Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 13 Kasım 2014 Perşembe Uzm. Dr. Gülcan Seymen Karabulut

OLGU SUNUMU Dr.Gülcan Seymen Karabulut Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Bilim Dalı 13 Kasım 2014

3 yaş 4 aylık kız hasta Şikayet: Bacaklarda eğrilik, boy kısalığı Hikaye: Düzenli gebelik takiplerinde sorun saptanmayan hastanın, yaklaşık 6. aydan itibaren annesi tarafından bacaklarında eğrilik farkedilmiş, fakat önemsenmemiş. Yürümeye başladıktan sonra eğriliğinin belirginleştiğinin gözlenmesi, boyunun iyi uzamadığının farkedilmesi üzerine bir çocuk hekimine başvurulmuş.

Görülen hekim tarafından diz grafileri çekilmiş ve D vitamini düzeyi bakılmadan hastaya iki ampul D vitamini 15 gün arayla içirilmesi, bol bol güneşe çıkması önerilmiş ve aile önerilere uymuş. Bacak eğriliğinde düzelme olmayınca başka bir hekime başvurulmuş ve aynı senaryo tekrarlanmış. Böylece hastaya toplam 4 ampul D vitamini içirilmesine rağmen klinik yanıt alınamayınca tarafımıza başvuruldu.

özgeçmiş Takipli, sorunsuz gebelik sonucu miadında, NSD ile 3000 gr ve 51 cm olarak doğmuş. Postnatal küvöz bakımı ihtiyacı olmamış. İlk altı ay anne sütü ile beslenmiş, sonrasında ek gıdalara geçilmiş. Postnatal 1. günden itibaren 1 yaşına kadar her gün 3 damla Devit3 verilmiş

Anne 32 yaşında sağlıklı, örtülü değil, gebeliğinde bol bol güneşlendiğini belirtiyor Baba 32 yaşında sağlıklı Kardeşi yok Anne baba arasında akraba evliliği yok Ailede bacak eğriliği öyküsü yok

Fizik Muayene Boy: 89,2 cm (-2,36 SDS) Kilo: 15,1 kg (-0,02 SDS) Üst segment/ boy oranı üst segment lehine artmış (disproporsiyone boy kısalığı +) Bacaklarda o- bain deformitesi (+) El bileklerinde genişleme (+) Diğer sistem muayeneleri doğal

Laboratuvar Ca: 9,3 mg /dl P: 2,3 mg/dl ALP: 670 U/L PTH: 50,7 pg/ml 25-OH vit D: 84 ng/ml Mg: 2,36 mg/dl

Ca: 9,3 mg /dl (8,5-10,5mg/dl) P: 2,3 mg/dl ALP: 670 U/L (N: 145-420 U/L) PTH: 50,7 pg/ml (N:5-65 pg/ml) 25-OH vit D: 84 ng/ml (N:20-100ng/ml) Mg: 2,36 mg/dl

TANINIZ NEDİR ?

Laboratuvar Ca: 9,3 mg /dl (8,5-10,5mg/dl) P: 2,3 mg/dl ALP: 670 U/L (N: 145-420 U/L) PTH: 50,7 pg/ml (N:5-65 pg/ml) 25-OH vit D: 84 ng/ml (N:20-100ng/ml) Mg: 2,36 mg/dl (N: 3,7-5,6mg/dl)

Çocukların serum fosfor düzeyi erişkinlerden daha yüksektir, bu nedenle hipofosfatemi varlığını atlamamak için, yaşa göre normal fosfat düzeylerinin bilinmesi gereklidir

RİKETS Büyümekte olan kemik dokusundaki (epifizler kapanmadan önce) mineralizasyon defektidir.

PATOGENEZ Uzun kemikler epifizyal kıkırdak dokunun (büyüme plağı) ossifikasyonu(mineralizasyonu) ile uzarlar Organizmada mineralizasyon için yeterli kalsiyum ve fosfor varsa bu hücreler yoluyla mineralizasyon, dolayısıyla kemikleşme gerçekleşir

PATOGENEZ Riketste büyüme plağındaki fizyolojik süreç ve mineralizasyon aksar, metafizler genişler, yumuşar ve düzensizleşir Hipofosfotemiye bağlı olarak hipertrofiye kondrositlerin apopitosizi aksar ve büyüme plağında “hücresel balonlaşma” ve “disorganizasyon” gelişir

Metafizlerde konkavlaşma (çanaklaşma / raşitik kadeh) Metafizlerde düzensizlik (fırçalaşma)

Sık görülen klinik bulgular Huzursuzluk Solunum sistemi yakınmaları (Raşitik pnömopati) Basamama Yürüme gecikme Terleme Kilo alamama Diş çıkarmada gecikme Ön Fontanel geniş kalması ve kapanmasında gecikme Havale geçirme Bacak eğriliği

Kalsiyum metabolizması SERUM KALSİYUM DÜŞÜKLÜĞÜ PTH’U UYARIR SERUM FOSFOR DÜŞÜKLÜĞÜ PTH’U UYARMAZ

Kalsiyopenik rikets Fosfopenik rikets

Etiyolojik sınıflandırma KALSİYOPENİK RİKETS (PTH YÜKSELİR) 1. D Vitamini eksikliği 2. Kalsiyum eksikliği FOSFOPENİK RİKETS (PTH YÜKSELMEZ) 1. Fosfor eksikliği

Fosfopenik rikets 1. Yetersiz fosfat alımı 2. Böbrekten fosfat kaybı

Tübüler fosfat reabsorbsiyonu TPR : %68 nasıl ayıracağız ? ) Tübüler fosfat reabsorbsiyonu YÜKSEK DÜŞÜK (<%85) Renal fosfat kaybı Yetersiz fosfor alımı

Renal fosfat geri emilimi Renal fosfat geri emilimi fosfatoninler olarak isimlendirilen bir çok madde ile düzenlenir Özellikle bazı herediter hipofosfatemik rikets tiplerinde görülen artmış fosfatoninler böbrekteki fosfat geri emilimini engelleyerek hipofosfatemi ve hiperfosfatüriye yol açarlar Ayrıca 1 alfa hidroksilazı baskılayarak 1,25 dihidroksi vitamin D düzeyini düşürürler. En iyi bilinen fosfatonin ise FGF-23’tür

FGF-23’ün hipofosfatemik riketsteki rolü

ARTMIŞ FGF DÜZEYİ NORMAL FGF-23 DÜZEYİ

Renal fosfat kaybına bağlı gelişen fosfopenik rikets nedenleri

FGF-23 düzeyi için yurtdışına kan göndermek gerekli, PAHALI FGF-23 düzeyi için yurtdışına kan göndermek gerekli, PAHALI! Ama biliyoruz ki; hipofosfatemi 1,25 dihidroksi vitamin D düzeyini artırır. Eğer fosfopenik rikets nedeni FGF-23 artışına bağlı ise , artan FGF-23, 1,25-OH vitamin D düzeyini hipofosfatemiye rağmen baskılayacaktır Öyleyse 1,25-OH vitamin D düzeyi bize yol gösterir

Hastanın 1,25 di OH vitamin D düzeyi: 50pg/ml (görece normal) FGF-23 artışıyla seyreden fosfopenik rikets

FGF-23 artışının neden olduğu fosfopenik riketsler

X’e bağlı hipofosfatemik rikets 1/20,000 Renal fosfat kaybıyla seyreden hipofosfatemik riketslerin en sık nedeni. Patogenez tam olarak aydınlatılamamakla birlikte fosfatonin artışı ile seyrettiği biliniyor Xq22.1 kromozomu üzerinde PHEX ( Phosphate regulating Endopeptidase on the X chromosome) geninde inaktive edici mutasyon sonucu oluşur

X’e bağlı hipofosfatemik rikets PHEX geninin FGF-23 ekspresyonunu inhibe ettiği düşünülüyor PHEX gen mutasyonu sonucunda FGF-23 artışına sekonder rikets bulguları gelişiyor. Kız taşıyıcılarda da hastalık görüldüğü için X-linked dominant

X’e bağlı hipofosfatemik rikets Disproporsiyone boy kısalığı, rikets, alt ekstremite deformiteleri (çocuk yürümeye başladığında bulgular belirginleşiyor) Dentin defektleri sonucu erken yaşta diş abseleri, diş çürükleri eşlik edebiliyor Kesin tanı PHEX gen mutasyon analizi

X’e bağlı hipofosfatemik rikets Tedavi 1-25 OH vit D ( calcitriol) (rocaltrol®) (10-20 ng/kg/doz 2 dozda) Fosfor replasmanı (phospate sandoz®) (başlangıç dozu 40 mg elementer fosfor/kg, 4-5 dozda)

Otozomal dominant hipofosfatemik rikets FGF-23 gen mutasyonu sonucu oluşur Oluşan mutant FGF-23 proteazlar tarafından yıkımına dirençli , bu nedenle FGF düzeyi artıyor. Klinik bulgular XLHR ile benzer fakat başlangıç yaşı değişken olabiliyor ( erişkin dönemde bulgu verebilir ) Tedavi XLHR ile aynı (klinik deneyim sınırlı)

Otozomal resesif hipofosfatemik rikets Sırasıyla DMP1 ve ENPP1 gen mutasyonlarına sekonder gelişen tip 1 ve 2 olmak üzere 2 formu var DMP1 ve ENPP1’in, PHEX ( XLHR) ile aynı mekanizma ile FGF-23 ekspresyonunu inhibe ettiği düşünülüyor. Sonuç olarak mutasyonları FGF-23 artışına neden oluyor Klinik XLHR ile benzer

Tedavi hedefleri ve takip İlk bir yıl içinde bir miktar catch-up büyümenin gerçekleşmesi ve riketsin radyografik ve kinik bulgularının gerilemesi ana hedef Serum fosfor düzeyini normal sınırlarda tutmayı hedeflemek, bağırsaklardan kalsiyum emiliminin azalmasına ve sekonder PTH hormon artışına ve iskelet bulgularının kötüleşmesine neden olabilir

O nedenle hedef ALP’ın normal sınırlarda tutulması olmalı Kalsitriol kullanımı nedeniyle nefrokalsinoz riski açısından 3 ayda bir idrar kalsiyum atımı her yıl renal USG yapılmalı

Tedavi öncesi Tedavinin 9.ayında

Ca: 9,3 mg /dl P: 2,3 mg/dl ALP: 670 U/L PTH: 50,7 pg/ml 25-OH vit D: 84 ng/ml Ca: 9,3 mg /dl P: 3,1 mg/dl ALP: 286 U/L PTH: 30 pg/ml 25-OH vit D: 32 ng/ml Ca/creatinin: 0,029 (N)

Teşekkürler…

Fosfopenik rikets