Hirsutizm de Kombine Tedavi Dr. Fatih Durmuşoğlu

Hirsutism Tedavisi Problemi Tanımla Hirsutism derecesini sapta Patofizyolojiyi tanımla Akut veya kronik problemi düzelt Hastayla tedavide başarıyı tanımla Takip et

Tedavi 1-Genel prensipler - Varsa altta yatan hastalığın tanı ve tedavisi - Obezite tedavisi 2-İlaç tedavisi - Adrenal supresyon - Ovarian supresyon - Anti-androgen tedavi - insulin rezistansı tedavisi 3-Kozmetik tedavi 4-Eğitim ve psikoterapi 5-Kombine tedaviler

en az 6 - 9 ay tedavi gereklidir. Klinik cevap için en az 6 - 9 ay tedavi gereklidir.

Tedavi Overin baskılanması Adrenalin baskılanması Antiandrojenler OK GnRH analogları Adrenalin baskılanması Glukokortikoidler OK – DHEA-S süpresyonu Antiandrojenler Spironolakton - Drospirenone Siproteron asetat Flutamid Finasterid

ESTROGEN LH   ovarian androgen  SHBG   Free testosterone  Siklik progesteron + estrogen Gebeliğin önlenmesi Oligomenoreyi düzeltir, endometrial hiperplaziyi önler

Kombine OK Over androgen seviyelerini LH sekresyonunu baskılayıcı etkisi ile azaltmaktadır. Serum SHBG düzeylerini arttırmakta ve serbest androgen oranlarını azaltmaktadır. Adrenal kaynaklı DHEA-S sekresyonu OK baskısı ile azalmaktadır. OK içeriğinde bulunan progestinler 5 alfa redüktaz aktivitesini ciltte baskılamakta ve Testosteronun daha güçlü bir androgen olan DHT dönüşümünü engellemektedir. Yeni, düşük androjen ve antiandrogenik etkisi olan progestinleri içeren OK’lar kıl follikülünde androgenlerle yarışarak periferik androgen bioaktivitesini düşürmektedir. Eski çalışmalarda, OK’ların insulin duyarlılığını bozduğu bildirilmesine rağmen yeni OK’larla yapılan son çalışmalarda negatif bir etki gözlenmemiştir (ACOG bülteni no:41). Clinical Endocrinology and Infertility , L Speroff -2011-8th edition

ttT DHT DHT PROG

Kombine OK

Efficacy of a new oral contraceptive containing drospirenone and ethinyl estradiol in the long-term treatment of hirsutism Objective: This study represents long term clinical and biochemical results and the response of different body parts to medical therapy with oral ethinyl estradiol/drospirenone combination in hirsute patients with or without polycystic ovary syndrom (PCOS). Design: Prospective, open, controlled clinical study. Setting: Outpatients at Erciyes University Medical School. Patient(s): Fifty women with moderate to severe hirsutism were recruited. Two women were lost to follow-up. Intervention(s): Women were treated with 3 mg of drospirenone and 30 g of ethinyl estradiol for 12 cycles. Main Outcome Measure(s): Hirsutism was assessed at 6-month intervals using the Ferriman-Gallwey (F-G) scoring system. Serum FSH, LH, total and free testosterone (T), androstenedione (A), dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS), estradiol (E2), and sex-hormone binding globulin (SHBG) levels at 6 and 12 months of therapy were compared with baseline values. Result(s): Total mean FG score declined by 67% and 78% after 6 and 12 months, respectively. Improvement was most prominent on the chest and abdomen, followed by the upper lip and chin. The lowest effect was observed on the back and arms. Serum levels of total and free T and A decreased, whereas SHBG levels increased significantly after 6 and 12 months when compared with baseline levels. Conclusion(s): Drospirenone/ethinyl estradiol combination exerts significant antiandrogenic activity and is effective in improving facial hirsutism. The beneficial effect is most obvious after six cycles and continues thereafter at a slower rate. ( Cem Batukan, and Iptisam Ipek Muderris, 2006

GnRH agonistleri Serum androgen seviyeleri kastrasyon seviyelerine kadar düşmektedir. OK kombinasyonu östrojen eksikliği ve osteoporozis semptomlarında yararlı olmaktadır. OK ilavesi ile SHBG de artış ve serbest androgen seviyelerinde azalma sağlanmaktadır OK + Antiandrogen tedavisinden daha az etkindir. GnRH analog tedavisinin yan etkilerinin azaltılması ve hasta ilaç uyumluluğu açısından etkin Tek başına GnRH tedavisinden Hirsutizm anlamında daha etkin değildir. * Antiandrogenlere üstünlüğü yok * Daha pahalı Pazos F, et all. Fertil Steril 1999; 71: 122-8.

Anti-androgen tedavi 1. Spironolakton 2. Siproteron asetat 3. 5- redüktaz inhibitörleri 4. Flutamid

Spironolakton * Sentetik steroid * Aldosteron ve androgen antagonisti * DHT reseptörlerini tutar * Androgen sentezi inhibisyonu

Spironolakton OK ile beraber kullanılmalı. Aldosteron antagonisti AR afinitesi DHT afinetisinin %67’si Zayıf bir progestin, T sentez inhibitörü ve 5a reduktaz inhibitörü Rx 2 x 25-100 mg/gün OK ile beraber kullanılmalı. Yan etkileri (adet düzensizlikleri, poliüri, bulantı, kusma) yüksek dozlarda ortaya çıkmakta. Güvenli ve ucuz

Spironolakton Yan etkiler 5- Irregülar menses (polimenore: %70) 1- Diurezis 2- Gastrointestinal yan etkiler (20%) - Bulantı - Kusma - Diare - Abdominal rahatsızlık 3- Nörolojik yan etkiler (%20) - Somnolans - Mental konfüzyon - Başağrısı - Vertigo 4- Memelerde gerginlik (high dose % 40) 5- Irregülar menses (polimenore: %70) 6- Hiperkalemi

Spironolakton

Hirsutizm skorunda % düşme: Diane 35 vs Diane 35 + spironolactone F Keleştimur, Y Şahin. Fertil Steril 1998; 69: 66-9 50 hasta, 1 yıl Hirsutizm skorunda % düşme: Diane 35 + spironolakton: %69 Diane 35: %54 P<.01 * Diane 35 e spironolakton ilavesi sinerjistik etki yapmaktadır.

spironolactone-oral contraceptive vs cyproterone acetate-estrogen Erenus M, Yücelten D, Gürbüz O, Durmuşoğlu F, Pekin S. Fertil Steril 1996; 66: 216-9. Spironolactone 100 mg/gün + OC (n:21) CPA 50 mg/d (10 gün) + EE2 (n: 21), 9 aylık tedavi Benzer etki

Cyproterone acetate for severe hirsutism: results of a double-blind dose-ranging study Barth JH, et all. Clin Endocrinol 1991; 35: 5 Dianette + placebo Dianette + 20 mg CPA Dianette + 100 mg CPA CPA: day 1-10 FG ve Hair shaft diameter Dozlar benzer iyileşme sağladı CPA 2 mg yüksek dozlar kadar etkili

Cyproterone acetate or drospirenone containing combined oral contraceptives plus spironolactone or cyproterone acetate for hirsutism: Randomized comparison of three regimens N:134 Objective: To compare the effectiveness of three different combinations of combined oral contraceptives (COCs) and antiandrogens in the treatment of hirsutism. Methods: A total of 134 women with moderate and severe hirsutism were randomly assigned to three treatment regimens: Group I received 30 mg of ethinyl estradiol (EE)/3 mg of drospirenone (DRSP) plus 100 mg of cyproterone acetate (CPA) (n = 45); group II received 30 mg of EE/3 mg of DRSP plus 100 mg of spironolactone (n = 44); and group III received 35 mg of EE/2 mg of CPA plus 100 mg of CPA (n = 45), daily for 6 months. The decrease in the modified Ferriman–Gallwey hirsutism score (mFGS) was the main outcome measure. Results: The mean decrease in mFGS after 3 and 6 months of the treatment course was 26% and 49% in group I (both p < 0.01), 27% and 49% in group II (both p < 0.01), and 25% and 45% in group III (both p < 0.01), respectively, when compared with baseline. Although the mFGS was significantly decreased in all groups, there was no significant difference between groups. Conclusion: CPA or DRSP containing COCs in combination with CPA or spironolactone have similar effects for the treatment of hirsutism Y+AN Y+AL D+AN KIYMET HANDAN KELEKCI, 2011

Flutamid  Yan etkiler 1- Kuru cilt 2- Libido azalması 3- Bulantı - kusma 4- Karaciğer toksisitesi - Anormal transaminaz seviyesi - Kolestatik sarılık - Hepatik nekroz - Hepatik ensefalopati

Finasterid * 5 -redüktaz inhibitörü * Testosteronun DHT’a konversiyonunu inhibe eder * Testosteron sekresyonuna etkisi yoktur

Finasterid Tip I.....ciltte Tip II.... prostat ve reprodüktif dokularda, Erkek fetusun maskülinizasyonundan sorumlu bu nedenle OK kombinasyonu önerilmektedir. Rx 1 x 5 mg/gün Ciddi bir yan etkisi bulunmamakta, sadece minimal hepatik ve renal toksisite.

Finasterid

Finasteride treatment for one year in 35 hirsute patients Bayram F, Müderris İİ, Şahin Y, Keleştimur F. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: 195-7 FG skoru %45 düştü İyi tolere edilir, önemli yan etkisi yok

Finasteride 5mg/d vs 2.5 mg/d) Bayram F, Müderrisİ, Güven M, Keleştimur F. Eur J Endocrinol 2002, 147: 467-71. Finasteride 5 mg/d (n: 27) Finasterid 2.5 mg/d (n:29). 1 yıl tedavi Düşük doz finasterid etkili ve cost effective

Diane 35 vs finasteride * Diane 35 finasteridden daha etkili Y. Şahin, F. Bayram, F. Keleştimur, I. Müderris J Endocrinol Invest 1998; 21: 348-52 42 hasta, 9 ay tedavi * Diane 35 finasteridden daha etkili * Diane aynı zamanda cost effective

Metformin Table 2. The effects of metformin on hirsutism score   Duration Dose N Hirsutism score p value   (Month) (mg/d) (before treatment) (after treatment) Kolodziejczyk et al. 3 1500 35 8.110.73* 7.860.7  .05 Kelly et. al. 6 1500 10 17.71.4** 15.81.4  .002 Ibanez et al. 6 1275 10 16.61.4** 10.71.3  .001 Morin-Papunen et al. 6 1000-2000 8 10.31.9*** 10.01.9 NS Pasquali et al. 6 1700 10 14.87.5** 12.97.6  .05 Harborne et al. 12 1500 18 20.3 (cl, 17.8-22.9) ** < .01 Şahin Y, Keleştimur F. Medical Treatment Regimens of Hirsutism. RBM Onlinee 2004

İnsülin sensitizanlar: metformin, rosiglitazon Sonuçlar İnsülin sensitizanlar: metformin, rosiglitazon * Çalışmalar yetersiz. * Obez ve insülin rezistansı olanlarda etkili olabilir. * Antiandrojenlerle kombinasyonu: ? Şahin Y, Keleştimur F. Reproductive BioMedicine Onlinee 2004 *** 9 Plasebo kontrollü yapılan çalışmada Hirsutizm tedavisinde Metformin türü ilaçların etkinliği gösterilememiştir. *** Leon Speroff 2011 Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility

Tedavi sonrası nüks oranları Yücelten ve Erenus

Anahtar noktalar ve sonuç Medikal tedaviye yanıt yavaş olmakta ve 6 aylık zamana gerek vardır.Bu süre kıl folikülünün yaşam siklusu ile de bağlantılıdır. Hirsutizm tedavisinde ilk basamak tedavi kombine OK haplarıdır. Kombine OK tedavisine yetersiz yanıtta antiandrojen ve tercihan Spironalactone ilavesi uygundur. Tedaviye rezistan olgularda GnRH uygundur fakat OK ile add-back yapılması tercih nedenidir. Hormonal süpresyonu takiben mekanik yöntemler uygulaması uygun olacaktır. Leon Speroff 2011 Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility

Sabrınız için teşekkürler sağlıklı günler

Tedavi maliyetleri