HİPOLİPİDEMİK İLAÇLAR Doç.Dr.M.Kemal Yıldırım

Hiperlipidemili hastalarda kronik olarak ağızdan uygulanmak suretiyle lipidemiyi azaltan ilaçlardır. Arterlerde ateroskleroz gelişmesini yavaşlatmak, oluşmuşsa ilerlemesini yavaşlatmak ve koroner kalp hastalığı(KKH) riskini azaltmak amacıyla kullanılırlar.

SINIFLANDIRILMASI: Primer etkilerine göre; 1.Lipoprotein sentezini azaltanlar, 2.Lipoprotein katabolizmasını arttıranlar olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Son zamanlarda, barsakta kolesterol absorpsiyonunu azaltarak plazma lipid düzeyini düşüren ezetimib kullanıma girmiştir. Böylece kolesterol absorpsiyonunu azaltan ilaçlar adıyla ek bir grup konulmuştur.

Aşağıdaki ilaçlardan safra asidi bağlayan ilaçlar, HMG-KoA redüktaz inhibitörleri, niasin ve belirli durumlarda ezetimib hiperlipoproteinemilerin tedavisinde birinci sırada yer alan ilaçlardır. Fibrik asid türevleri ve diğerleri onların alternatifi olan ikinci sıra ilaçlardır.

I.Lipoprotein sentezini azaltan ilaçlar: 1.HMG-KoA redüktaz inhibitörleri (statin’ler): HMG-KoA(3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A) redüktaz, insanda hepatik ve ekstrahepatik kolesterol biyosentezinde hız-kısıtlayan basamağı oluşturan HMG-KoA’nın mevalonat’a dönüşmesi olayını katalize eder.

Mevastatin, lovastatin, simvastatin, provastatin, atorvastatin bu enzimi kompetitif olarak inhibe ederler. Bu olay sonucu, karaciğer hücrelerindeki kolesterol ve lipoprotein düzeyinin düşmesi, bu hücrelerin yüzeyindeki DDL reseptörlerinin sıklığında artmaya yol açar.

Böylece bu ilaçlar hem lipoprotein sentezini azaltmak ve hem de apo-B içeren lipoproteinlerin(özellikle aterojenik DDL) karaciğer hücrelerine ve diğer hücrelere girişini ve orada yıkımını artırmak suretiyle kolesterolemiyi düşürürler. Antiaterojenik YDL düzeyinde artma yaparlar.

Efikasiteleri yüksektir. Yan tesirleri diğer ilaçlara göre daha azdır. Koroner arter hastalığı gelişme riskini azaltırlar. Koroner arter hastalığı bulunan hastalarda(akut myokard infarktusu geçirenler dahil) sekonder proflaksi sağlarlar. Kardiyovasküler olay insidensini ve mortaliteyi azaltırlar.

Ortak indikasyonları: Primer hiperkolesterolemi Heterozigot ailesel hiperkolesterolemi Homozigot hiperkolesterolemi veya karma (kombine) hiperlipidemilerdir. Statinler bu indikasyonlarda kullanılırken diyet ve diğer ilaç-dışı önlemlere son verilmez.

Ortak yan tesirleri ve kontrindikasyonları: En sık görülen yan tesirleri bulantı, kusma ve diyare gibi gastrointestinal bozukluklardır. Seyrek görülen, fakat ciddi sayılan yan tesirleri myozit-benzeri sendrom (myopati), bununla bağlantılı olarak gerçek myozit ve hepatotoksik etkilerine bağlı karaciğer bozukluğudur.

Statin verilen hastalarda karaciğer fonksiyon testleri tedaviye başlarken ve başladıktan sonra 1-3 ay içinde ve daha sonraki bir yıl boyunca altı ayda bir yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyi referans aralığın üst sınırının 3 katını geçer ve devam ederse ilaç kesilmelidir.

Karaciğer hastalığı öyküsü olanlarda ya da aşırı alkol alanlarda ihtiyatlı kullanılmalıdırlar. Açıklanamayan kas ağrısı olan hastaların hekime başvurması söylenmelidir. Teratojenik etkileri nedeniyle gebelikte kontrindikedirler. Kıkırdak ve kemik gelişmesi üzerindeki potansiyel bozucu etkileri nedeniyle emziren kadınlarda da kontrindikedirler.

İlaçlar Aşağıda statinlerin prototipi olarak, uzun etki süreli olması ve en fazla kullanılan statin olması nedeniyle atorvastatin üzerinde daha fazla durulmuştur. Çeşitli statinler arasında lipidemiyi düşürücü etkinlikleri ve güvenilirlikleri (yan tesirleri) bakımından fazla bir fark yoktur.

Atorvastatin: Bir ön-ilaçtır. Hipolipidemik etkinin yaklaşık %70’inden metabolitleri sorumludur. Ana bileşik de etkilidir. En uzun etki süreli statindir. Barsaktan hızlı ve fazla absorbe edilir. Barsak epitelinden ve karaciğerden geçerken fazla presistemik eliminasyona uğraması sonucu mutlak biyoyararlanım %15’dir.

Kanda proteinlere %98 oranında bağlanırlar. Karaciğerde, diğer statinler gibi, esas olarak CYP3A4 enzimi tarafından metabolize edilir. Bu enzimi inhibe eden ilaçlarla (ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, verapamil, nifedipin, diltiazem gibi) birlikte alındığında plazma düzeyi ve toksisitesi artar.

Lovastatin: Simvastatin: Pravastatin: CYP3A4 enzimi tarafından metabolize edilmediğinden lovastatin, simvastatin ve atorvastatinin aksine, pravastatinin bu enzimi inhibe eden ilaçlarla etkileşme potansiyeli düşüktür.

2.Fibratlar: En önemli etkileri trigliserid düzeyini ve dolayısıyla ÇDDL düzeyini düşürmeleridir. Bunu, karaciğer hücresinde ÇDDL sentezini ve hücreden salgılanmasını azaltarak yaparlar. Kapiler endotelinde lipoprotein lipazı stimüle ederek ÇDDL’den trigliseridlerin koparılmasını ve lipolizi artırırlar.

YDL düzeyini yükseltirler. Karaciğerden safraya kolesterol salgılanmasını artırırlar, aynı zamanda karaciğer hücresinde kolesterolün safra asidlerine dönüştürülmesini azaltırlar. Bu iki olay sonucu safra kesesinde kolesterol taşı oluşmasına eğilim yaratırlar.

Primer hipertrigliseridemili hastalarda, plazma trigliserid düzeyini düşürmek ve pankreatit riskini azaltmak için kullanılırlar. En çok tip III hiperlipoproteinemilerin tedavisi için tavsiye edilirler.

Gemfibrozil: Fibrik asid türevi bir ilaçtır. YDL düzeyini yükseltir. Trombosit agregasyonunu inhibe eder.

3.Nikotinik asid(niasin): Vitamin etkinliğine ilave olarak, yüksek dozda vazodilatör ve antilipidemik etki yapar. Primer etkisi yağ dokusunda lipolizin azaltılması ve karaciğerde apo B ve ÇDDL sentezinin azaltılmasıdır. Bunun sonucu plazmada ODL ve DDL’nin düzeyleri düşer.

ÇDDL sentezinin azalması sonucu plazmada trigliserid düzeyi düşer. Yağ dokusunda adrenalin ve sempatik sinir stimülasyonunun yaptığı lipolizi ve serbest yağ asidi salıverilmesini inhibe eder. Geniş spektrumlu bir antilipidemik ilaçtır. Etkisinin maksimum düzeye çıkması için en az 12 haftalık bir uygulama gerekir.

En önemli sakıncası, belirtilen yüksek dozlarda yan tesirlerinin fazlalığıdır. Yüz ve boyunda daha belirgin olmak üzere kızarma, kaşıntı ve ürtiker oluşmasına neden olr. Peptik ülserli hastalarda ülserin aktivasyonuna neden olur. Seyrek olarak hepatit ve kolestatik tipte sarılık yapar.

Karaciğer hastalığı olanlarda kontrindikedir. Hiperglisemi ve glukozüri yapabilir. Diyabetli hastalarda kontrindikedir. Hiperürisemi nisbeten sık görülür. Vazodilatör etkisi nedeniyle bazı antihipertansif ilaçların yaptığı ortostatik hipotansiyonu artırabilir.

4.Probukol: Tam bilinmeyen bir mekanizmayla karaciğerde ve/veya barsakta kolesterol sentezini azaltır. DDL’nin katabolizmasını kısmen reseptör dışı bir mekanizmayla hızlandırır. Tip IIa hiperlipoproteineminin tedavisinde kullanılır. Aterosklerozun gelişmesini antioksidan etkisiyle geciktirdiği deneysel olarak gösterilmiştir. Kardiyotoksik etki potansiyeli vardır.

II.Lipoprotein katabolizmasını artıran ilaçlar: 1.Safra asidi bağlayan reçineler: Kolestiramin ve kolestipol: Mide-barsak kanalından absorbe edilmeyen yüksek molekül ağırlıklı sentetik anyon değiştirici reçinelerdir. Parçalanmadan feçes içinde atılır. Başlıca etkileri DDL üzerinedir.

Tip II hiperlipidemili hastalarda DDL düzeyinde ve plazma kolesterol düzeyinde %20-30 düşme yaparlar. Barsakta safra asidleri ile kompleks yaparak onları bağlarlar.Böylece safra asidlerinin enterohepatik dolanımını keserler ve feçeste itrahını artırırlar. Safra asidlerinin kaybının hızlandırılması, karaciğerde, kolesterolün büyük bir kısmının DDL yapılması yerine, safra asidi sentezinde kullanılmasına neden olur.

Ayrıca karaciğer hücrelerinde DDL reseptörlerinin sayısını artırırlar Ayrıca karaciğer hücrelerinde DDL reseptörlerinin sayısını artırırlar. Böylece hücreye DDL girişini (klerensini) artırırlar. Primer nitelikteki tip II hiperlipoproteinemilerde (özellikle IIa şeklinde) plazma kolesterol düzeyini düşürmek için en fazla tercih edilen ilaçlardır.

En sık görülen yan tesiri konstipasyondur. A, D ve K vitaminleri ile folik asidin absorpsiyonunu azaltarak eksikliğine neden olur. ÇDDL üretimini stimüle ettiklerinden ve diyabette ÇDDL birikmesi eğilimi olduğundan, diyabetli hastalarda özel durumlar dışında kullanılmazlar.

2.Neomisin: Aminoglikozid yapılı geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Gastrointestinal kanaldan çok az absorbe edilir. Ağızdan verildiğinde plazma kolesterol düzeyini düşürür. Özellikle tip II hiperlipoproteinemili hastalarda etkilidir.

Plazma kolesterol düzeyinde oldukça belirgin (%20-30 oranında) bir düşme yapabilir. Trigliserid düzeyini genellikle etkilemez. Primer etki mekanizması barsakta safra asidleri ile suda çözünmeyen kompleksler oluşturmasıdır.

III.Kolesterol absorpsiyonunu azaltanlar: Ezetimib: Diyetle alınan kolesterolun ve safra içinde barsağa salgılanan kolesterolun ince barsak epitel hücresinden geçişini inhibe ederek absorpsiyonunu azaltır. Böylece karaciğer hücresine substrat sunumunu azaltarak düşük dansiteli lipoprotein sentezini azaltır. Statinlerle kolesterol düzeyini düşürme bakımından sinerjistik etkileşme gösterir. Emziren kadınlarda kontrindikedir.