PÜRİN NÜKLEOTİDLERİNİN SENTEZ VE YIKILIMI II Yrd.Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜ Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

Pürin nükleotidlerinin biyosentezi (IMP’tan AMP ve GMP oluşması) IMP’tan AMP sentezi, GTP’tan sağlanan enerji ile adenilosüksinat üzerinden adenilosüksinat sentetaz ve adenilosüksinat liyaz enzimlerinin etkisiyle iki basamakta gerçekleşir; birinci basamakta aspartat kullanılır, ikinci basamakta fumarat ayrılır. IMP’tan GMP sentezi, ATP’den sağlanan enerji ile ksantin monofosfat (XMP) üzerinden NAD+gerektiren IMP dehidrojenaz ve XMP-glutamin amidotransferaz enzimlerinin etkisiyle iki basamakta gerçekleşir; birinci ve ikinci basamakta su kullanılır; ikinci basamakta ayrıca glutamin amino grubu vericisi olarak kullanılır

Riboz -5-fosfattan AMP sentezinde toplam 7, GMP sentezinde ise 8 yüksek enerjili fosfat bağı tüketilmektedir.

Pürin nükleotidlerinin de novo sentezinin düzenlenmesi Pürin nükleotidlerinin de novo sentezi, feedback kontrol vasıtasıyla düzenlenir; intrasellüler PRPP konsantrasyonu en önemli düzenleyicidir PRPP oluşumu AMP, GMP, IMP ile inhibe olur. XMP oluşumu GMP ile ve adenilosüksinat oluşumu AMP ile inhibe olur

Pürin nükleotidlerinin kurtarılma yolları 1 Serbest pürin bazları adenin, hipoksantin ve guaninden pürin nükleotidleri olan AMP, IMP ve GMP oluşumu için PRPP gereklidir; AMP oluşumu adenin-fosforibozil transferaz etkisiyle katalizlenir; IMP ve GMP oluşumu hipoksantin-guanin fosforibozil transferaz etkisiyle katalizlenir

Pürin nükleotidlerinin kurtarılma yolları 2

Nükleozid monofosfatların nükleozid difosfat ve nükleozid trifosfatlara dönüşümü 1 Nükleozid monofosfat kinazlar, nükleozid monofosfatları nükleozid difosfatlara dönüştürür. Oluşan nükleozid difosfatlar da nükleozid difosfat kinaz etkisiyle nükleozid trifosfatlara dönüşür.

Nükleozid monofosfatların nükleozid difosfat ve nükleozid trifosfatlara dönüşümü 2 Nükleozid monofosfat kinazlar, baza özgünlük gösterirler, fosfat kaynağı olarak ATP kullanırlar ve bazlarına göre isimlendirilirler.

Pürin deoksiribonükleotidlerinin sentezi 1 Deoksirbonükleotidlerin sentezinde önce ribonükleotidler oluşmakta ve daha sonra ribonükleozid difosfatlar, ribonükleotid redüktaz etkisiyle deoksiribonükleozid difosfatlara indirgenmektedir. Ribonükleozid difosfatların deoksiribonükleozid difosfatlara dönüşmesi sırasında NADH kullanılır.

Pürin deoksiribonükleotidlerinin sentezi 2 Deoksiribonükleozid difosfatların sentezi, karmaşık bir allosterik regülasyon mekanizması ile düzenlenir

Pürin biyosentezi inhibitörleri 1 1) Folat biyosentezi inhibitörleri: Sulfonamidler. 2) IMP oluşumunun inhibitörleri: Methotrexate gibi folat analogları, azaserine ve 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON) gibi glutamin analogları 3) AMP ve GMP oluşumunun inhibitörleri: Hadacidin (N-formil-N-hidroksiglisin) gibi aspartik asit analogları AMP oluşumunu inhibe eder. Mycophenolic acid ve ribavarin monophosphate GMP oluşumunu inhibe eder.

Pürin biyosentezi inhibitörleri 2 4) 6-mercaptopurine, azathiopurine, 6-thioguanine, vidarabine (adenin arabinosid) gibi pürin analogları, pürin sentezinin birçok basamağını inhibe ederler. 5) Hydroxyurea, ribonükleozid difosfatın deoksiribonükleozid difosfata dönüşümünü inhibe eder.

Pürin nükleotidlerinin yıkılımı Pürin nükleotidlerinin yıkılımı, 5-nükleotidaz etkisiyle fosfat grubunun ayrılmasıyla başlar; pürin nükleozid fosforilaz etkisiyle sürdürülür; son olarak ksantin oksidaz etkisiyle ürik asit oluşur

Allopurinol, hipoksantin analoğudur; ksantin oksidazı inhibe eder. Pürin nükleotidleri başlıca karaciğerde yıkılırlar

Ksantin oksidaz etkisiyle hipoksantinin ksantine ve ksantinin ürik aside dönüştüğü reaksiyonların mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır. Molibden elektron akseptörü olarak rol alır. Ksantin oksidaz, aynı zamanda süperoksit radikali (O2-) oluşturur. Superoksit radikali de superoksit dismutaz etkisiyle hidrojen perokside dönüştürülür. 2O2- + 2H+  H2O2 + O2 Süperoksit radikali ve hidrojen peroksit, hidroperoksi radikali (HO˙2), hidroksil radikali (OH˙), hipoklorit (OCl-) gibi reaktif ürünler oluştururlar.

Pürin nükleotid metabolizması bozuklukları 1 Gut: Kanda ürat ve idrarda ürik asit artışı ile karakterize. Ürik asit sentezini azaltmak için allopurinol, atılımını artırmak için probenecid yararlı Lesch-Nyhan sendromu: Hipoksantin guanin fosforiboziltransferaz (HPRT) yokluğu nedeniyle aşırı ürik asit üretimi ile karakterize Adenin fosforiboziltransferaz (APRT) eksikliği nedeniyle kanda ve idrarda 2,8-dihidroksiadenin artışı Adenozin deaminaz (ADA) ve pürin nükleozid fosforilaz (PNP) eksikliği nedeniyle lenfosit disfonksiyonu Myoadenilat deaminaz (AMP deaminaz) eksikliği nedeniyle yorgunluk ve egzersize bağlı kas ağrısı Ksantin oksidaz yetmezliği

Pürin nükleotid metabolizması bozuklukları 2

Pürin nükleotid metabolizması bozuklukları 3

Pürin nükleotid metabolizması bozuklukları 4

Pürin nükleotid metabolizması bozuklukları 5 ADA eksikliğinde T ve B lenfosit fonksiyonları bozulur; PNP eksikliğinde T lenfosit fonksiyonu bozulur

Pürin nükleotid metabolizması bozuklukları 6