Prof.Dr.H.Reyhan EĞİLMEZ Merkezi Sinir Sistemi Morfoloji Malformasyonlar ve Gelişimsel Hastalıklar Prof.Dr.H.Reyhan EĞİLMEZ

Normal Hücreler Nöronlar Glia Meniksler Damarlar Astrositler Oligodendrosit Ependimal hücreler Mikroglia Meniksler Damarlar

Nöron SSS nin temel fonksiyonel birimidir. İnsan beyninde 1011 bulunur. SSS de topografik olarak agregat (nükleus,ganglion) uzamış kolumnalar veya tabakalar (spinal kordda intermediolateral kolumna veya serebral korteksdeki altı tabaka ) Fonksiyonel olarak birçok bölge tanımlanmıştır.(Medulladaki hipoglossal nükleus,Visual korteks-oksipital loptaki kalkarin korteks gibi) Bazı kortikal ve subkortikal nöronlarla somatotopik birliktelik bulunur (bacaktaki motor nöron desteği presentral girusdaki interhemisferik yerleşim gibi)

Nöron SSS de bölgeden bölgeye yapısal farklılık gösterir. Spinal korddaki ön boynuz hücreleri-perikaryonu 50µm, büyük ve eksentrik yerleşimli nükleusu ve belirgin nükleol ve Nissl cismi içerir Serebellar korteksdeki granüler hücreli nöron 10µm,perikaryon ve nükleol kolaylıkla görülmez EM: Nörotübül, nörofilament, belirgin golgi aparat, düzER ve sinaptik sipesifikler IHK:nöron-spesifik enolaz,sinaptofizin

Zedelenmede saptanan nöronal reaksiyonlar Akut nöronal zedelenme (injury) ‘Basit’ nöronal atrofi(dejenerasyon) Aksonal reaksiyon Nöronal inkuluzyonlar Nöronal intrasitoplazmik depositler

Akut nöronal zedelenme (injury) KIRMIZI NÖRON SSSnin hipoksi/iskemi, infeksiyonlar, toksik nedenlerle hücre ölümüdür. H&E örneklerde irreversibl hipoksi/iskemiden 12-24 saat sonra kırmızı nöron saptanır. Morfoloji: sitoplazmada büzülme,nükleer piknoz, nükleol kaybı, Nissl cismi kaybı, sitoplazmada yoğun eozinofili görülür.Nükleus genellikle angüledir. Deneysel çalışmalarda 4-6 saat içinde küçük sitoplazmik vakuoller saptanmıştır.Postmortem saptamak zordur.

‘Basit’ nöronal atrofi(dejenerasyon) Uzun ve genellikle yavaş seyirli, progressif hastalıklar ( örn: amyotrofik lateral skleroz) sonucu gelişen nöronal ölüm Karekteristik histoloji hücre kaybı ve reaktif gliozisdir. Erken dönemde nöronal kayıo kolaylıkla saptanamaz ve en önemli belirleyici glial değişikliklerdir. Nöronal transsinaptik dejenerasyon bir grup nöronun afferent impulsunda destriktif olaydır. Göz enükleasyonu sonrası lateral genikülat nöronların dejenerasyonu gibi

Aksonal reaksiyon Deneysel çalışmalarla aksonun kesilmesi veya ciddi zedelenmesi sonucunda motor nöronlarda görülen değişikliktir. Perikaryonda büyüme,nükleusun periferal yerleşimi,Nissl cisminin dağılması –özellikle hücrenin santralinde görülen bu değişiklikler sentral kromatolizis olarak tanımlanır.

Nöronal inkuluzyonlar Yaşlanmaya bağlı olarak kompleks lipid,protein ve karbohidrat (lipofuskin) intrasitoplazmik birikimi Genetik metabolizma hastalıkları sonucunda intrasitoplazmik lipid veya diğer maddelerin birikimi Viral hastalıklar,intranükleer inkuluzyon herpetik inf.Cowdry cismi, intrasitoplazmik inkuluzyonlar kuduzda Negri cismi gibi Anormal metabolit birikimi önce hücre perikaryonu şişirir daha sonra gittikçe büyüyerek hücrenin ölümüne yol açar.

Nöronal intrasitoplazmik depositler Alzheimer hastalığında nörofibriler yumak Parkinson hastalığında Lewy cismi Creutzfeld-Jakob hastalığında,perikaryon ve nöropilde anormal vakuolizasyon saptanır. İntrasitoplazmik birikimler değişmiş proteinler veya proteinlerin mutasyonu olduğundan degradasyona dirençlidir. Bazen bu hastalıklara proteinopati denilir.

GLİA Nöroektoderm kökenli-makroglia Kemik iliği kökenli-mikroglia Astrosit Oligodendrosit Ependim Kemik iliği kökenli-mikroglia Glial hücreler nöronlara destek olan hücrelerdir. Normal fonksiyonlarda, zedelenmeye yanıtta, yangı,tamir sıvı dengesi ve enerji metabolizmasında önemli rol oynarlar.

Glia Şekil ve büyüklük olarak , glial hücre tipi birinden diğerine farklılık gösterir. Sitoplazmik yapıları H&E prepatlarda görülmez.metalik impregnasyon ,İHK veya EM ile saptanır.

Astrositler Yuvarlak-oval nükleuslu (10µm genişlik)soluk kromatinli hücrelerdir.SSS hem beyaz hem de gri maddede bulunur. Protoplazmik astrosit-gri maddede, Fibröz astrosit-gri ve beyaz maddede bulunur. Yıldız benzeri,multipolar sitoplazmik uzantıları Golgi metodu,İHK(Glial fibriler asidik protein[GFAP])ile saptanır.

Astrositler İntrasitoplazmik intermediate filamanlar EM de protoplazmik olanda fasikül şeklinde ,fibröz olanda diffüz şeklinde saptanır. Bazı astrositik proçesler direkt nöronlarla veya onların proçesi veya sinapslarla ilişkilidir. Metabolik veya detoksifikasyon ve elektriksel alanda,bazı astrositlerde kapillerlerin çevresinde subpial ve subependimal zonlarda kan ,BOS ve beyin arasında bariyer görevi görür. Beyinde onarım ve skar oluşumunda temel hücrelerdir. Fibroblastlar büyük damarların çevresinde ve subaraknoid aralıkta bulunur ve SSS de yara iyileşmesinde minimal rolü vardır.

GLİOZİS Daha çok astrositlerin oluşturduğu zedelenmeye yanıt olarak gelişen hücre proliferasyonudur. Astrositler hem hipertrofi ve hiperplazi gösterir.Nükleus büyür veziküler hale gelir ve nükleol belirginleşir.parlak büyük sitoplazmalı irregüler eksentrik nükleuslu-gemistositik astrosit-bulunabilir. Uzun süreli lezyonlarda nükleus küçük ve yuvarlak olup sitoplazmik uzantılar bulunmaz.Bu glial fibriller gerçek ekstraseluler fibriller değildir. Serebellumdaki moleküler ve granüler hücre tabakası arasındaki astrosit proliferasyonuna BERGMANN GLİOZİS denir. Purkinje hücrelerinin anoksik zedelenmesine bağlıdır.

ROSENTHAL FİBRİLLERİ Kalın,elonge, parlak eozinofilik yapılar; irregüler kontürlü veya astrositik uzantılar içinde olabilir. İki ısı şok proteini içerir:αB-kristalin ve hsp27 Tipik olarak uzun süreli gliozis alanlarında bulunur. Serebellar pilositik astrositomda karekteristikdir. Alexander hastalığında (lökodistrofi) fazla miktarda periventriküler, perivasküler ve subpial yerleşimde saptanır.

KORPORA AMİLESEA Poliglukosan cisim Yuvarlak , bazofilik, PAS+, 5-50µm konsantre lamelli yapılar Astrositlerin uç kısımlarında özellikle subpial ve perivasküler zonda bulunur. Primer glikoz primerleri yanısıra ısı şok proteini ve ubiquitin içerir Astrositlerde görülen dejeneratif değişikliktir. İleri yaşta nadir görülen bir durum erişkin poliglukosan cisim hastalığı olarak bilinir.

DİĞER Lafora cismi, myoklonik epilepside nöronların sitoplazmasında görülür (hepatosit, myosit ve diğer hücrelerde de görülebilir.) Glial sitoplazmik inkuluzyonlar,gümüş pozitif 20-40nm intermediate filamen olup SSS dejeneratif hastalıklarında görülür Alzheimer tip II astrosit,gri maddede büyük (normalin iki-üç katı) nükleusu olan soluk santral de kromatini olan intranükleer glikojen bulunur.İsmine rağmen Alzheimer hastalığı ile ilişkili değildir. Kronik karaciğer hastalığı (hiperammonemi),Wilson hastalığı,üre siklusunun herediter metabolik hastalıklarında saptanır. Hücre şişmesi, Astrosit sitoplazmasında hipoksi, hipoglisemi, toksik zedelenme ve Creutzfeld-Jakob hastalığında saptanır.

OLİGODENDROSİT Periferik sinir sistemindeki Schwann hücrelerinin analogudur. Myelin yapımından sorumlu olan hücrelerdir. Rutin kesitlerde küçük yuvarlak,lenfosit benzeri nükleusları bulunur. Oligodendroglial hücrelerde zedelenme akkiz demyelinizan hastalıklar (multipl skleroz) ve lökodistrofilerde görülür. Progressif multifokal lökoensefalopati gibi durumlarda oligodendroglial nükleuslarda viral inkuluzyon saptanır.

EPENDİMAL HÜCRELER Ventriküler sistemi döşeyen hücrelerdir. Koroid peksusu döşeyen kübik hücrelerdir. Ependimal hücreler subependimal astrositlerin lokal proliferasyonu ile ventriküler yüzde ependimal granülasyon denen küçük irregülariteler oluşturur. CMV gibi infeksiyon etkenleri ependimal hücrelerde zedelenme oluşturabilir.İnkuluzyonlar olabilir.

MİKROGLİA Mesodermal kökenli esas fonksiyonu makrofaj sistemi gibi Periferal makrofaj ve monositler gibi birçok antigen eksprese eder(CD3ve CD4 gibi) Zedelenmeye yanıtta Prolifere olur Nörosifilizde olduğu gibi uzamış nükleus (rod cell) şekline geçebilir. Nekroz odaklarında toplanarak –mikroglial nodül-oluşturur Nöronofaji gösterir Mikroglia dışında kandan derive makrofajlarda yangısal yanıtta fagositik rol oynarlar

Malformasyonlar ve gelişimsel hastalıklar Nöral tüp defektleri Ön beyin anomallileri Posterior fossa anomalilileri Siringomyeli ve Hidromyeli

Prenatal veya perinatal nedenlerle doku destriksiyonu olabilir Prenatal veya perinatal nedenlerle doku destriksiyonu olabilir. Zedelenmenin zamanı ile anatomik yapının etkilenmesi görülür. Patogenez ve etiyoloji çoğunlukla bilinmemektedir. Hem genetik hem de çevresel faktörler etkilidir. Sinyal molekülleri,homeotik ve diğer kontrol eden genler SSS nin segmental gelişiminde etkilidir. Deneysel bir çok infeksiyöz ve toksik etkenlerin teratojenik etkileri bulunur.

Nöral tüp defektleri Nöral tübün kapanma defekti veya kapandıktan sonra yeniden açılması ile gelişir.Nöral doku ve yumuşak dokunun veya kemiğin defektleri de bulunur. Anensefali,Nöral tübün anterior kısmının malformasyonudur,beyin ve kalvaryum bulunmaz. 1-5/1000 canlı doğumda,K,gestasyonun 28 gününde geliştiği düşünülmektedir. Bu alanda area serebrovasküloza denilen disorganize beyin dokusu,ependim,koroid pleksus meningotelyal hücreler bulunur.Posterior fossa yapıları sıklıkla korunmuştur.

Ensefalosel Kraniyum defekti nedeniyle malforme SSS dokusunun divertikülüdür. Posterior fossa veya oksipital bölgede görülür.

Spinal disrafizm veya spina bifida Yenidoğanlarda spinal kordu etkileyen en sık nöral tüp defektidir. Kapanma defekti ya da nöral tübün kaudal kısmının yeniden açılması ile ilgilidir. Spina bifida okülta , asemptomatik kemik defekti vardır. Spina bifida aperta,ağır malformasyonla ilişkilidir. Meningomyelosel, vertebral kolumnadaki defektten SSS dokusunun bulunması Meningosel,sadece meningeal dokunun bulunması Bulgular nörolojik disfonksiyon kordun yapısal anomalisine veya eklenen infeksiyona bağlıdır. Meningomyelosel,lumbosakral bölgede sıktır.Alt ekstremitede motor ve duyusal defisit ve barsak ve mesane fonksiyon bozukluğu bulunur.

Nöral tüp defektlerinin etiyolojisi bilinmiyor (antiepileptik ilaçlar,mekanik,çevresel radyasyon,kromozomal anomali) Etnik gruplar arasında farklıklar var (Beyazlarda ,İrlandalı ,) Sosyoekonomik↓,Genç ve ileri yaş gebelik ,Diabetik anne ) Antenatal tanı yöntemleri,teknik gelişmeler ,maternal serum α-fetoprotein düzeyi tarama olarak kullanılabilir. Gebelikte oranı %4-5 dir. Gestasyonun ilk haftalarındaki folat eksikliği risk faktörüdür.(ABD yıllık 3000 gebeliğin etkilendiği,perikonsepsiyonal folik asit 400µgr/gün ile %50-70 azalma MMWR Morbis 2004;Center for Disease Control and Prevention)

ÖN BEYİN ANOMALİLERİ Polimikrogria Megalensefali Mikroensefali Agria Holoproensefali Korpus kallosum agenezisi

Polimikrogria Beyinin normal eksternal konvulusyonlarının kaybı,makroskopik olarak küçük,çok sayıda düzensiz yapının olması. Gri madde dört tabaka veya daha az ,meningeal yüzey kortikal yüzeye yapışık. Deneysel olarak nöronal migrasyonun lokal doku zedelenmesi ile geliştiği düşünülmektedir. Kortikal gelişimin etkilendiği 25 den fazla sendrom var

Megalensefali volum olarak büyük Mikroensefali, volum olarak küçük,iki kez daha sık Kromozomal anomali,fetal alkol send,inutero HIV-1 inf. Nöronların azalması,girusların azalması bulunur Lisensefali(agria)-Düz beyin,(Miller Dieker send.-epilepsi,mental retardasyon, lisensefali,%90 17p13.3de klonal delesyon-LIS1 geni) Thanatoforik cücelik,letal formunda anormal büyük ve hiperkonvulüsyonlu temporal lop ve iskelet deformiteleri

Holoproensefali Serebral hemisferin orta hattaki ayrılmasının olmamasıdır. Orta hat yüz anomallileri,siklopi da daha az varyantları arrhinensefali-olfaktor sinir ve ilişkili kısımları yoktur. Prenatal tanısı mümkündür. Tri 13 (nadiren tri18),maternal diabet,deneysel olarak alkoloidler ile ilişki,sonik hedgohog gen(notokord tarafından sentezlenen protein-’nöral plate ‘in oluşumu) mutasyonunda görülür.

Korpus kallosum agenezisi Relatif olarak sık görülür. kişilerde mental retardasyon veya normalde olabilir. Komplet veya parsiyel olabilir

Posterior fossa anomalileri Arnold-Chiari malformasyonu (Chiari tip II )küçük posterior fossa,vermisin aşağı doğru ekstansiyonu,serebellumun orta hattaki yanlış şekli,hidrosefalus,lumbar myelomeningosel Ek olarak medullanın kaudal yerleşimi,akuduktus stenozu,serebral heterotopi,hidromyeli Chiari tip I,düşük yerleşimli serebellar tonsil BOS ının obstriksiyonu ve medullar kompresyon Dandy-Walker malformasyonu:genişlemiş posterior fossa,serebellar vermisyok rudimenter dir. Büyük kist olb. Beyin sapı nükleuslarında displaziler bulunabilir.

Siringomyeli ve hidromyeli Kordun içindeki santral kanalın ekspansiyonu hidromyeli Kordun iç kısmında içi sıvı dolu yarık – Siringomyeli-sirinks Her ikisinde de gri ve beyaz maddede destrüksiyon etrafında gliozis Vertebral kolumnada anomaliler-füzyon,skolyoz ve platibazi Siringomyeli olguların %90 ında Chiari I malformasyonu saptanır.