekir Cox-2 spesifik ilaçların PsA da etkisi aynı diğer NSAID ler gibidir Gossec L, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71(1):4–12. Ritchlin et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(9):1387–94. Kivitz AJ, et al. Semin Arthritis Rheum 2007 ; 37 : 164 – 73 .

Kortikosteroidler Alman Ulusal registrisinde PsA hastalarının % 30 çoğunun düşük doz sistemik KS (≤7.5 mg/ gün) kullandığı belirtilmektedir Entezit ve daktilitte lokal kortikosteroidler uygulanmaktadır Sistemik KS de aynı NSAIDs ler gibi psoriasis tedavisinde kullanılmamaktadır Çünkü bu yönde klinik çalışmalar olmadığı gibi ilaç azaltılıp / kesildiğinde psoriasis lezyonlarında alevlenme yapabilir Zink A, et al. J Rheumatol 2006 ; 33 : 86 – 90 . Ritchlin et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(9):1387–94.

DMARD grubu ilaçlar Aktif PsA hastalarında sentetik DMARD lar ile tedaviye başlanabilir Eğer yeterli klinik cevap alınamazsa anti-TNF-a biyolojik ajan gerekmektedir Eğer yaygın cilt ve şiddetli eklem tutulumu varsa EULAR önerilerine göre direkt olarak anti-TNF-a biyolojik ajan ile tedaviye başlanabilir DMARD lardan sadece Mtx, SLZ, CsA ve leflunamidin PsA da etkin olduğu gösterilmiştir. (EULAR önerileri 2014) Gossec L, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71(1):4–12.

Metotreksat Metotreksat (Mtx) şiddetli psoriasis tedavisinde FDA ve EMA tarafından onaylanmıştır PsA tedavisi için Avrupa’da bazı ülkelerde onay almıştır PsA da etkinliğine dair klinik çalışma ve veriler olmamasına rağmen PsA tedavisinde birinci basamak tedavi olarak tek başına yada biolojiklerle beraber kullanılmaktadır.

Metotreksat 24 aylık bir çalışmada Mtx in eklemlerdeki radyolojik progresyon üzerine bir etkisi olmadığı görülmüştür Mtx ile bir başka gözlemsel kohort çalışmada PsA ilerlemesi üzerinde olumlu sonuçlar verdiği bildirilmiştir Psoriasis hastalarında Mtx ile diğer ajanların karşılaştırmalı çalışmalarında siklosporin A, adalimumab ve bradikinumab daha etkili bulunmuştur Abu-Shakra M, et al. J Rheumatol. 1995;22(2):241–5. Chandran V, et al. J Rheumatol. 2008;35(3): 469–71. Reich K, et al. N Engl J Med. 2011;365(17):1586–96.

Metotreksat PsA hastalarında sık görülen komorbideteler (obesite, yağlı karaciğer, alkolizm ve buna bağlı KC transaminazlarının yükselme riski ilacın kullanımını kısıtlamaktadır Ayrıca Mtx bağlı hepatik, pulmonar ve kemik iliği toksisitesi ve teratojenite riski de göz ardı edilmemesi gerekmektedir Menter A,et al. JAmAcadDermatol. 2009;61:451–85.

Sulfasalazin Sulfasalazin (SLZ) psoriasis ve PsA tedavisinde FDA onayı almamıştır. Anti-inflamatuar etkisinin the 5-lipoksjenaz yolağının inhibisyonu ile olduğu tahmin edilmektedir SLZ nin radyolojik ilerleme üzerinde olumlu bir etkisi olduğu rapor edilmemiştir Ayrıca SLZ nin gastrointestinal intolerans, artralji, reversible oligospermi, lökopeni ve agranulositoz gibi yan etkileri de görülmektedir Farr M, et al. Clin Rheumatol. 1988;7(3):372–7. Farr M, et al. Br J Rheumatol. 1990;29(1):46–9. Combe B,et al. Br J Rheumatol. 1996;35(7):664–8.

Leflunomid Psoriasis veya PsA da tedavi için FDA onayı yoktur. Avrupa’da bazı ülkelerde PsA için EMA onayı almıştır Leflunomid in pirimidin sentez inhibitorü olup T hücre aktivasyonu ve proliferasyonu inhibe ettiği gösterilmiştir Leflunomid ile gastrointestinal toksisite (diyare ve bulantı, kusma) KC enzim yükselmesi, lökopeni ve infeksiyon riskinde artış gözlenebilir Menter A,et al. JAmAcadDermatol. 2009;61:451–85. Breedveld FC, Dayer JM. Rheum Dis. 2000;59(11):841–9.

Siklosporin A Birkaç kontrollü çalışmaya dayanarak FDA tarafından şiddetli ve tedaviye dirençli psoriasiste kullanımı için onay almıştır Üç çalışmada PsA da etkili olduğu ve güvenliği gösterilmiştir Cyclosporine A nefrotoksik ve hipertansiyona yol açtığı için 12 ay gibi kısa süreli kullanımı önerilmiştir Mahrle G, et al. Br J Dermatol. 1996;135(5): 752–7. Shupack J, et al. J Am Acad Dermatol. 1997;36(3 Pt 1):423–32. Menter A,et al. JAmAcadDermatol. 2009;61:451–85.

DMARD’ların PsA’da Etkinliği Etken madde Artrit Cilt Sulfasalazin Düşük Yok Metotreksat Siklosporin İyi Leflunomid Altın tuzları, klorokin, azatiyopürin ------------------ ------------------- 24

Biyolojikler & Anti-TNF-a Ajanlar Bu ajanlardan ilk kullanılanlar; etanercept; fuzyon proteini İnsan monoklonal antikorları; infliksimab and adalimumab, TNF-a yı inhibe eden biyolojik ajanlarla psoriasis ve PsA tedavisinde radyolojik progresyonla beraber klinik düzelme birlikte görülmektedir Reich K, et al. Lancet. 2005;366(9494):1367–74. Kavanaugh A, et al. Arthritis Rheum. 2009;60(4):976–86. Kavanaugh A, et al. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2504–17.

Biyolojikler & Anti-TNF-a Ajanlar Golimumab, ise TNF-a karşı geliştirilen yeni bir insan monoklonal antikoru olup bir 24-hftlık, randomized, placebo kontrollü çalışmada ve onun açık etiketli uzatma çalışmasında PsA daki etkinliği gösterilmiştir Golimumab PsA klinik çalışmalarında görüldüğü üzere psoriatik cilt lezyonlarında da etkilidir Reich K, et al. Lancet. 2005;366(9494):1367–74. Kavanaugh A, et al. Arthritis Rheum. 2009;60(4):976–86. Kavanaugh A, et al. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2504–17.

Biyolojikler & Anti-TNF-a Ajanlar Sertolizumab pegol (Cimzia; UCB Pharma, Brussels, Belgium) insan anti-TNF-a antikoru olup, 40 kDa polyethylene glycol moleculü ile bağlanmıştır ve subkutan yolla uygulanmaktadır PsA tedavisinde FDA onayı almıştır. EMA tarafından da pazara sunum izni çıkmıştır PsA hastalarına yapılan bir faz III, çok merkezli, çif kör , paralel-grup çalışmasında 24 cü haftada PsA nın tüm klinik yanıt parametrelerinde iyileşme gözlendi (cilt bulguları ve fiziksel fonksiyonlarda) Mease PJ, et al. Ann Rheum Dis.2014;73(1):48–55. van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(1):233–7. Cimzia [package insert]. Smyrna: UCB, Inc.; 2013. Cimzia-certolizumab-pegol-in-active-psoriatic-arthritis-469.aspx (Accessed 17 Jan 2014).

Biyolojikler & Anti-TNF-a Ajanlar Sertolizumab pegol çalışmasında hastaların % 20 si daha önce uygulanan diğer biyolojik ajanlara yanıt vermemişlerdi. Buna rağmen bu hastalar da diğer biyolojik naif ler gibi aynı klinik iyileşmeyi gösterdi Sertolizumab pegol de görülen yan etkiler diğer biyolojiklerde olduğu kadardır Mease PJ, et al. Ann Rheum Dis.2014;73(1):48–55.

Biyolojikler & Anti-TNF-a Ajanlar Bir anti-IL-12/23 monoklonal antikor olan Ustekinumab psoriasiste endikedir ve etkileri klinik çalışmalarda gözlenmiştir Bir faz II PsA, çalışmasında ustekinumab ACR yanıtlarında iyileşme gözlendi, cilt bulguları, , entezit, daktilit and fiziksel fonksiyonda önemli düzelmeler gözlendi Başka bir Faz III çalışmasında benzer sonuçlar daha önce anti-TNF a ve DMARD tedavisi almış PsA hastalarında da gözlenmiştir Leonardi CL, et al. (PHOENIX 1). Lancet. 2008;371(9625):1665–74. Griffiths CE, et al. N Engl J Med. 2010;362(2):118–28. McInnes IB, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71(Suppl3):107. Ritchlin CT, et al. Arthritis Rheum. 2012;64(10 Suppl):S1080–1.

Biyolojikler & Anti-TNF-a Ajanlar Psoriasis hastalarında yapılan Active Comparator (CNTO1275/ Enbrel) Psoriasis Trial (ACCEPT) çalışmasını sonuçları: Ustekinumab ve etanercept karşılaştırılmıştır Etanerceptin etkinliği PASİ değerlerinde biraz daha düşük bulunmuştur Kafa kafaya karşılaştırma çalışması olmasa da bu çalışmada primer sonlanma noktası olan 12. hft da ustekinumab grubunun sonuçları etanercepte kıyaslandığında daha iyi çıkmıştır Young MS, et al. Expert Rev Clin Immunol. 2011;7(1):9–13.

Biyolojikler & Anti-TNF-a Ajanlar Çeşitli TNF inhibitorları arasında eklem tutulumu noktasından değerlendirme yapıldığında bir farklılık yoktur Ancak kafa –kafaya karşılaştırma çalışmaları yoktur Gossec L, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71(1):4–12.

Biyolojikler & PsA da klinik etkileri Klinik bulgular Radiografik progresyon Entezit Daktilit Aksiyel tutulum Etanercept ++ Bilinmiyor* Infliximab Adalumimab çelişkili Golimumab Sertolizumab pegol Anti-IL-12/23 antibody Ustekinumab + (*) PsA çalışmalarında TNF inhibitörlerinin aksial tutulumdaki etkisi direkt olarak değerlendirmemiştir. Bu verilerde AS çalışmalarından görülen tedavi yanıtları / sonuçları yansıtılmıştır

Biyolojikler & Limitasyonlar Psoriasis ve PsA hastalarının önemli bir bölümü TNF inhibitörleri tedavisine kalıcı bir yanıt vermemektedir IV verilen bazı TNF inhibitörlerinde görülen uygulama zorluğu yanında zaman içinde etki kaybı, güvenlik ve maliyet gibi konular biyolojik ve non biyolojik DMARD ların uzun süre kullanımını kısıtlamaktadır Alwawi EA, Krulig E, Gordon KB. Dermatol Ther. 2009;22(5):431–40. Gniadecki R, Kragballe K, Dam TN, et al. Br J Dermatol. 2011;164(5): 1091–6. Saurat JH, et al. Dermatology. 2010;220(2):128–37. Ravindran V, et al.Ann Rheum Dis. 2008;67(6):855–9.

Kombinasyon Tedavisi Bugün EULAR guideline göre TNF inhibitörleri ile sentetik DMARD ların kombine edilmesi ile elde edilen sonucun tek başına TNF inhibitör monoterapi den daha üstün olmadığını göstermektedir Biyolojik ilaçların kombinasyonu ile ilgili çok az veri vardır ve hatta iki bu alanda çalışmaların yapılmasına ihtiyaç bulunmaktadır ???? Gossec L, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71(1):4–12. Kitamura G, et al. Dermatol Online J. 2009;15(2):11. Cuchacovich R, et al. J Rheumatol. 2012;39(1):187–93.

PsA da komorbid hastalıkların tedavisi Kardiovasküler hastalıklar ve onların risk faktörleri PsA hasta gruplarında kontrollere göre daha sık görülmektedir. Bu yüzden PsA da tedaviler ve kardiovasküler risklerin daha çok araştırılması gerekmektedir Kaiser Permanente Southern California (KPSC) health çalışması; psoriasis tedavisinde kullanılan TNF inhibitörlerinin topikal tedavilerle kıyaslandığında miyokard infarktüsü riskinde önemli ölçüde azalma yaptığı sonucu çıkmıştır PsA tedavilerinde sık kullanılan DMARD lar nedeni ile alkol kullanımı, hepatotoksisite ve hepatosteatoz durumları, tip II diabet ve obezite incelenmesi gereken komorbid hastalıklardır Gladman DD, et al. J Rheumatol. 1990;17(6):809–12. Gossec L et al. Ann Rheum Dis 2012;71:4–12.

GELECEKTEKİ YENİ TEDAVİLER PDE4 Inhibitörü: Apremilast PDE4; bir hücre içi enzimi olup c-AMP yi AMP ye indirgeyerek cAMP düzeylerini kontrol eder. cAMP lerin AMP ye indirgenmesi sonucu pro-inflamatuvar sitokin üretimi artar anti-inflamatuvar sitokin üretimi azalmış olur Aprelimast oral uygulanan küçük bir molekül olup özellikle monositler, T hücreler ve nötrofillerde bulunan PDE4 izoformunu inhibe etmektedir Aprelimastın PDE4 aracılı cAMP yıkımını inhibe ederek psoriasis ve PsA patogenezinde önemli rol oynayan intrasellüler inflamatuvar mediatörleri regüle ettiği düşünülmektedir Baumer W, et al. Inflamm Allergy Drug Targets. 2007; 6(1):17–26. Houslay MD, et al. Drug Discov Today.2005;10(22):1503–19. Schafer PH, et al. Br J Pharmacol.2010;159:842–55.

GELECEKTEKİ YENİ TEDAVİLER PDE4 Inhibitörü: Apremilast PALACE (The Psoriatic Arthritis Long-term Assessment of Clinical Efficacy) çalışmaları kapsamında aprelimast ile 4 randomize, placebo kontrollü uzun dönem açık etiketli uzatmalı çalışmalar yapılmaktadır Bu çalışmalardan bir tanesi (PALACE 1 ) aprelimastın PsA hastalarında( daha önce sentetik DMARD ve biyoljik DMARD almış hasta grupların da) klinik etkinliğini göstermişti PALACE 3 çalışmasında ise aprelimastın hem PsA hemde plak psoriasisteki etkinliğini birlikte değerlendirilmektedir Kavanaugh A, et al. Arthritis Rheum. 2012;64(12):4172–3. Celgene International Sarl. phase III study (PALACE-1) (Accessed 6 Aug 2013).

GELECEKTEKİ YENİ TEDAVİLER JAK Inhibitorü: Tofasitinib Janus kinaz (JAK) inhibitörleri T hücre aktivasyonunda kilit rol oynayan IL-21 gibi pro inflamatuvar sitokinlerin yüzeyel reseptörleri üzerinden intraselluler sinyal iletimini bloke eder Tofasitinib (Pfizer Xeljanz) ile 5 mg / günde 2x1 DMARD yanıt vermeyen RA tedavisinde ABD de onay almıştır Faz III çalışmalarında Tofasitinib ile 5 ve 10 mg / günde 2x1 dozlarında orta ve şiddetli plak psoriasis te etkili bulunmuştur PsA da klinik etkinliği ve güvenliği konusunda veri yoktur Papp KA, Menter A, Strober B, et al. Br J Dermatol. 2012;167(3):668–77.

GELECEKTEKİ YENİ TEDAVİLER Anti-IL-17 ajanlar: Secukinumab Psoriasis and PsA tedavisinde IL-17 sitokin yolakları üzerinden yeni ilaç molekülleri geliştirilmektedir Secukinumab IL-17a ya karşı geliştirlmiş insan monoklonal antikoru olup subkutan / iv uygulanabilmektedir Secukinumab ın PsA da etkinliği ve güvenliği konusunda data azdır Papp KA, et al. Br J Dermatol. 2013;168 (2):412–21. Rich P, et al. Br J Dermatol. 2013;168(2):402–11. McInnes IB, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73(2):349–56.

GELECEKTEKİ YENİ TEDAVİLER Anti-IL-17 ajanlar: Brodalumab Brodalumab; insan anti-IL-17A monoclonal antikoru olup IL-17A reseptörünü bağlar ve IL-17 sinyalini bloke eder geniş bir IL-17 ailesinin( IL-17A, IL-17F, IL- 17A/F heterodimer and IL-17E (IL-25) aktivitesini bloke eder Brodalumab, bir faz II çalışmasında orta ve ileri düzey psoriasiste klinik bulguları düzeltmiştir Papp KA, et al. 2012;366(13):1181–9.

GELECEKTEKİ YENİ TEDAVİLER Anti-IL-17 ajanlar: Ixekizumab Ixekizumab (LY2439821; Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA) humanize anti-IL-17A monoclonal antikoru olup subkutan olarak uygulanmaktadır Bir faz II çalışmasında orta ve ileri düzey psoriasiste klinik bulguları düzeltmiştir Psoriasis ve PsA da ixekizumab ile klinik çalışmalar devam etmektedir. Ancak henüz PsA konusunda veriler çıkmamıştır Leonardi C, et al. N Engl J Med. 2012;366(13):1190–9.

GELECEKTEKİ YENİ TEDAVİLER Protein Kinaz C Inhibitorü Protein kinaz C isoforms T hücrelerinin proliferasyonu ve aktivasyonunda ve antijen reseptör fonksiyonlarında önemlidir Sotrastaurin: protein C kinaz inhibitörü olup oral olarak verilmektedir Sotrastaurin: protein kinase ailesinin ( PKCh, PKCa and PKCb, PKCd,PKCe and PKCg) tüm alt grupları üzerinde güclü inhibitör etkiyere sahiptir Bir Faz II ön çalışmasında psoriasiste etkinliği kanıtlanmıştır. PsA da klinik etkinliği ve güvenliği konusunda henüz elimizde data yoktur Skvara H, et al. J Clin Invest.2008;118(9):3151–9.

Sonuç ve öneriler PsA; psoriasis ile birlikte giden kronik, progresif morbiditesi yüksek bir hastalıktır Psoriasis olgularını takip eden dermatologların artrit, entezit ve spondilit bulgularını düzenli olarak taramaları erken dönemde PsA yı teşhis etmek için önemlidir Bunun için eklem ağrısı, sabah katılığı ve eklem hassasiyeti, entezit ve inf bel ağrısı basitçe sorgulanması / bakılması yeterlidir

Anti TNF-a & PsA & SUT önerileri Psöriyatik artritli hastalarda; en az 3 farklı DMARD ilacı uygun dozunda en az üçer ay olmak üzere kullanmış olmasına rağmen hastalık aktivitesinin kontrol altına alınamadığı (bir ay arayla yapılmış iki ayrı muayenede en az üç hassas eklem ve en az üç şiş eklem olması) durumlarda, bu durumun sağlık kurulu raporunda belirtilmesi koşuluyla ilaca başlanır

Anti TNF-a & PsA & SUT önerileri İlacın etkinliği, ilaca başlandıktan 3 ay sonra değerlendirilir (2 kez 3 ay) PSARC remisyon kriterleri karşılandığında ilaç bedeli ödenmeye devam edilir Tedaviye cevap alınmış ise bu durum 6 ay süreli yeni düzenlenecek sağlık kurulu raporunda belirtilir

Primum non nocere