Alt Solunum Yolu Enfeksiyonlarında Kinolon Kullanımı Prof. Dr. Dilek ARMAN Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD Ankara

HASTANEDE GELİŞEN PNÖMONİ

ATS: Nozokomiyal Pnömoni Geç başlangıçlı (≥ 5 gün) veya ÇİD için risk faktörü var Tedavi Antipsödomonal sefalosporin, karbapenem, bla/bla inhibitör + siprofloksasin veya levofloksasin veya aminoglikozit MRSA riskinde vankomisin eklenir ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416

ΨMakrolid veya doksisiklin ilavesi düşünülen olgularda tek başına yeni florokinolon kullanılabilir

7 Son üç ay içinde beta-laktam kullanan ya da penisilin allerjisi olan hastalarda ilk seçenektirler. Bu florokinolonlar, alevlenme etkenlerine etkinlik düzeylerinin yüksek olması, akciğer dokusu ve solunum yolu sekresyonlarında yüksek konsantrasyonlara ulaşmaları ve iyi bakteriyel eradikasyon sağlamaları nedeniyle ilk seçenek olarak düşünülebilirler. Ancak kullanım sıklığının artmasının direnç gelişme riskini arttırabileceği unutulmamalıdır

Kinolonlar - Tarihçe Kinin ile ilgili sıtma tedavisi araştırmaları sırasında klorokin sentezi yan ürünü olan Nalidiksik Asit tesadüfen 1962 yılında George Y. LESHER tarafından bulunmuştur.

Kinolonlar: Soyağacı

Geçmişten Günümüze Kinolonlar 1960 nalidiksik asit 1986 norfloksasin 1987 siprofloksasin 1989 ofloksasin 1992 temofloksasin,* enoksasin, lomefloksasin 1997 sparfloksasin,* levofloksasin 1998 trovafloksasin,* grepafloksasin* 1999 gatifloksasin*, moksifloksasin 2000 klinafloksasin*, gemifloksasin, sitafloksasin * Yan etkileri nedeniyle klinik kullanımdan kaldırılmıştır Bambeke VF. et al. Clin Microb Infect Dis 2005, 11, 256-280

Kinolonlar Nalidiksik asid Cinoksasin Norfloksasin Ofloksasin Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Nalidiksik asid Cinoksasin Norfloksasin Ofloksasin Siprofloksasin Enoksasin Pefloksasin Fleroksasin Levofloksasin Sparfloksasin Grepafloksasin Temofloksasin Moksifloksasin Gatifloksasin Gemifloksasin Sitafloksasin Klinafloksasin Travofloksasin

Kinolonlar Nalidiksik asid Cinoksasin Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Nalidiksik asid Cinoksasin Kısıtlı etkinlik: Enterobacteriaceae Sınırlı endikasyon: ÜSİ

Kinolonlar Norfloksasin Ofloksasin Siprofloksasin Enoksasin Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Etkinlik Enterobacteriaceae P. aeruginosa Atipik mikroorganizmalar Yetersiz antipnömokoksik etki Endikasyon ÜSİ Sistemik Norfloksasin Ofloksasin Siprofloksasin Enoksasin Pefloksasin Fleroksasin

Kinolonlar Levofloksasin Sparfloksasin Grepafloksasin Temofloksasin Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Levofloksasin Sparfloksasin Grepafloksasin Temofloksasin Etkinlik Enterobacteriaceae S. pneumoniae Atipik mikroorganizmalar P. aeruginosa (±) Endikasyon ÜSİ Sistemik Solunum

Kinolonlar Moksifloksasin Gatifloksasin Gemifloksasin Sitafloksasin Grup 1 Grup 2 Grup 3 Grup 4 Moksifloksasin Gatifloksasin Gemifloksasin Sitafloksasin Klinafloksasin Travofloksasin Etkinlik Enterobacteriaceae S. pneumoniae Atipik mikroorganizmalar Anaeroblar P. aeruginosa (±) Endikasyon ÜSİ Sistemik Solunum kDYDİ kİAİ

Kinolonlarda Yapı ve Etkinlik İlişkileri İlacın etki gücünü etkiler; Gram pozitiflere etkiyi arttırır; fototoksisitede rol oynar Giraz bağlama ve bakteriyel membran transportu için gereklidir. O O R5 F 5 C OH Giraz ve antibakteriyel potensi kontrol eder 6 4 3 Sınırlı farklılıklar Potens, spektrum ve farmakokinetiği etkiler; GABA bağlanmasını kontrol eder R7 7 2 X N 8 1 R2 R1 Farmakokinetiği kontrol eder; fototoksisitede rol oynar Potens ve farmakokinetiği etkiler Domagala JM. J Antimicrob Chemother. 1994;33:685-706.

Etki Mekanizması Primer hedefleri bakteri DNA giraz (1-4) ve Topoizomeraz IV (3,4) enzimleridir. Duyarlı bakterilerde DNA sentezini inhibe ederek, hızlı, bakterisid etki gösterirler. Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11):3112-3117.

Etki Mekanizması Topoizomeraz IV (parC, parE) Florokinolon KEY MESSAGES: This slide illustrates the basic mechanism of action of fluoroquinolones and points out the two enzymes critical for fluoroquinolone action: Topoisomerase IV (parC, parE): Enzyme that separates interlinked daughter chromosomes following DNA replication behind replication fork. DNA gyrase (gyrA, gyrB): Introduces negative supercoils into DNA in front of the replication fork. Fluoroquinolones each have a preferential target which supports differing activities as well as their ability to drive resistance, since not all fluoroquinolones select for first-step mutants equally. DNA giraz (gyrA, gyrB) Zhanel G. Can J Infect Dis. 1999;10:207. Heaton VJ, et al. AAC 2000; 44(11):3112-3117.

Kinolonlar - Farmakokinetik Lipofilik Oral biyoyararlanımları yüksek Proteinlere bağlanma oranları düşük Geniş dağılım hacmi ve yüksek doku penetrasyonu Granülosit ve makrofajlar içinde yüksek konsantrasyon Eliminasyon yarı ömürleri oldukça uzundur. Bu sayede günde bir veya iki kez kullanıma olanak sağlar.

Kinolonlar -Etki Spektrumu Gram-negatif bakteri Gram-pozitif bakteri MDRSP Atipik bakteri Anaeroplar Gemifloksasin EVET Moksifloksasin Levofloksasin HAYIR Ofloksasin SINIRLI - Siprofloksasin

4. Kuşak Kinolonlar Etki Spektrumu Aerobik gram-pozitif mikroorganizmalar Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus (çoğunlukla metisiline duyarlı suşlar) Streptococcus pyogenes Aerobik gram-negatif mikroorganizmalar Haemophilus influenzae Haemophilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Klebsiella pneumoniae (birçok suş, yalnızca orta derecede duyarlıdır) Klebsiella oxytoca Enterobacter spp Proteus vulgaris Acinetobacter spp Anaerop bakteriler Bacteroides spp. Clostridiıum spp Diğer mikroorganizmalar Chlamydia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumophila Konsantrasyona bağlı BAKTERİSİDAL Blondeau JM, et al. IJAA 2003; 22: 147-154 Goldstein, et al. AAC 1999; 2231.

S. Pneumoniae suşlarına kinolonların in vitro etkinliği Ajan MDR suşlar Total n Aralık MİK90 (mg/l) %S %I %R Gemifloksasin MDR 361 <0.004-4 0.03 96.4 1.4 2.2 Non-MDR 1,118 <0.004-0.5 99.5 0.2 0.3 Levofloksasin 0.25->32 1.0 3.6 <0.12-32 0.5 Moksifloksasin <0.03-16 0.12 97.0 1.7 <0.03-4.0 Draghi DC et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:525 H. M. Lode - RCMS Berlin - 23

Levofloksasin Dirençli S.pneumoniae’da etkinlik Jorgensen JH, et al. AAC 2000 ; 44(11): 2962–2968

Kinolonların Gram-negatiflere Karşı Etkinliği [MİK90 (mg/L)] Siprofloksasin Levofloksasin Moksifloksasin H. influenzae Betalaktamaz ± 0.015-0.03 0.03-0.47 0.03-0.06 M. catarrhalis 0.015-0.06 0.06-0.09 0.012-0.06 E. coli 0.125-0.5 0.06-0.5 0.06-1 P. aeruginosa 0.25-4 0.5->4 8 Blondeau JM. JAC 1999

9 klinik çalışma 36 TGP veya HGP Klinik başarı 27 / 36 (%77.8) Mikrob. Erad. 25 / 36 (%69.4)

Hastane Kökenli Pnömoni’de Levofloksasin

TGP P.aeruginosa- Levofloksasin

Farmakokinetik

Kinolonlar Farmakokinetik Cmax (g/mL) AUC (g-h/mL) t1/2 (h) F (%) Proteine Bağlanma Gemifloksasin 320 mg/gün 1,6 8,4 7 71 %55-%73 Moksifloksasin 400 mg/gün 3-5 48-55 12 90 %50 Levofloksasin® 750 mg/gün 8,6 91 8,8 99 %24-%38 F = oral biyoyararlanım Gee T, et al. JAC 2001; 47: 431-434 Bhavnani SM, Andres DR. Pharmacotherapy 2005;25(5):717–740

Levofloksasin Doku Penetrasyonu Vücut doku/sıvısı Doku/plazma oranı Seröz sıvı 1.0 Akciğer sıvısı 5.0 Bronş mukozası 1.2 Epiteliyal sıvı 1.7 Alveoler makrofaj 5.8 Balgam 1.6 Deri 1.1 İdrar 283 Nagai H, et al. Drugs. 1993;45(suppl 3):259

Moksifloksasin Doku Konsantrasyonları 1000 100 Alveolar makrofajlar 10 Konsantrasyon (mg / L veya mg / kg) Epiteliyal sıvı 1 Bronşiyal mukoza Serum Description This slide demonstrates tissue concentrations of moxifloxacin in various cells, tissues and tissue fluids. As can be clearly observed, moxifloxacin concentrations are well above the MICs for the most important causative bacteria for respiratory tract infections. Such data strongly support the use of moxifloxacin in these disease states. The concentrations of moxifloxacin achieved after a single 400 mg dose were measured in serum, epithelial lining fluid, alveolar macrophages and bronchial mucosa. Concentrations were determined using a microbiological assay. Nineteen patients undergoing fibre-optic bronchoscopy were studied. As can be seen from the above slide, the concentrations exceed the MIC(90)s for common respiratory pathogens such as S. pneumoniae , M. catarrhalis and H. influenzae and support the observation of moxifloxacin’s effectiveness in the treatment of community-acquired, lower respiratory tract infections. (Soman A, Honeybourne D, Andrews J, Jevons G, Wise R. Concentrations of moxifloxacin in serum and pulmonary compartments following a single 400 mg oral dose in patients undergoing fibre-optic bronchoscopy. J Antimicrob Chemother 1999;44:835-838.) 0.1 S. pneumoniae ve M. catarrhalis için MIC90 (0.12 mg/l) H. influenzae için MIC90 (0.06 mg/l) 0.01 3 12 24 Zaman (s) Soman et al. J. Antimicrob Chemother 1999, 44: 835-838

Gemifloksasin Doku Konsantrasyonları Beş gün, günde 320 mg gemifloksasin dozundan sonra, yaklaşık 2. saatte plazma, alveolar makrofajlar, epitel yüzey sıvısı ve bronş mukozasındaki ilaç konsantrasyonları Doku Konsantrasyon (± SD) Plazma ile kıyaslamalı oran (± SD) Plazma 1.40 (0.442) μg/ml --- Alveolar makrofaj 107 (77) μg/ml 90.5 (106.3) Epitel yüzey sıvısı 2.69 (1.96) μg/ml 1.99 (1.32) Bronş mukozası 9.52 (5.15) μg/g 7.21 (4.03) File Jr TM, Iannini PB. Today Ther Trends, 414-435

İlaç-ilaç Etkileşimi Besinler, süt ürünleri - Antasitler, demir, sukralfat + Teofilin - Digoksin - Glibenklamid - Warfarin - Ranitidin - Probenesid - Itrakonazol - Oral kontraseptifler - 8

İlaç Etkileşimi Gemifloksasin emilimini bozabilir Magnezyum veya aluminyum içeren antasidler Demir (ferröz sülfat) Çinko veya diğer metalleri içeren multivitaminler Didanozin Östrojen/progesteron kombinasyonu veya Simetidin ile birlikte uygulandığında, Gemifloksasin AUC ve Cmaks’da klinik olarak anlamlı kabul edilmeyen azalmalar oluşmuştur.

Özel Hastada Kullanım Yaş ve cinsiyetin FK özelliklere etkisi yok Doz ayarlamasına gerek yok Kreatinin klirens Moksi > 30 ml/dk ; Gemi > 40 ml/dk Hafif ve orta düzeyde karaciğer bozukluğu Ağır karaciğer yetmezliğinde kullanılmamalı .

Çocuklar, Gebelik ve Emzirme Solunum kinolonlarının çocuklarda, adolesanlarda (18 yaş altında), gebelerde veya emziren kadınlardaki etkinlik ve güvenliği saptanmamıştır. Siprofloksasin yavru hamsterlerde kıkırdak dejenerasyonu yapmıştır <18 yaş kullanımı önerilmez

Uyarılar Kontrendikasyon Doz ayarlaması < 18 yaş Hamilelik Emzirme Kreatinin klirens < 50 ml/dakika

Farmakokinetik / Farmakodinamik İndeksler

Farmakokinetik/ Farmakodinamik İndeksler Zaman- Konsantrasyon / Konsantrasyon-Etki Zaman - Etki AUC / MİK AUIC Cmak / MİK T>MİK

AUC ve MİK arasındaki ilişki Cmax (pik) AUC24 AUC/MİK24= MİK Plazma konsantrasyonu Yarılanma ömrü AUC24 MİK MİK üzerindeki süre Cmin (taban) 12 24 Süre (saat)

Optimal PK/PD değerleri antimikrobiyal etki AUC / MİK gram pozitif >30-40 gram negatif >125 Direnç gelişiminde azalma Cmaks / MİK >8-10 AUC / MİK > 100

AUC / MİK ratios for S. pneumoniae 44 AUC / MİK ratios for S. pneumoniae Key Message: Ranges of AUC/MIC for S. pneumoniae depicted for selected fluoroquinolones. Literature has suggested that an AUC/MIC of around 30-40 has been predictive of efficacy for this gram positive organism. It has been suggested that an AUC/MIC of around 100 should be sufficient to prevent emergence of 1st step mutational resistance. 300 (148–240) 250 serbest AUC/MİK 200 (80–133) 150 (55–88) Direncin önlenmesi ~AUC/MIC=100 100 100 (25–42) (20–35) 50 35 Etkinlik ~AUC/MIC=35 Cipro Levo Levo Gati Moxi 750 mg q12h 500 mg qd 750 mg qd 400 mg qd 400 mg qd Doern GV. CID 2001: 33 (Supp 3): S187–92 and Ball P. The Quinolones 3rd. Ed; Ed: Academic Press. 2000. pp1–31. H. M. Lode - RCMS Berlin - 44

S. pneumoniae için Kinolon PK/PD parametreleri MİK90 (mg/l) AUC0-24 (mg/h/l) Serb. İlaç (%) Serb. AUC Serb.AUC:MIC Siprofloksasin, 750mg b.i.d. 1.0 40 70 28 Levofloksasin, 500mg o.d. 48 34 Levofloksasin, 750mg o.d. 101 Gatifloksasin, 400mg o.d. 0.25 33 80 26 104 Moksifloksasin, 400mg o.d. 50 24 96 Wispelwey B CID 2005;41:127 H. M. Lode - RCMS Berlin - 45

S. Pneumoniae’da direncin önlenmesi için geçerli FK/FD Parametreler MİK90 (mg/l) MÖK T>MÖK (h) AUC:MİK (mg/h/l) Gemifloxacin 0.03 1 4 140-280 Moxifloxacin 0.25 2 18 190 Gatifloxacin 0.5 1-2 103 Levofloxacin 8 48 MIC = minimal inhibitory concentration MPC = mutant prevention concentration AUC = area under the plasma concentration curve T>MPC = time that the drug concentration is above the MPC Wispelwey B ,CID 2005;41:127 H. M. Lode - RCMS Berlin - 47

Kinolonlar Onaylanan Endikasyonları Hafif-Orta CAP ABECB Akut Bakteriyel Sinüzit Gemifloksasin + Moksifloksasin Levofloksasin

Florokinolon kullanımına karar verildiğinde; Farmakodinamik açıdan düşük düzeydeki florokinolonların kullanımı direnç gelişimi ve tedavi başarısızlıklarıyla ilişkilidir. Bu yüzden, florokinolon kullanımına karar verildiğinde optimal FK/FD değerlerine ulaşması en muhtemel molekül öncelikli olarak seçilmelidir. Sinus and Allergy Health Partnership. Antimicrobial treatment gudelines for acute bacterial rhinosinusitis. Otolaryngology-Head and Neck Surgery 2004 ;130 (1).

Yeni Florokinolonlarda Sorunlar? Yan etki potansiyeli Aşırı kullanım Direnç gelişimi ? Geniş Spektrumlu Kollateral Hasar? M. tuberculosis Diğer mikroorganizmalar

Yeni Florokinolonlarda Sorunlar? Hepatik yan etkiler Trovafloksasin Fototoksisite Sparfloksasin Lemofloksasin Kardiyak yan etkiler Grepafloksasin Hemolitik sendromlar Temofloksasin Döküntü Gemifloksasin

Kinolonların İstenmeyen Etkileri için Risk Faktörleri QTc uzaması Hipokalemi, hipomagnezemi Antiaritmik kullanımı Klas 1- kinidin, prokainamid.. Klas III- amiodaron, sotalol Tendon Problemleri KBY Birlikte kortikosteroid kullanımı >60 yaş SSS Etkisi Epilepsi Belirgin ateroskleroz

Moksifloksasin - Kardiyak Güvenilirlik Anlamlı QTc değişikliklerinin sıklığı - Moksifloksasin %2.8 - Klaritromisin %3.7 - Klaritromisin dışında karşılaştırılan tüm ilaçlar %2.2 Anlamlı QT uzaması olan hastalarda, aritmi ya da taşikardi saptanmamış Kardiyak reaksiyonlara bağlı ölüm görülmemiş

QTc uzaması / TdP Riski Sparfloksasin> eritromisin> In-vitro Model Kontrol: Grepafloksasin Wedge preparation> Purkinje > HERG> izole kalp Sparfloksasin> eritromisin> moksifloksasin > telitromisin Lu HR, et al. Eur J Pharmacol 2007; 577:222-32.

TKP’de Kardiyak Güvenlik Moksifloksasin n=192 (%) Levofloksasin n=195 (%) Kardiyak olay 16 (8.3) 10 (5.1) Geçici VT 14 (7.3) Monomorfik VT (>30 sn) 1 (0.5) - TdP Morganroth J, et al. Chest 2005; 128:2298-406.

Florokinolon Kullanımı ve Direnç, Kanada % Rx / 10,000 popülasyon H. M. Lode - RCMS Berlin - 58

Florokinolon Dirençli S.pneumoniae, Kanada % resistant Canadian Bacterial Surveillance Network, updated Feb 2008 H. M. Lode - RCMS Berlin - 59

Antibiyotik Kullanımı ve KOAH Etkeni S.pneumoniae’da Direnç PCN = PENİSİLİN Sethi S ,et al .46th ICAAC, 2006; Presentation NO: C2-0438 H. M. Lode - RCMS Berlin - 60

Antibiotic consumption and generation of resistance in S Antibiotic consumption and generation of resistance in S. pneumoniae: the paradoxical impact of quinolones Despite a continuous increase of 16% in quinolone consumption in Spain from 1997 to 2001, a continuous linear increase in the resistance rates to ciprofloxacin in S. pneumoniae was not observed There also was an inverse correlation between provincial consumption of quinolones and resistance to ciprofloxacin Garcia-Rey C et al. Clin Microbiol Infect 2006 H. M. Lode - RCMS Berlin - 61

Riedel S, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26:485–490

Mycobacterium tuberculosis ? Non-tüberküloz ajanlar arasında etkili olanlar Florokinolonlar moxifloxacin = gatifloxacin > levofloxacin> ofloxacin Aminoglikozidler Makrolidler Oksazolidinon

Mycobacterium tuberculosis ? Hem proliferatif, hem latent fazda etkili (1) MDR + FQ kullanımı direnç (2,3) S. FQ dirençli mutant 2x10-6-1x10-8 (Pulmoner kavitede 108 kob/ml MO var) Hayvan deneyi destekliyor (4) 1)Garcia-Tapia A, et al. Chemother 2004; 50: 211-3 2)Ginsburg AS, et al. CID 2003; 37: 1448-52. 3)Huang TS, et al. JAC 2005; 56: 1058-62. 4)Ginsburg AS, et al. AAC 2005; 49: 3977-9

420 M. tuberculosis izolatı 2004-2005 420 M. tuberculosis izolatı Siprofloksasin, ofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin duyarlılığı (MİK) Hasta kayıtları

Direnç Oranları INAH %12.4 Rifampisin %6.2 Florokinolon %3.3 Etambutol %6.2 Streptomisin %7.1 MDR %5 FQ-R %19 Florokinolon %3.3 %35.7 gyr A %7.1 gyr B

 Tedavi-Direnç!!! Pulmoner kavitasyon Florokinolon alan % 8.3 Florokinolon almayan % 16 FQ direnci korele TB tedavisi Anti-tb direnç (MDR)  P=0.047

FQ’lar arasında çapraz direnç MDR-TB’de kullanım direnç Lancet Infect Dis, 2008 FQ’lar arasında çapraz direnç MDR-TB’de kullanım direnç Ofloksasin ve siprofloksasin TB tedavisinde kullanılmamalı MDR ile infekte hastaları tanıyabilmek için moleküler yöntemler kullanılabilir.

Özet ve Ana Mesajlar: Kinolonlar alt solunum yolu infeksiyonlarının tedavisi için oluşturulan Ulusal kılavuzlarda yer almaktadır Seçimde PK/PD parametreler göz önüne alınmalıdır Tüberküloz tanı olasılıklı hastada dikkatle kullanılmalıdır MDR tüberkülozda kinolon direnci gelişiminde tüm kinolon kullanımı etkili olabilir.