Rahmetli Hocamız Prof. Dr. Hadi Akay Anısına…

Hocamızın Yaşam Felsefesi Bencillik,çıkarcılık ve fevrilikten uzak, insan olma vasfı Doğruluk,dürüstlük, ve kendine saygı Akılcı ve dengeli olmak İhtiraslarını doğayı sevme hırsına dönüştürebilmişti Sevgi dolu,vefakar ve fedakardı Yaşadığı sürece sevgi ve saygı gösterdi, birçok gönül bağı kurdu,haysiyetli ve şerefli bir yaşam sürdü…Başkalarının şerefli ve haysiyetli yaşamını bozmak çabasında bile bulunmadı..

Hocamızın Yaşam Felsefesi Kendini, vakarlı yaşamı içinde ailesine çocuklarına, kliniğine, ülkesine ve tüm insanlık ve evrene adadı… İçinde bulunduğu toplumun genel iyiliğine çalışarak, öğrencilerine ve asistanlarına mesleğin faziletlerini ve esaslarını ve herşeyden önce insan olmayı öğreterek çok erken aramızdan ayrıldı.

İleri Evre Küçük Hücre Dışı Akciğer Kanserinde Neo-Adjuvant Kemoterapi Dr. Salih Emri Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları A.B.D.Öğretim Üyesi

Cerrahi tedaviye rağmen hastaların %50’si metastatik hastalık nedeniyle ölmektedir.Bütün olarak ancak hastaların %36’sı 5 yıl yaşabilmektedir. Kombine tedavilerin gerekliliği ortadadır!

NSCLC : Klinik Görünümleri Rezektabl hastalık (evre I, II ve bazı III) Rezeke edilemeyen hastalık (evre III) İleri hastalık (bazı ileri evre III ve daima tüm evre IV).

İnterdisipliner Yaklaşım Lokal İleri KHDAK Cerrahi Kemoterapi Radyoterapi PCI İnterdisipliner Yaklaşım Destek tedavileri Girişimsel bronkoloji Hedefe yönelik tedaviler İmmünoterapi From Eberhardt ERS 2005

Neo-Adjuvant Kemoterapi: Avantajları: Mikroskopik metastazların erken tedavisi İlaçlara karşı direnç riski daha az Bütünlüğü bozulmamış damar yatağına kemoterapi Kemoterapiye olan komplians daha iyi Dezavantajları: Küratif cerrahinin gecikmesi Kemoterapi sonrasında cerrahi uygulanan olgularda mortalite ve morbitidenin artması(kümülatif toksisite) Cerrahinin sınırları?Orijinal veya residü tümör

İlk Faz III Çalışmalar – Evre IIIAN2 Pass 27 IIIAN2 Interim analiz OMS: Preop EP 28.5 ay Cerrahi 15.7 ay (p=0.095) Roth 3 CPM-EP S  3 siklus Rosell 3 MIP siklus S + postop RT JNCI 1994 Lung Cancer 1998 NEJM 1994 Lung Cancer 1999 p=.056 p=.005 Ann Thorac Surg 1992

Faz III Neo-adjuvant Kemoterapi Çalışmalar Evre IB, II, T3N0-1 KHDAK

Fransa Çalışması Evre I (T1NO hariç), II ve IIIA KHDAK Randomizasyon Kemoterapi Mitomycin: 6 mg/m²/d1 Ifosfamide: 1.5 g/m²/d1-3 cisPlatin: 30 mg/m²/d1-3 2 siklus (3 haftalık interval) Cerrahi Cerrahi Cevap sonrası, postop 2 MIP siklus Radyoterapi (pT3 ve/veya pN2) Depierre, J Clin Oncol 2002; update IASCL 2003

Hasta Karakteristikleri Cerrahi Kemo-Cerrahi Tüm hastalar (N=373) Elijibil (N=355) N0-N1 (N=233) N2 (N=122) 186 176 126 (%72) 50 (%28) 187 179 107 (%60) 72 (%40) p=0.07

Yaşam Eğrisi p=0.14 p=0.14 15/09/2002 itibariyle P = 0.14 Depierre, IASLC 2003

Fransız Çalışmasından Çıkan Sonuçlar: Kemoterapi Cevabı % 64(%10 pCR). Kemoterapi kolunda perioperatif ölüm fazla Kemoterapi kolunda MOS: 37, cerrahi kolda 26 ay. Survi avantajı anlamlı değil (p=0.15).

Fransız Çalışmasından Çıkan Sonuçlar: Üçüncü yılda %10 survi avantajı alde edilmiş. Uzak metastaz oranında anlamlı azalma (p=0.018),buna karşılık lokal relaps oranında fark elde edilmemiş (p=0.023). Subgrup analizlerinde preop kemo ile survi avantajı N0-1 hastalıkta gösterilmiş (p=0.027), N2 hastalıkta bu avantaj gösterilmemiş.

Carboplatin-paclitaxel x 3 SWOG 9900 Çalışması Klinik Evre T2N0, T1-2N1, T3N0-1 KHDAK(IB/IIA vs. IIB/IIIA) Hedef örneklem: 600 hasta Erken kapatılma (Temmuz 2004) Preop kemo: 180 hasta / cerrahi: 174 Carboplatin-paclitaxel x 3 Cerrahi R Cerrahi Pisters - ASCO 2005 Abstract LBA7012, Vallières – IASLC 2005 Abstract O-124

SWOG 9900 :Sonuç Tedavi iyi tolere edilmiş (en sık G ¾ neutropenia) MPF (29 vs 20 ay) OMS (47 vs 40 ay; HR=0.84, CI: 0.60-1.18; p=0.32) neadjuvant chemo. tarafına doğru ağır basıyor Overall survival Progression free survival

Neoadjuvan Docetaxel Evre IIIAN2 KHDAK

Uluslararası Faz III çok merkezli çalışma Uluslararası Faz III çok merkezli çalışma.Evre IIIA veya IIIB(lokal olarak tedavi edilebilir) 274 hasta randomize olarak 3 kür neoad docetaxel + veya - ve sonra definitif tedavi cerrahi ±

Neoadjuvant docetaxel faz III çalışma: sonuçlar Docetaxel iyi tolere edilmiştir: 103 hasta (%77) 3 siklus kemoterapi almıştır. Majör toksisite grad 4 nötropeni (69 hasta, %55) ve nötropenik ateş (8 hasta, %6). Docetaxel sonrası RT iyi tolere edilmiştir.

EORTC 08941 Van Meerbeeck JP and et al.JCO 2005;abst LBA7015 Rezektabl Evre IIIA N2 KHDAK’inde Neoadjuvan Kemoterapi Sonrası Cerrahinin Faydası EORTC 08941 Van Meerbeeck JP and et al.JCO 2005;abst LBA7015

Van Meerbeeck, ASCO 2005 Abstr LBA 7015, IASLC 2005 Abstr Pr5 Evre IIIA KHDAK’inde Multimodal Yaklaşım - EORTC çalışma 08941 planı - surgery 167 Optional PORT 333 pts 572 pIIIA N2 CR PR MR CTx - 3 cycles randomization RTx ( 60 Gy ) 166 CTx : either cisplatin- or carboplatin-based ! RTx : 2.0 Gy qd / 5 x per week / 6 wks = 60 Gy Van Meerbeeck, ASCO 2005 Abstr LBA 7015, IASLC 2005 Abstr Pr5

EORTC 08941: Cerrahi Şekilleri pneumonectomy 69 46.3 % (bi)lobectomy 58 38.9 % thoracotomy only 21 14.1 % other (remediastinoscopy) 1 0.7 % Radikal cerrahi : remediastinoscopy 1 0.7 % hayır 74 49.7 % evet 74 49.7 % ( 44 % ITT) = R0 : cerrahi sınır negatif üst mediastinal nod negatif

EORTC 08941: Suvi Analizi p= 0.60 Radiotherapy N= 165 Surgery N= 167 Median survival 17.5 mo. 16.4 mo. 5-yr survival 14.0% 15.7%

Neo-adjuvant Kemoradyoterapi: Resectable stage IIIA-pN2 Phase III Study of Concurrent Chemotherapy and Radiotherapy Followed by Surgical Resection for Stage IIIA(pN2) NSCLC:Outcomes update of North American Intergroup (The Int 0139/RTOG 9309) Trial Resectable stage IIIA-pN2 Cisplatin 50 mg/m² d1, 8, 29, 36 Etoposide 50 mg/m² D1-5, 29-33 Thoracic RT, 45 Gy, Starting d1 Induction CT/RT 396 eligible pts Randomisation Surgery 202 pts If no progression Radiotherapy 194 pts up to 61 Gy Consolidation: cisplatin – etoposide x 2 Albain, ASCO 2005 Abstr 7014, Rush IASLC 2005 Abstr O-035

Int 0139/RTOG 9309: Sonuçlar p 5-y PFS 5-y survi % 22.4 % 27.2 % 11.1 Cerrahi Radyoterapi p 5-y PFS 5-y survi Tedavi ile ilişkili ölüm % 22.4 % 27.2 Cerrahi evreleme: N0 : % 41 N1-3: % 24 16(%7.9) 10 hasta postop ilk 30 gün içinde ölmüş % 11.1 % 20.3 4(2.1%) 0.017 0.10

Int 0139/RTOG 9309: Sonuçlar Evre IIIA(pN2) KHDAK’inde KT/RT sonrası cerrahi ile PFS evet fakat OS anlamlı olarak uzamamıştır. Trimodal tedavi ile daha iyi 5-yıl survi elde edilmiştir. Cerrahi evrelendirmede pNO uzun yaşam süresi ile ilişkilidir. Cerrahi uygun hastalarda düşünülmelidir. Pnomenektomi düşünülen hastalarada bu yaklaşım uygun olmayabilir.

SAKK trial 16/96, Swiss Group for Clinical Cancer resarch Neoadjuvant Tedavi Docetaxel + Cisplatin KHDAK, evre IIIA(pN2): Geniş bir Faz II Çalışma SAKK trial 16/96, Swiss Group for Clinical Cancer resarch

→ IIIA - SWISS PREOP-Chemo trial - Surgery CTx - 3 cycles (N2) Evre IIIA KHDAK’inde Multimodal Yaklaşım - SWISS PREOP-Chemo trial - IIIA PORT 60G Incomplete resection CR PR MR → CTx - 3 cycles Surgery (N2) CTx : cisplatin 40-50 mg/m² d 1, 2 docetaxel 85 mg/m² d 1 q3w Betticher et al, Lung Cancer 2005;49:s14

Evre IIIA KHDAK’inde Multimodal Yaklaşım - SWISS PREOP-Chemo trial - Tüm hastalara mediastinoskopi yapılmıştır (evre IIIAN2 ) % 87 hastada cerrahi yapılmıştır. Komple rezeksiyon hızı :%48 dir. mediastinal downstaging N2 → N0,N1: % 60 Indüksiyon sonrası morbitide ve mortalite oranı %2 (seyrektir). Kompleks cerrahi: % 49 pnomenektomi yapılmıştır ! MOS : 2.9 yıl, R0-rezeksiyon sonrası 5.2 yıl. Lokal relaps %3, uzak mets 8%, her ikisi %53, % 28 hastada relaps görülmedi.  Komplet rezeksiyon ve downstaging istatiksel olarak önemli survi avantajı Perioperative RT çalışması devam etmektedir…

- West German Cancer Center Trimodality Phase-II - Preoperative CT and Concurret RT/CT Followed by Definitive Surgery in pts with Locally Advanced Inop NSCLC Stage IIIA/IIIB- 10 year survival Results - West German Cancer Center Trimodality Phase-II - 2 x 1.5 Gy/die x 5 x 3 wk = 45 Gy primary-tu/med. etoposide 100 mg/m² cisplatin 60 mg/m² thoracotomy repeat mediastinoscopy etoposide 150 mg/m² 1 7/8 15 22 28/29 36 43 49/50 57 64 71 78 85 92 99 Eberhardt et al, J Clin Oncol Feb 1998, Gauler T, et al Lung Cancer 2005.

overall survival – stages IIIa and IIIb On risk Event MSD 5Y-SR 10Y-SR stage IIIa 52 34 20 mo 32 % 20 % stage IIIb 42 33 18 mo 20 % 18 % p=0.37 long rank ;p=0.15 Wilcoxon R0;no=50 had MDS of 42 mo,5-yr SR of 43% and 10-yr SR of 34% Unfavourable group 42 pts had MDS of 13 mo;5-yr SR of 9% and 10-yr SR of 0%. 3. Second cancers/primaries after 5 yrs is important

Rezektabl Evre III KHDAK Kemoradyoterapi sonrası Cerrahi Hangi Parametreler sonucu olumlu etkilemektedir? Komplet rezeksiyon ( R0 ) T3 N0 veya T3 N1 / superior sulcus tümörleri T4 N0 veya T4 N1 hastalık N2 lenf nodlarının patalojik olarak tümörden temizlenmesi (“nodal downstaging” ) Majör patolojik cevap ( > % 90 ) Tedavi öncesi LDH düzeyi

PET: Esas Endikasyonu KHDAK’inde Evrelendirme Konvansiyonel evrelendirmenin yetersiz olduğunu biliyoruz (radikal cerrahiden sonra %20 hastada erken uzak metastaz görülüyor) Endikasyon >1500 hasta üzerinde yapılan öalışmalar neticesinde konulmuştur.

IIIA (N2) Hasta - İndüksiyon CTx/RTx ve PET-CT pre PET-CT post PET-CT

Stages I-III HR=0.66 (95% CI 0.48-0.93) Favor the treatment group Favor the control group Stages I-III Neoadjuvant chemotherapy HR=0.66 (95% CI 0.48-0.93)

Rezektabl Evre III KHDAK Tedavisi - Yeni Trimodal Tedavi Sonuçları - Yazar Evre Kemoterapi C/RTx (Gy) med OS ( mths ) 5-y-SR (%) Grunenwald IIIB (40) P/5-FU/Vbl 40 bid NA 19 Ichinose IIIB (27) P/UFT 40 qd 56a Mactay IIIA (53) PE or Car/Pac 45-54qd 31 DeCamp IIIA/IIIB (78/27) P/Pac NA bid 27 32 Katayama IIIA/IIIB (14/8) P/Doce NYR 66b Ahn IIIA (31) 37.2 Gauler IIIA/IIIB (24/40) 45 bid 25 47b Trodella IIIA/IIIB (57/35) Carbo or P/5-FU 50.4 qd 17.2 15 a = 2 y SR; b = 3-y SR; OS = overall survival, NYR = not yet reached

Sağ Pnomenektomi:90-gün mortalite % 23

Neoadjuvan Tedavi: Neler Öğrendik?

1. Majör morbitide riski artmıştır.

1994-2003 – 758 hasta Morbitide ve mortalite indüksiyon kemoterapisi sonrası önemli olarak artmaktadır. Risk özellikle genişletilmiş rezeksiyonlarda (extended resection) daha fazladır.

Enfeksiyon Riski Pneumonia (20%) Unusual agents (CMV – fungi: 30%) Pre-emptive treatments? (preop BAL?)

Inflamatuar Cevap IL6 GCSF 39 pts Endo S et al. Eur J Cardiothorac Surg 2004;26:787-791 39 pts Randomization 1 cycle cisplatine docetaxel Surgery 4 weeks GCSF Surgery

Cisplatine (D1D21) Gemcitabine (D1D8D21) Pulmoner Toksisite Leo F et al. Ann Thorac Surg 2004; 77:260-5 30 pts 3 cycles Cisplatine (D1D21) Gemcitabine (D1D8D21) Changes in DLCO/Va >15% Surgery

Riskten Nasıl Kaçınabiliriz? Olguların titizlikle seçimi Minimum 4 hafta gecikme Mümkünse sağ pnomenektomiden kaçın Bronşial sütürlerin kuvvetlendirilmesi Intraoperatif steroids?

Sonuçlar: Neoadjuvant kemoterapinin endike olduğu ve survinin uazadığı durumlar mevcuttur.Fakat daha fazla çalışmaya ihtiyaç Kemoterapinin zamanlaması, rejim, hasta seçimi ve hangi hastaların tedaviden faydalanacağı hakkındaki kriterler henüz tam olarak belirlenmemiştir.