TRİGLİSERİTLERİN SENTEZİ VE YIKIMI Mehmet YANAR Gaziantep Üniversitesi Sağlık Bilimleri Tıbbi Biyoloji 2014 12.04.2017 20:48
GİRİŞ
Diyetteki ana lipidler olan triaçilgliseroller, barsak lümeninde sindirilir
•Trigliseridler (triaçilgliseroller, yağ veya nötral yağ) indirgenmiş oldukları için metabolik enerjinin yoğun depo şekilleridir. •Karbonhidrat fazlası vücutta TG’lere çevrilerek depolanır. Metabolik enerjinin en verimli ve konsantre depolanma şeklidir(susuz depolanırlar, yüksek enerji verir) •İnsan, kas ve karaciğerinde ancak birkaç yüz gram glikojen depolayabilir. (12 saatlik enerji ihtiyacı)
•70 Kg’lık bir erkek ise ortalama 11 Kg kadar TG’e sahiptir ve bu yaklaşık bazal enerji ihtiyacını 12 hafta süreyle karşılayabilir. Bu miktar glikojen olarak depolansa idi bu kişi, 55 kg daha fazla olacaktı. •Yağ asitleri tam okside edildiklerinde (9 kcal/gr) karbonhidrat ve proteinlere (4 kcal/gr) göre daha fazla enerji verirler. •Bunun sebebi yağ asitlerinin diğer enerji kaynaklarına göre daha fazla indirgenmiş olmasıdır. TAG ler sentez, depolanma ve mobilizasyon
FORMÜL = gliserol + 3 yağ asiti => trigliserid + H2O Üç molekül yağ asidinin, bir molekül gliserole (gliserin) ester bağları ile bağlanması sonucu oluşurlar. Bu reaksiyon sırasında 3 molekül su açığa çıkar.(Dehidrasyon sentezi) Bir gliserit molekulunde 3 hidroksil grubu da aynı yağ asiti ile esterleşmiş ise buna basit gliserid (tek yağ asidi gliseridi), Eğer gliserid molekülünun her konumunda farklı yağ asitleri esterleşmiş ise bunlara karışık gliserid denir.
Gliserol (Gliserin) Gliserol, tatlı, kıvamlı, sıvı karakterde, üç değerli bir alkoldür.
Gliserol, organizmada esas olarak depo yağlarının hidrolizi sonucu oluşur.
Trigliseridlerin Sentezi
Trigliseridler gliserol-3-fosfat ve yağ açil CoA prekürsörlerinden sentezlenir. Gliserol-3-fosfat, iki yolda oluşturulur; Glikoliz sırasında oluşan dihidroksiaseton fosfattan NADH bağımlı sitozolik gliserol-3-fosfat dehidrojenaz etkisiyle meydana gelir Gliserolden ATP bağımlı gliserol kinaz etkisiyle meydana gelir.
•Diğer bir ifadeyle Gliserol-3-P iki kaynaktan elde edilir: 1-Gliserol-3-fosfat hem karaciğerde hem de yağ dokusunda glikoliz sırasında sentezlenebilir. (gliserol-3-fosfat dehidrogenaz) 2-Karaciğer ve böbrekte bulunan fakat yağ dokusunda bulunmayan ikinci yol, serbest gliserolün fosforillenmesi. (gliserol kinaz) 15
Gliserol kinaz aktivitesi, yağ dokuda düşüktür Gliserol kinaz aktivitesi, yağ dokuda düşüktür. Bu nedenle gliserol, yağ dokuda trigliserid sentezi için kullanılamaz; karaciğerde kullanılır.
Trigliseridlerin diğer prekürsörü olan yağ açil CoA’lar, yağ asitleri ve CoASH’den, ATP’nin AMP ve PPi’a hidrolizinden sağlanan enerji kullanılarak, açil CoA sentetaz etkisiyle oluşurlar. 17
Gliserol-3-fosfat ile 2 molekül yağ açil CoA, açil transferazlar tarafından katalizlenen iki kademeli bir reaksiyonda birleşirler ve 1,2-diaçilgliserol-3-fosfat (fosfatidat) oluşur. 18
Trigliserid sentez yolunda fosfatidat, fosfatidat fosfataz vasıtasıyla, 1,2-diaçilgliserol (digliserid) oluşturmak üzere hidroliz edilir.
1,2-diaçilgliserol, üçüncü bir yağ açil KoA ile reaksiyonlaşarak trigliseride dönüşür ki reaksiyonu digliserid açil transferaz katalizler.
Trigliserid sentezi, hormonlar vasıtasıyla düzenlenir. İnsülin, glukozun trigliseride dönüşümünü uyarır Glukagon ve epinefrin asetil CoA’dan yağ asidi oluşumunu inhibe ederler. Karbohidrat ve proteinlerin fazla miktarda alınması durumunda glukoz ve amino asitlerden trigliserid oluşur ki bu olay liponeojenez olarak tanımlanır. 21
Liponeojenez, dihidroksiaseton fosfat ve gliserol-3-fosfat üzerinden doğrudan trigliserid sentezi şeklinde olduğu gibi, mitokondride pirüvattan oluşan asetil CoA üzerinden önce yağ asidi sentezi şeklinde de olabilir.
Trigliseridlerin Yıkımı
Beslenme sırasında veya tokluk durumunda yağ doku hücrelerinde depolanan trigliseridler (TG), açlık durumunda hormona duyarlı lipaz ve diğer lipazlar vasıtasıyla yağ asitleri ve gliserole hidroliz edilmektedirler
Trigliseridlerin hidrolizini katalize eden enzim, pankreas tarafından salgılanan ve optimal etkisini pH 7-9’da gösteren pankreatik lipazdır. PL tercihen TAG omurgasındaki 1 ve 3 nolu karbonlardaki ester bağlarını hidrolizler. 1 molekül trigliseridin tam hidrolizi ile 3 molekül yağ asidi ve 1 molekül gliserol oluşur
Depo yağları devamlı olarak mobilize olurlar ve yerlerine yenileri depo edilir. Lipidler adipoz doku depolarından oksidasyon için karaciğere ve diğer dokulara yağ asitleri şeklinde mobilize edilirler. Yağ dokuda trigliseridlerin hidrolizi lipoliz olarak tanımlanır.
Lipoliz etkili hormonlar: epinefrin, büyüme hormonu (GH) glukagon, ACTH, TSH
Depolanmış triaçilgliserollerin mobilizasyonu:Azalan kan glukoz düzeyi glukagonun salınmasınını tetikler. Bu durumda (1-8) numaralı reaksiyonlar aktif hale gelir ve triasilgliserollerden elde edilen yağ asitleri dolaşıma verilir. Albumine bağlanarak taşınan yağ asitleri kas dokuda β-oksidasyona uğrar. Perilipin: Nötral lipidler yağ dokuda perilipin adı verilen bir protein tarafından sarılarak kaplanırlar. PERİLİPİN yağ damlacıklarının yüzeyini kaplayarak onları hormona duyarlı lipazdan korur. Eğer Protein Kinaz A tarafından fosforlanırsa, Perilipin A'nın yapısı değişir ve artık yağ damlasını örtmez. Bunun üzerine lipaz, yağ damlacığını yüzeyine bağlanıp trigliseritleri hidrolizlemeye başlar.
Lipoliz, hormona duyarlı triaçilgliserol lipaz tarafından katalizlenir ve düzenlenir.
Hormon duyarlı lipaz FA FA FA A FFA GLİSEROL A FFA A FFA Sistemik dolaşım A Hormon duyarlı lipaz FA FFA P A GLİSEROL FFA FA A FFA FA Açığa çıkan yağ asitleri kan dolaşımına geçerek serbest yağ asitleri olarak (FFA: free fatty acid) albumine bağlanarak ihtiyacı olan dokulara (kas, kalp, böbrek gibi) götürülür. Burada albuminden ayrılan yağ asitleri, sitoplazmada bulunan özel yağ asidi taşıyıcıları ile hücre içine alınır. Gliserol karaciğere gönderilir. Gliserolü kullanabilen tek organ karaciğerdir.
Dokularda açığa çıkan gliserol karaciğere taşınır ve burada metabolize edilir (glikoza veya glikojene dönüştürülebilir). Karaciğerde lipoprotein sentezi, çeşitli etkenlerle inhibe olursa, endojen trigliseridler karaciğerde birikir ve karaciğer yağlanması denen tablo meydana gelebilir
Şilomikron yapı Bağırsak epitel hücrelerinde yeniden sentezlenen lipidlerin etrafı fosfolipidler, serbest kolesterol ve protein (ApoB48) tarafından çevrelenerek paketlenir. Karaciğerde sentezlenen bu yapı şilomikron adını alır. TAG leri kc. ve adipoz (yağ doku) dokuya taşır.
Yemekten sonra lipidlerin emilimi ile kanda (duktus torasikusta) hiperlipidemi sonucu süt beyazlığında şilus görülür; şilusun beyazlığı, içerdiği şilomikronlardan ileri gelir. Beslenmeden sonra, emilen ve lipoproteinler halinde kana karışan lipidler nedeniyle plazma da bulanık görülür ki bu durum, emilim lipemisi olarak tanımlanır, bulanıklık 2-5 saat sürebilir. Heparin, emilim lipemisine bağlı bulanıklığı, berraklaştırma faktörü olan lipoprotein lipaz enzimini aktive ederek giderir . Lipoprotein lipaz başlıca, yağ ve kas dokusunda sentezlenerek salgılanır ve periferal dokuların kapiller damarları endotel hücrelerin dış tarafına tutunmuş halde bulunur.
Şilomikron Metabolizması Trigliseridden zengin lipoprotein şilomikron, diyetsel lipidleri ve enterositlerde sentezlenen apo B-48’i ve apo A-I, A-II, C-II ve A-IV’ü yapısına katarak lenfatik sisteme salınır. Hidofobik lipidleri, A apoproteinlerinin önemli bir kısmı ince barsaklar tarafından sentezlenirler. İnce barsaklarda sentezlenen apo B-48’in LDL reseptörüne bağlanma bölgesi bulunmaz. Bunun sebebi olarak, şilomikron ve kalıntılarının periferal dokular yerine karaciğer tarafından alınması öne sürülmektedir. Şilomikronlar dolaşımda HDL’den apo E ve apo C’leri de yapılarına katarak olgun şilomikron halini alırlar.
Şilomikron Metabolizması Şilomikronlar yapısında bulunan apo C-II aktivatör etkisiyle özellikle iskelet kası ve adipoz doku kapiller endotelinde yer alan Lipoprotein Lipaz (LDL) enzimine bağlanır. Enzim trigliserid hidrolizini gerçekleştirerek serbest yağ asidleri ve gliserol açığa çıkar. SYA’leri - Dokular tarafından alınarak depolanır - Okside edilir Gliserol ise KC’de glukoneogenezde kullanılır. Apo A ve C’ler tekrar HDL’ye transfer edilirler.
Şilomikron Metabolizması Lipoliz dışında, Kolesterol Ester Transfer Protein (cETP) etkisiyle de şilomikron yapısında değişiklik gerçekleştirilir. Şilomikron trigliserid içeriği yüksek olduğunda CETP trigliseridleri HDL’ye, kolesterol esterlerini de şilomikrona transfer eder. Lipoliz mekanizmasının etkisiz olduğu bireylerde CETP ile gerçekleşen lipid değişim mekanizması önem kazanmaktadır. CETP etkisinin fazla olduğu şilomikronlar kolesterol esterlerince zengin olurlar ve böylece de atorejenisiteleri artar.
Şilomikron Metabolizması Dolaşımda lipoliz, kor lipidlerinin değişimi ile gerçekleşen yeniden yapılanması ve apo E, serbest kolesterol ve kolesterol esterleri yönünden zenginleşmesi sonucu ortaya çıkan yapıya şilomikron kalıntısı denir. Şilomikron kalıntılarının dolaşımdan uzaklaştırılmasında hepatositler sorumludur. Hepatositlerin yüzeyinde bulunan apo E reseptörü (LDL reseptörüyle ilişkili protein =LRP) aracılığıyla hücreye alınmaktadır. Böylece diyetsel kolesterol KC’e ulaştırılmakta ve daha sonra membran sentezi, ester kolesterol şeklinde depo veya safra asitlerinin sentezinde kullanılmaktadır. B-48 ve E apolipoproteinleri ise aminoasit havuzuna katılmaktadır.
Kaynaklar E. Edip KEHA, Ö. İrfan KÜFREVİPĞLU (2014), Biyokimya, Aktif Yayınları, 10.baskı. Harper, H.A.,(1975), Review of Physiological Chemistry, California, Lange Medical Publications, 15 th edition. Lehinger, A.L.,(1983) Biochemie (übersetzt von H. Kleing und B. Liedvogel), Weinheim, Verlag Chemie, 2.Auflage http://veterinary.ankara.edu.tr/~fidanci Tablolarla Biyokimya, Cilt II, *Prof Dr. Tanju ASI*, Ankara, 1999
TEŞEKKÜR EDERİM Mehmet YANAR