Madde Bağımlılığı: Yeni Kuramlar ve Araştırmalar SEMPOZYUM FARKI BİRLİKTE YAŞAYALIM ! Madde Bağımlılığı: Yeni Kuramlar ve Araştırmalar Doç.Dr. Tevfik ALICI Psikoloji Bölümü Uludağ Üniversitesi

Bağımlılığın Tanımı Olumsuz sonuçlarına karşın takıntılı ve sürekli Temel Kavramlar Bağımlılığın Tanımı Olumsuz sonuçlarına karşın takıntılı ve sürekli arama ve alma bir davranış bozukluğu Kötüye Kullanma Madde Bağımlılığı (substance abuse) (substance dependence/addiction)

Sunumun Planı Temel Olgu ve Kavramlar Temel Kavramlar Ödül-Pekiştirme Güdüleyicilik Tolerans, Yoksunluk ve Duyarlılaşma Bağımlılığın Nörobiyolojik Temelleri Intrakraniyal Kendini-Uyarma (IKU) Mezolimbik Dopamine Sistemi ve IKU Doğal Haz Alma ve Mezolimbik Sistem Madde Bağımlılığı ve Mezolimbik Sistem Bağımlılığın Biyopsikolojik Kuramları Yoksunluk Temelli Olumsuz Pekiştirme K. Haz Alma Temelli Olumlu Pekiştirme K. Güdülenmede Duyarlılaşma Kuramı Sonuç

ödüllendirici X pekiştireç Temel Kavramlar Maddelerin Ödüllendirici Etkileri ödüllendirici X pekiştireç ödüllendirici (reward) : subjektif bir duyum içerir pekiştireç (reinforcer) : bir davranışın sıklığını artıran herhangi bir uyarıcıdır haz verici, keyif verici, neşelendirici kokain = yükselme (high) eroin = haz hücumu (rush)

Temel Kavramlar Maddelerin Ödüllendirici Etkilerinin Hayvan Modelleri Kendine Uygulama Modeli

Temel Kavramlar Maddelerin Ödüllendirici Etkilerinin Hayvan Modelleri Kendine Uygulama Modeli

Daha sonra hangi oratamı tercih ettiğine bakılır Temel Kavramlar Maddelerin Ödüllendirici Etkilerinin Hayvan Modelleri Koşullu Yer Tercihi Modeli Hayvana iki farklı ortamda bir süre değişimli olarak saline ve madde uygulanır. Daha sonra hangi oratamı tercih ettiğine bakılır

Maddelerin Ödüllendirici Etkileri Temel Kavramlar Maddelerin Ödüllendirici Etkileri Güdüleyicilik (incentive) Pekiştireç, tepkinin sonunda ortaya çıkan uyarıcı ya da durumdur. (örn: yemin kendisi ya da yeme eylemi) Güdüleyici, tepkiyi ortaya çıkaran uyarıcıdır. (Örn: yem kokusu ya da görüntüsü) 1. yöneltme ve tepkiyi tetikleme 2. gerekli motivasyonel uyarılmışlık düzeyini yükseltme

Ödülü Ögelerine Ayrıştırma (parsing reward) Temel Kavramlar Ödülü Ögelerine Ayrıştırma (parsing reward) ‘sevme’ öğrenme ‘isteme’ 1. organizma sevme ve odüllendirilme yetisine sahip olmalı 2. öğrenme: uyarıcılar arasında bağlantı ya da kendi davranışları ile sonuçları arasında bağlantı kurabilmeli 3. öğrenmeyi istemeli!

Ödülü Ögelerine Ayrıştırma (parsing reward) Temel Kavramlar Ödülü Ögelerine Ayrıştırma (parsing reward)

Pavlovyan’dan Edimsele Transfer Temel Kavramlar Ödülü Ögelerine Ayrıştırma (PET) Pavlovyan’dan Edimsele Transfer CS organizmada US’ye ilişkin beklenti yaratmakla kalmayıp, US’yi elde etmeye heveslendirmektedir. PET çalışmlarında, Önce basit bir klasik koşullamaya maruz bırakılır Sonra, aynı US pekiştireç olarak kullanılarak edimsel koşullamayla kola basma gibi bir tepki öğretilir Test aşamasında hayvan kola basarken CS sunulur

Pavlovyan’dan Edimsele Transfer Defining Concepts Ödülü Ögelerine Ayrıştırma (PET) Pavlovyan’dan Edimsele Transfer CS sunumu sırasında kola basma oranında ‘patlama’ denecek derecede bir artış gözlenir (Wyvell ve ark., 200).

Ödülü Ögelerine Ayrıştırma Defining Concepts Ödülü Ögelerine Ayrıştırma Pavlovian CS beklentisi aynı zamanda organizmayı CS’nin kendisini tüketmeye heveslendirir.

Ödülü Ögelerine Ayrıştırma Defining Concepts Ödülü Ögelerine Ayrıştırma Pavlovian CS beklentisi aynı zamanda organizmayı CS’nin kendisini tüketmeye heveslendirir. İz sürme koşullamalarında güvercinler US yem ise CS düğmelerini yemeye; su oldugundaysa içmeye çalışırlar. (Jenkins and Moore, 1973)

Ödülü Ögelerine Ayrıştırma Defining Concepts Ödülü Ögelerine Ayrıştırma US dişi kuş ise? (PG17!!!)

Temel Kavramlar Tolerans Bir ilacın etkisindeki daha önce kullanımından kaynaklanan azalmadır. Daha teknik bir ifadeyle, doz-tepki eğrisinin sağa kaymasıdır.

Temel Kavramlar Tolerance Toleransın gelişme hızı ve derecesi: maddenin ne olduğuna etkinin ne olduğuna test edilen organizma türüne bağlı olarak değişebilir. Örneğin: 1. Morfin, eroin gibi opiyatlara gelişen tolerans hızlı ve belirgindir, ama fenotiyazin antipsikotiklere tolerans hiç gelişmez. 2. Morfinin mide bulantısı ve kusma etkisine tolerans çok çabuk gelişirken, gözbebeğini küçültme etkisine hiçbir zaman gelişmez. 3. Sakinleshtirici olarak kullanılan klordiazepoksid (Librium) bashlangiichta hem sedatif hem de anksiyolitik etkiye sahiptir; ancak, sedatif etkisine zamanla tolerans gelishirken, anksiyolitik etkisine pek gelishmez. (Feldman, 1997)

1. Metabolik tolerans (farmakokinetik tolerans) Temel Kavramlar Tolerans Türleri 1. Metabolik tolerans (farmakokinetik tolerans) 2. Fizyolojik tolerans (farmakodinamik tolerans) 3. Davranışsal tolerans (koşullu tolerans)

Tolerans (mekanizmalar) Temel Kavramlar Tolerans (mekanizmalar) Metabolik tolerans İlacın, kan dolaşımına geçmesi, metabolik faaliyetleri ve vücuttan atılması süreçlerindeki değişikliklere bağlı olarak sinir sistemindeki konsantrasyonunun ya da etkinlik süresinin azalmasıyla ortaya çıkar.

Tolerans (mekanizmalar) Temel Kavramlar Tolerans (mekanizmalar) Fizyolojik tolerans Beyne ulaşan ilacın miktarında bir değişme sözkonusu değildir; daha çok, beyindeki nöronlarda, ya ilgili reseptör sayısının azalmasıyla, ya da bu reseptörlere bağlanan endojen maddelerin azalmasıyla ortaya çıkar. ÖRN: Alkol-GABA

Yoksunluk Hızlandırılmış (precipitated) Yoksunluk: Temel Kavramlar Yoksunluk Yoksunluk belirtileri, madde bırakıldığında ya da azaltıldığında ortaya çıkan belirtilerdir. Her bir madde kendine özgü yoksunluk belirtilerine yol açar açar. Yoksunluk belirtileri madde bırakıldıktan saatler sonra ortaya çıkar. Hızlandırılmış (precipitated) Yoksunluk: Antagonist bir madde verilerek ani bir şekilde de ortaya çıkarılan yoksunluk. Örneğin: nalakson, morfinin güçlü bir antagonistidir, ve morfine fiziksel olarak bağımlı insan ve hayvanlara verildiğinde, bir kaç dakika içinde şiddetli yoksunluk belirtilerine yol açmaktadır. Yoksunluk belirtileri genellikle maddenin kendi etkisine TERS yönde gelişir. Örneğin, eroin kullanımı kabızlığa yol açar, bunun sonucu olarak eroin yoksunluğunun en önemli belirtilerinden birisi ishaldir.

Tolerans ve Yolsunluk Arasındaki İlişki Temel Kavramlar Tolerans ve Yolsunluk Arasındaki İlişki Fizyolojik tolerans ve yoksunluk belirtileri arasındaki ilişki: Uzun süre bir madde alındığında toleransa yol açan adaptif değişimler, madde bırakıldığında yoksunluk belirtileri olarak ortaya çıkar.

Tolerans (mekanizmalar) Temel Kavramlar Tolerans (mekanizmalar) Koşullu Tolerans (Pavlovian) (Yere Özgü Tolerans) SHEPARD SIEGEL 1975 yılında McMaster Ü’nde morfinin analjezik etkisine gelişen toleransı çalışırken ilginç bir şeyle karşılaştı: TOLERANS TESTİ, MORFİN UYGULAMALARININ YAPILDIĞI ORTAMLA AYNI ORTAMDA YAPILIRSA TOLERANS VAR; ama, HAYVANLAR YENİ BİR YERDE TEST EDİLİRSE TOLERANS YOK.

Tolerans (mekanizmalar) Temel Kavramlar Tolerans (mekanizmalar) Yere Özgü Tolerans (prosedure) iki aşamalı: 1. tolerans geliştirme 2. tolerans test etme Tolerans üç grupta test edilir: 1. aynı ortamda 2. yeni bir ortamda 3. daha önce hiç madde almamış olanlarda Toleransın derecesi genellikle 1 > 2 > 3

Tolerans (mekanizmalar) Temel Kavramlar Tolerans (mekanizmalar) Aşırı doz ve ölüm!

Tolerans (mekanizmalar) Temel Kavramlar Tolerans (mekanizmalar) Yere Özgü Tolerans (mekanizma) Siegal’a (1989) göre, yere özgü t. bir maddenin etkisine karşı (compensatory) koşullu bir tepkinin oluşmasından kaynaklanmaktadır. Bu koşullama düzeneğinde US maddenin ortaya çıkardığı etki CS maddeyle eşleşen çevresel uyarıcılar CR MSS’nin maddenin etkisini gidermek için geliştirdiği karşılayıcı tepki

Temel Kavramlar Tolerans Türleri Yere Özgü Tolerans (mekanizma) Merkezi Sinir Sisteminin (MSS) amacı, her koşullu tepkide olduğu gibi organizmayı ilacın etkisine karşı hazırlamaktır. Bu yüzden, çevreye özgü uyarıcılar ilaç olmadan koşullu uyarıcı olarak sunulduğunda ortaya çıkan koşullu tepki ilacın etkisine zıt fizyolojik etkilerdir. Karşılayıcı Koşullu Tepkiler (örnek) dışarıdan enjekte edilen glukoz, kan glükoz konsantrasyonunu artırır (hiperglisemi) US : hiperglisemi CS : çevresel uyarıcılar CR : hipoglisemi Siegel (1985): morfin – hiperalcezi (acıya aşırı duyarlılık) Duncan ve Alici (1997): etanol-motor aktivite

Duyarlılaşma (sensitization) Temel Kavramlar Duyarlılaşma (sensitization) Tanım: Bir ilacın etkisindeki daha önce kullanımından kaynaklanan artma. Özellikler: 1. tolerans aralıksız uygulamalar sonucu, duyarlılaşma aralıklı uygulamalar sonucu ortaya çıkar 2. toleransa göre çok daha kalıcıdır 3. bireysel farklılıklar

Duyarlılaşma (sensitization) Temel Kavramlar Duyarlılaşma (sensitization) Psikomotor Duyarlılaşma. Madde uygulamaları aynı dozda aralıklı olarak tekrarlandığında psikomotor aktivitede her seferinde giderek artan bir stimulasyon görülür (GATA Psikofarmakoloji Araştırma Ünitesinden yayınlanmamış data).

Duyarlılaşma (sensitization) Temel Kavramlar Duyarlılaşma (sensitization) Bağımlılık çalışmalarında iki önemi vardır: 1. psikomotor duyarlılaşmaya temel oluşturan nöral yapı ve yolaklarla, bu maddelerin ödüllendirici etkilerine temel oluşturan yolaklar örtüşmektedir. mesokortikolimbik dopamin sistemi 2. Aynı zamanda maddelerin doğrudan ödüllendirici etkilerinde gözlenmektedir. Örn: Bağımlılık yapan bir maddeye daha önceden maruz kalmak, hayvanlarda kendine-uygulama ve yer tercihi için gerekli dozu düşürmektedir. (Kolb et al., 1997)

Aranma ve Nüksetme Aranma: Şiddetle arzulamadır. arzulama ortam madde Temel Kavramlar Aranma ve Nüksetme Aranma: Şiddetle arzulamadır. arzulama ortam madde Nüksetme (relapse): Yeniden başlamadır. (bağımlılık araştırmalarında gündemde)

Bağımlılığın Nörobiyolojik Temelleri İntrakranial kendini uyarma Olds and Milner 1954 yılında kazara beynin bazı bölgelerini elektrikle uyarmanın pozitif pekiştireç etkisi yaptığını keşfetmişlerdir.

Bağımlılığın Nörobiyolojik Temelleri İntracranial kendini uyarma özellikler Beyinde hangi bölgeye uygulandığına bağlı olarak, saatte 2000 kere! Bitkin düşünceye kadar! (National Geographic belgeseli) Olds ve Milner, önce “haz merkezi” (pleasure center) daha sonra “ödül merkezi” (reward center) Pekiştirme sistemi: Edim Ödül Edim

Bağımlılığın Nörobiyolojik Temelleri Mezokortikolimbik Dopamine Sistemi Bağımlılıkla İlişkili Dopaminerjik Yolaklar (SN: Substantia nigra, VTA: Ventral Tegmental Alan)

Bağımlılığın Nörobiyolojik Temelleri Mezokortikolimbik Sistem Mezolimbik sistem: intrakranial kendini uyarma doğal haz kaynaklarının ödüllendirici etkilerinde maddelerin ödüllendirici etkilerinde rol oynar.

Bağımlılığın Nörobiyolojik Temelleri Mezokortikolimbik Sistem ve intrakranial kendini uyarma Delililer: 1. Lokalizasyon: Kendini uyarmaya neden olan bölgeler: substantianigra ve ventral tegmental alan (Wise, 1980). 2. Mikrodiyaliz: Kendini uyarma mikrodiyaliz çalışmalarında nükleus akkumbenste dopamin salınımını artırmaktadır (Philips et al, 1992). 3. Agonist-Antagonist: Nukleus akkumbense dopamin antagonisti enjekte edilmesi VTA’da kendini uyarmayı azaltmaktadır (Colle and Wise, 1988). 4. Lezyon: Bu sistemin lezyona uğratılması kendini uyarmayı ortadan kaldırmaktadır (Fibiger ve ark., 1987).

Bağımlılığın Nörobiyolojik Temelleri Mezokortikolimbik Sistem ve doğal haz kaynakları Delililer: Susuz sıçanların suya kavuşmasıyla birlikte nükleus akkumbenste dopamin salınımı artmıştır. Erkek sıçanların dişiye kavuşmalarıyla birlikte nükleus akkumbenste dopamin salınımı artmıştır. Dopamine, tüketirken mi, yoksa bekleme sırasında mı artmaktadır?

Bağımlılığın Nörobiyolojik Temelleri Mezokortikolimbik Sistem ve doğal haz kaynakları Schultz (1997) Maymunlarla koşullama deneylerinde, beklenmedik ödül VTA’da elektriksel aktiviteyi arttırmaktadır. Koşullamadan önce US Koşullamadan sonra CS, VTA’da elektriksel aktiviteyi artırmaktadır.

Bağımlılığın Nörobiyolojik Temelleri Mezokortikolimbik Sistem ve bağımlılık yapan maddeler Mezolimbik dopamin sistemi: bağımlılık yapan maddelerin neredeyse hepsinin etkisinin ortak nörobiyolojik temeli Delililer: 1. Hayvanlar maddeleri yalnızca bu sistemle ilişkili yapılara uygulamaktadırlar (self-administration) örn: morfini yalnızca n. akkumbens ya da VTA’ya amfetamini N. Akkumbense (Chen, 1993). 2. Mikrodiyaliz: alkol, nikotin, opiyatlar, ve stimulanların yoksunluğu sırasında N. akkumbenste dopamin miktarı azalmaktadır (Rosetti ve ark, 1992). 3. 6-hidroksidopamine (nörotoksin) ile beyinde dopamine transmisyonu azaltıldığında, ne kokain, ne morfin, ne de amfetamin self-administered. 4. Yakın zamanlı beyin izleme (fMRI gibi) çalışmaları bu maddeler enjekte edildikten sonra bu sistemde aktivasyonun arttığını göstermektedir (Koob ve Moal, 2001; Wang ve ark, 2004 ).

Bağımlılığın Nörobiyolojik Temelleri Mezokortikolimbik Sistem ve bağımlılık yapan maddeler Mezolimbik dopamin sistemi, bağımlılık yapan maddelerin ödüllendirici etkilerine değil, güdüleyici etkilerine temel teşkil etmektedir (Robinson ve Berridge, 2003) Haz alma deneyiminden ziyade, organizmayı bu haz verici deneyime güdüleyen motivasyonu ortaya çıkarmaktadır. Delililer: 1. amfetamin, kokain gibi bğ. yapan maddelerin haz verici etkilerinde kullandıkça azalma gözlenirken, ortaya çıkardıkları aranma duygusuyla doğru orantılı olarak bu sistemde dopamin salınımını giderek daha fazla artırmaktadırlar.

yoksunluk temelli olumsuz pekiştirme modeli Kuramlar yoksunluk temelli olumsuz pekiştirme modeli Olumsuz pekiştirme: bir organizmanın pozitif bir ödül etmek için değil, olumsuz bir uyarıcıdan kaçınmak için bir davranış geliştirilmesi ve sürdürülmesi Bağımlılık fiziksel yoksunluk belirtilerini ortadan kaldırma ya da önleme arzusudur. Daha yakın tarihli modeller, keyifsizlik, duygusal küntlük gibi daha az fiziksel sayılabilecek yoksunlukları (kanabinoidler ve halusinojenler) da dahil etmişlerdir.

yoksunluk temelli olumsuz pekiştirme modeli Kuramlar yoksunluk temelli olumsuz pekiştirme modeli Eleştiri: Yoksunluk olmadan bağımlılık, bağımlılık olmadan da yoksunluk mümkün! Insanlarda: Bir çok kokain bağımlısı içmediklerinde yoksunluk hissetmez. Tersine, tedavi amaçlı kullanılan morfin ve benzodiazepinler bağımlılık yapmaz ama belirgin yoksunluk semptomlarına neden olurlar. Hayvanlarda: uzun süre morfinin mezokortikolimbik yapılara enjekte edilmesi, hayvanlarda kendine-uygulama ortaya çıkarır, ama yoksunluk belirtilerine yol açmaz.

Olumlu Pekiştirme Kuramı Kuramlar Olumlu Pekiştirme Kuramı Olumlu Pekiştirme Kuramı üç temel varsayıma dayanır: Bağımlılık yapan maddelerin ortaya çıkardıkları etki, haz vericidir. Bağımlılığın ortaya çıkmasında rol oynayan temel etken, maddelerin haz verici etkileridir. Madde ne kadar haz verici ve ödüllendiriciyse, o kadar bağımlılık yapma potansiyeline sahiptir. Bu kurama aynı zamanda hedonik yaklaşım denir. 3. Bağımlılık, beynin haz alma merkezinde bir bozulmadır. (Wise, 1988)

Olumlu Pekiştirme Kuramı Kuramlar Olumlu Pekiştirme Kuramı Eleştiri: Madde alım sıklığı ile haz alma arasındaki doğru orantılı ilişkiyi yanlışlayan çalışmalar bulunmaktadır. Orn1: Pergolid, kokainin haz verici etkisini azaltmıştır, ancak kendine-uygulamayı azaltmamıştır (Honey ve ark 1988). Orn2: Morfin ve kokainin haz verici bulunmayacak kadar düşük dozları insanlarda kendine-uygulamaya yol açmıştır (Fishman ve Foltin, 1992). Düzeltme: Zıt Süreçler Kuramii doğrultusunda, olumlu pekiştirme, olumsuz pekiştirme mekanizmasıyla birlikte çalışmaktadır. Başlangıçta haz duyguları daha etkiliyken, bağımlılık geliştikçe, yoksunluk belirtilerini giderme ve önleme arzusu daha ağır basmaya başlamaktadır (Koob, 1996).

Güdülenmede Duyarlılaşma Teorisi Kuramlar Güdülenmede Duyarlılaşma Teorisi Güdülenmede Duyarlılaşma (Incentive-Sensitization) (Terry Robinson ve Kent Berridge, 1993) 1. Tüm bağımlılık yapıcı maddeler, beyin organizasyonunda uzun dönemli kalıcı adaptif değişimlere neden olurlar. 2. Bağımlılıkla birlikte değişen beyin sistemleri doğrudan güdülenme (incentive motivation) fonksiyonuyla ilişkilidir. 3. Bağımlılık bu güdülenme sisteminde maddeye ve madde kullanımıyla ilgili uyarıcılara karşı duyarlılaşmaya yol açar; yani, bu uyarıcılar bağımlılıktan sonra daha çabuk ve daha karşı konulmaz güdülere yol açarlar. 4. Beyinde duyarlılaşan sistem, maddenin ortaya çıkardığı haz alma (sevme) ilgili sistem olmayıp, maddeye güdülenme ile ilgili ‘isteme’ sistemdir.

Güdülenmede Duyarlılaşma Teorisi Kuramlar Güdülenmede Duyarlılaşma Teorisi Bağımlılığın oluşum aşamaları: 1. haz merkezinin uyarılması 2. klasik koşullama yoluyla bu haz duygusunun madde alımıyla ilgili uyarıcılarla eşleşmesi 3. bu uyarıcıların kendilerinin güdüleyici özellik kazanması 4. bu uyarıcıları işaretleyen uyarıcılar güdüleyici özellik kazanarak, madde ve maddeyle ilişkili uyarıcıların giderek bağımlının haytını sarması

Güdülenmede Duyarlılaşma Teorisi Kuramlar Güdülenmede Duyarlılaşma Teorisi Bağımlılığın temelinde maddenin ortaya çıkardığı haz duygusu değil, bu duygununu beklentisi yatar. Başlangıçta maddenin güdüleyici etkisi haz verici etkisiyle bağlantılıdır. Haz verici etkisinde tolerans, güdüleyici etkisinde duyarlılaşma ortaya çıkar. Sonuç: madde giderek daha az haz vermeye başlarken, daha fazla ve daha karşı konulmaz bir arzuyla aranmaya başlanır.

Bağımlılığı anlamaya çalışyoruz, çünkü: Sonuç SONUÇ Bağımlılığı anlamaya çalışyoruz, çünkü: 1. tüm dünyada önemli bir sorun 2. koşullama ve pekiştirme gibi işlevleri daha iyi anlamamıza yardımcı olmaktadır 3. anksiyete, depresyon ve obsesyon bozukluklarını anlamamızda yeni yaklaşımlara olanak sağlamaktadır