HASTANEDE GELİŞEN PNÖMONİLER Prof. Dr. Abdullah Sayıner Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları A.D.

ÇIKAR ÇATIŞMALARI Abdi İbrahim Bayer Biofarma Glaxo Smith Kline İbrahim Ethem Pfizer Sanofi Aventis Sanofi Pasteur

Trafik kazasında mültipl fraktür gelişen ve bilinci kapalı olarak Acil Servis’ e getirilen hastaya gerekli tıbbi girişimlerde bulunuluyor, ancak bilinç ve solunum bozukluğu nedeniyle YBÜ’ ne yatırılarak mekanik ventilasyon uygulanmaya başlanıyor. Yatışının 8. gününde ateşi yükseliyor, hırıltılı ve zorlu solunum başlıyor. Endotrakeal aspirasyon yapıldığında, bol sekresyon aspire ediliyor.

FB: Bilateral kaba ronküsler duyuluyor. Hemogram: 11000 / 4.100.000 / 12.2 / 34.6 / 220.000 Biyokimya: Özellik yok Grafi:

Ne yapılmalı ? Antibiyotik tedavisi hemen başlanmalı Önce anjiyo-BT ya da başka bir yöntemle pulmoner tromboemboli ekarte edilmeli D-dimer düzeyi bakılmalı Bronkoalveoler lavaj ve kantitatif kültür yapılmalı Endotrakeal aspirat alınmalı ve kalitatif kültür yapılmalı

VİP’ te Klinik Tanı Akciğer grafisinde yeni ya da ilerleyici infiltrasyon saptanan hastada aşağıdakilerden iki veya daha fazlası varsa HGP düşünülmelidir. > 38 0C ateş Lökositoz ya da Lökopeni Pürülan sekresyon Oksijenasyonda azalma (Johanson WG ve ark. Ann Intern Med 1972; 77:701)

Klinik akciğer infeksiyon skoru (CPIS) Değişkenler PUAN 0 PUAN 1 PUAN 2 Vücut ısısı (0C) 36.1 - 38.4 38.5 - 38.9 ≤ 36, ≥ 39 Lökosit sayısı /μL 4000 - 11.000 <4000, >11.000 Sekresyon Yok Var, pürülan değil Var,pürülan PaO2/ FiO2 > 240 ya da ARDS <240 ve ARDS değil Akciğer grafisi İnfiltrasyon yok Difüz ya da yamalı infiltrasyon Lokalize infiltrasyon Mikrobiyoloji Üreme yok ya da hafif üreme var Orta / fazla üreme var* *Gram boyamada saptananla aynı mikroorganizma ürerse 1 puan daha eklenir CPIS > 6 İSE PNÖMONİ OLASILIĞI GÜÇLENİR. ASIL KULLANIM ALANI TEDAVİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ VE YÖNLENDİRİLMESİDİR (Pugin J ve ark. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 1121)

VİP’ in klinik tanısı Duyarlılık Özgüllük Johanson krit. 1/3 krit. (+) 46 – 77 42 - 58 2/3 krit. (+) 69 75 CPIS 77-72-50 42-85-58 BAL 77 58 KF 62 TBS 92 (Fabregas N ve ark. Thorax 1999; 54: 867 Papazian L ve ark. AJRCCM 1995; 152:1982 Fartoukh M ve ark. AJRCCM 2003; 168: 173)

VİP hastalarında kan kültürü Kan kültürünün duyarlılığı: % 24 özgüllüğü: % 73 Çalışmadaki sorunlar: Kullanılan referans, BAL kantitatif kültürü Hastaların 134/162si (%83) antibiyotik alıyor. (Luna CM ve ark. Chest 1999; 116:1075)

Tanı – VİP’ te bakteriyoloji Endotrakeal aspirat 105 cfu/ml BAL sıvısı 104 cfu/ml Koruyuculu fırçalama 103 cfu/ml

Koruyuculu fırçalama BAL Duyarlılık: % 33 – 67 Özgüllük: % 86 – 96 (VİP’ te % 70 – 80) BAL Duyarlılık: % 14 – 83 Özgüllük: % 55 – 87 (El-Ebiary ve ark. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1552 Fagon JY ve ark. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 110 Marquette CH ve ark. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 138 Torres A ve ark. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 952 Timsit JF ve ark. Chest 1995; 108: 1632 Kirtland SH ve ark. Chest 1997; 112: 445)

R R R Meropenem + Ciprofloxacin BAL with quantitative cultures A RANDOMISED TRIAL OF DIAGNOSTIC TECHNIQUES AND EMPIRIC BROAD-SPECTRUM ANTIBIOTICS IN THE SETTING OF VENTILATOR-ASSOCIATED PNEUMONIA Meropenem + Ciprofloxacin BAL with quantitative cultures R Factorial 2 x 2 design 740 ICU patients with suspicion of late VAP Stratified by APACHE R Meropenem Meropenem + Ciprofloxacin Non-quantitative ETA R Heyland New Engl J Med 2006;355:2619 Meropenem

28 günlük mortalite Kombine Mono RR kombine vs mono Bronkoskopi+BAL   Kombine Mono RR kombine vs mono Bronkoskopi+BAL 38/182 (21%) 31/183 (17%) 1.05 (0.78–1.42)* Endotrakeal aspirat 33/187 (18%) 36/187 (19%) RR BAL vs ETA 1.01 (0.75-1.37)*

Klinik değerlendirme: BAL vs ETA Klinik başarı oranı 59.7% vs 60.4%; p=0.87

Klinik izlem: BAL vs ETA Ventilatörde süre 7.0 (0.3–61.9) 6.8 (0.3–126.0) YBÜ yatış süresi 10.0 (0.5–64.0) 9.5 (0.3–136.0) Hastanede kalış süresi 25.0 (0.5–316.8) 26.9 (0.3–286.0)

Bronkoskopi vs. ETA Mortalite www.zapthevap.com 17

Bronkoskopi vs. ETA YBÜ’ de kalış süresi www.zapthevap.com 18

Bronkoskopi vs. ETA MV süresi www.zapthevap.com 19

MORTALİTEYİ ARTTIRAN RİSK FAKTÖRLERİ HGP’nin uygun olmayan antibiyotikle tedavisi Önceden antibiyotik kullanımı Pnömoni gelişmeden önce hastanede yattığı süre veya yoğun bakımda kalma Uzamış mekanik ventilasyon Multilober ve/veya bilateral pulmoner infiltratlar Altta yatan hastalığın ciddiliği, APACHE II, SAPS skorları Ağır sepsis/ septik şok, multiorgan disfonksiyon sendromu (MODS) İleri yaş (>65) Solunum yetmezliğinin ağırlaşması (PaO2/FiO2< 240)

MORTALİTEYİ ARTTIRAN RİSK FAKTÖRLERİ Yüksek riskli patojenlerle enfeksiyon (P. aeruginosa, Acinetobacter spp, S.maltophilia, MRSA) Son 90 gün içerisinde antibiyotik kullanımı Toplumda ya da hastanın tedavi edildiği birimde yüksek antibiotik direnci olması Bağışıklığı baskılayıcı tedavi ve/veya hastalık SBİP kriterleri olması

SINIFLAMA VE ETKENLER Grup 1 Grup 2 Grup 3 A-Yüksek riskli çok ilaca dirençli bakteri enfeksiyonu olasılığı B-Mortaliteyi artıran diğer risk faktörleri C- SBİP kriterleri Grup 1 (Erken başlangıçlı  4. gün) A B C yok Grup 2 (Geç başlangıçlı  5 gün) Grup 3 (erken ya da geç) ( A B C var) Temel Etkenler: S. pneumoniae H. influenzae M.catarrhalis S. aureus (MSSA) Enterobacter spp. K. pneumoniae S. marcescens E. coli Diğer Gram (-) çomaklar + Temel etkenler P.aeruginosa, Acinetobacter spp. S.aureus (MRSA)2 K.pneumoniae S. maltophilia Grup 2 etkenleri 1 Enfeksiyonun geliştiği birimin mikrobiyolojik florası ve etken dağılımı farklı olabilir. 2 İnfluenza virus enfeksiyonu, koma, kafa travması, merkezi sinir sistemi cerrahisi, diabetes mellitus, renal yetersizlik gibi patolojiler S. aureus enfeksiyonu için risk faktörleridir. Bu risk faktörlerini taşıyan hastalarda önceden antibiyotik kullanımı öyküsü de varsa MRSA akla gelmelidir.

Grup 1 (Monoterapi) S. pneumoniae H. influenzae M.catarrhalis Ampisilin-Sulbaktam/ Amoksisilin-Klavulanik asit veya Sefuroksim/Seftriakson Levofloksasin/ Moksifloksasin S. pneumoniae H. influenzae M.catarrhalis S. aureus (MSSA)

Grup 2 (Monoterapi) Enterobacter spp. K. pneumoniae S. marcescens E. coli Diğer Gram (-) çomaklar + S. aureus (MSSA) Temel etkenler Sulbaktam- ampisilin veya Seftriakson/Sefotaksim Ofloksasin veya Levofloksasin/Moksifloksasin Piperasilin-tazobaktam* *İlk tercih ajanlara direnç sözkonusuysa kullanılmalıdır.

Grup 3 (Monoterapi*/ Kombine) Piperasilin- tazobaktam veya Seftazidim, Sefepim, Sefoperazon-Sulbaktam İmipenem, Meropenem  Amikasin ya da Siprofloksasin den biri Ya da Colistin** P.aeruginosa, Acinetobacter spp. S.aureus (MRSA) K.pneumoniae S. maltophilia + Grup 2 etkenleri Linezolid***, Teikoplanin, Vankomisin *Yerel duyarlılık ve direnç özelliklerine, çok ilaca dirençli bakteri olasılığına göre kombinasyon tedavisi uygun olabilir. Mikrobiyolojik tanı, duyarlılık ve klinik iyileşme (CPIS ≤6) özelliğine göre monoterapiye geçilmelidir. ** Çok ilaca dirençli bakterilerde diğer ilaçlara direnç varsa seçenek olabilir. ***Linezolid ampirik tedavide kullanılmamalıdır. Etken kanıtlanınca kullanılmalıdır.

Hastanın endotrakeal aspirasyon materyelinde E. coli ürüyor. Tedavi süresi ne kadar olmalıdır ? 8 gün 14 gün 20 gün Radyografik düzelme olana dek CRP düzeyi 1mg/dl’ nin altına düşene dek

for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial Comparison of 8 vs 15 days of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia in adults: a randomized trial Chastre J ve ark. JAMA 2003; 290: 2588

Kısa süreli tedaviyle, VİP etkeni bakterilerin eradike edilememe (tedavi sonrası nüks) riski ? Uzun süreli tedavinin bakteriyel ekoloji ve çoklu- dirençli suşlar gelişmesi üzerine olumsuz etkisi

Çalışma popülasyonu Mekanik ventilasyon > 48 saat Yaş > 18 Klinik olarak VIP kuşkusu Radyografik infiltrasyonlar + Pürülan sekresyonlar ya da Ateş > 38.3°C ya da Lökositoz BAL ya da PSB kantitatif kültürü (+) Bronkoskopiyi izleyen 24 saat içinde duyarlılık testleri sonucuna uygun antibiyotik başlanmış

51 yoğun bakım ünitesi (Fransa) Merkezi randomizasyon 8 gün G0.Bronk. Randomizasyon G0-1. Antibiyotik başlanması G3 15 gün 51 yoğun bakım ünitesi (Fransa) Merkezi randomizasyon 8. günde faks ile çalışma kolunun araştırmacıya bildirilmesi

Ateşin seyri 38.8 38.6 38.4 8 gün 15 gün 38.2 Ateş (°C) 38.0 37.8 37.6 37.4 37.2 1 3 7 14 21 28 Günler Chastre, Wolff, Fagon, et al. JAMA 2003

PaO2/FIO2 oranındaki değişim 350 325 8 gün 15 gün 300 275 PaO2/FIO2, mm Hg 250 225 200 175 150 1 3 7 14 21 28 Günler Chastre, Wolff, Fagon, et al. JAMA 2003

8 günlük tedavi alan hastalardaki ölüm riski oranı (RR) (yaş, cinsiyet, altta yatan hastalığın ciddiyet düzeyi, mekanik ventilasyon süresi, SOFA skoru, bakteremi varlığına göre düzeltilmiş): 1.2 (%95 CI, 0.6-2.1) Akciğer infeksiyonu yineleme riski oranı: 1.2 (%95 CI, 0.8-2.1)

Başlangıçtaki infeksiyon etkeni non-fermentatif Gram negatif basil olan olgularda akciğer infeksiyonu nüksü 8 günlük tedavi grubu: % 40.6 15 günlük tedavi grubu: % 25.4 Risk farkı: % 15.2 (%90 CI, %3.9-26.6)

8 gün 15 gün p Çalışma tedavisi sonrası antibiyotik kullanan olgu %46.3 %44.3 Antibiyotiksiz gün 13.17.4 g 8.75.2 g <0.001 Geniş spektrumlu antibiyotiksiz gün 18.48.0 g 15.38.4 g <0.01

Akciğer infeksiyonu yineleyen olgularda, etken olarak çoklu dirençli patojen saptanma oranı 8 günlük tedavi grubu: % 42.1 15 günlük tedavi grubu: % 62.3 (p = 0.04)

TEDAVİ SÜRESİ P. aeruginosa, Acinetobacter, S. maltophila dışındaki olgularda CPIS ≤6 ise süre 7 güne kadar kısaltılabilir. Ancak tedavi süresi pnömoninin ağırlığı, klinik yanıtın alınması için geçen süre ve etken olan mikroorganizmaya göre ayarlanmalıdır

Penisiline dirençli S. pneumoniae Mit Antibiotika ist es wie mit der Liebe: jeder braucht sie, keiner weiss warum. Tobias Welte, DIVI Dez 04 Albrich WC, Emerg Inf Dis 04 39

İmipenem kullanımı ile İmipenem’ e dirençli P. aeruginosa oranı ilişkisi Lepper et al. Antimicrob Agents Chemother 2002 Firmanın pazarlama kampanyası Firmanın pazarlama kampanyası

TEDAVİ YANITININ İZLENMESİ Ateşsizlik Klinik iyileşme Lökositozun düzelmesi PaO2/ FiO2 düzelmesi CPIS ≤ 6 4. günde CRP değerinin %40 dan daha fazla azalması

VİP’ E YAKLAŞIM KANADA REHBERİ Klinik kuşku ortaya çıktığında ampirik antibiyotik başlanır Antibiyotik seçimi YBÜ’ deki mikrobiyoloji ve direnç verilerine göre yapılır. Tüm potansiyel patojenleri kapsayan bir antibiyotik seçilir. Kültür sonuçlarına ve hastanın bulgu ve semptomlarına göre, her gün, verilen antibiyotik gözden geçirilir. Hastanın bulgu ve semptomlarını açıklayacak başka bir neden saptanırsa, ampirik antibiyotik tedavisi sonlandırılır. Kanıtlanmış VİP için antibiyotik tedavi süresi 8 gündür. Canadian VAP Guidelines JCC 2008;23:138 42

Abdullah Sayıner (Başkan) Mehmet Polatlı (Sekreter) AKUT BRONŞİT VE KOAH VE BRONŞEKTAZİ ALEVLENMELERİNDE ANTİBİYOTİK TEDAVİSİ UZLAŞI RAPORU 2008 TÜRK TORAKS DERNEĞİ Abdullah Sayıner (Başkan) Mehmet Polatlı (Sekreter) Lütfü Çöplü

KOAH alevlenmelerinde etkenler – solunum fonksiyonları ilişkisi % FEV1 Eller J ve ark. Chest 1998; 113: 1542

KOAH alevlenmelerinde etkenler – solunum fonksiyonları ilişkisi FEV1 düzeyi <%50 olan olgularda H. influenzae ve P. aeruginosa’ nın etken olma olasılığı FEV1 > %50 olan olgulara göre ALTI KAT daha yüksek. FEV1 düzeyi 1700 ml’ nin üzerinde olan hastalarda P. aeruginosa enfeksiyonu yok. Miravitlles M ve ark. Chest 1999; 116: 40

KOAH alevlenmelerinde etkenler – solunum fonksiyonları ilişkisi % FEV1 (ml) Sayıner A ve ark. Chest 1999; 115: 1481

Alevlenmelerde antibiyotik tedavisinin amaçları Etkenin eradikasyonu  Yangının şiddetinin azaltılması  Hastalık progresyonuna etki Semptom / hastanede yatış süresinin kısaltılması  Yaşam kalitesinin arttırılması Ciddi obstrüksiyonu olan hastalarda, akciğer rezervinin rahatlatılması  Mortalitenin azaltılması

Akut bronşit Beş günden daha uzun süren öksürük (+/- balgam) Etkenlerin tamama yakını viruslar Çok küçük bir bölümünden Mycoplasma, Chlamydia, Bordetella sorumlu Tedavi semptomatik

KOAH alevlenmelerinde antibiyotik kullanma endikasyonları Anthonisen sınıflamasına göre, tip 1 hastalar Balgamı pürülan olan tip 2 hastalar Mekanik ventilasyon gerektiren ciddi alevlenmeler

52 yaşında, yaklaşık beş yıldır giderek belirginleşen öksürük, balgam çıkarma, hırıltılı solunum ve eforla gelen nefes darlığı yakınmaları olan hasta, üç gündür bu yakınmalarında artma tanımlıyor. Fizik inceleme: Göğüs ön-arka çapı artmış Ekspirium uzun ve ronküsler duyuluyor

Aşağıdakilerden hangisi bu hastada olası etken – uygun antibiyotik ikilisidir ? S. pneumoniae – amoksisilin+klav. asid H. influenzae – eritromisin M. catarrhalis – sefuroksim E. coli – amikasin C. albicans - flukonazol

Alevlenme ve hastanın özellikleri Olası etkenler Grup Alevlenme ve hastanın özellikleri Olası etkenler İlk seçenek oral antibiyotikler A Hafif ve basit alevlenme (solunum yetmezliği ve ciddi obstrüksiyon yok, eşlik eden komorbidite yok, son yıl içinde üç ya da daha az alevlenme, son 3 ay içinde antibiyotik kullanımı yok) H. influenzae S. pneumoniae M. catarrhalis C. pneumoniae* Viruslar Amoksisilin ** Beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörü 2. kuşak sefalosporinler Makrolidler (azitromisin, klaritromisin, roksitromisin) * Alevlenmelerde serolojik olarak saptanmasına karşın, Chlamydia’ nın gerçek bir enfeksiyon etkeni olup olmadığı net değildir, antimikrobiyal tedavide kapsanmasının gerekliliği konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır. ** Balgam kültürü sonrasında penisilin duyarlı S.pneumoniae veya beta laktamaz üretmeyen bakteri olması durumunda amoksisilin verilmelidir.

67 yaşında erkek hasta, on yıldır dispne ve balgam çıkarma, yaklaşık bir haftadır süren öksürük, balgam çıkarma, hırıltılı solunum ve halsizlik yakınmalarıyla başvuruyor. Özgeçmiş: 10 yıldır hipertansiyon, 20 paket-yıl sigara Kullandığı ilaçlar: ACE inhibitörü + diüretik Son yıl içinde beş kez alevlenme ama hospitalizasyon yok. Fizik inceleme: KB: 150/80 mmHg Nb: 110/dk, ritmik, SS: 25/dk Ateş: 37.6°C Ekspiriumda tek tük ronküsler, sol alt zonda az sayıda raller SFT: FEV1: %40 FVC: %65 FEV1/FVC: %55

Hastanın klinik özellikleri dikkate alındığında, aşağıdakilerden hangisi olası bir etkendir ? S. pneumoniae S. aureus M. catarrhalis C. pneumoniae E. coli

Böyle bir klinik tabloda aşağıdakilerden hangisi uygun bir ampirik antibiyotik seçimi olurdu ? Amoksisilin Penisilin + gentamisin Klaritromisin Moksifloksasin Siprofloksasin Klindamisin + sefazolin

Gram boyalı preparat değerlendirildikten sonra, antibiyotik tercihiniz nedir ? Amoksisilin Amoksisilin + klavulanik asid Levofloksasin Siprofloksasin Klaritromisin

KOAH alevlenmelerinde tedavi başarısızlığı / erken nüks için risk faktörleri Komorbidite (özellikle kalp hastalığı) bulunması Ağır KOAH (FEV1<%50) Son yıl içinde üçten fazla alevlenme Son 3 ay içinde antibiyotik kullanımı

KOAH ve bronşektazi alevlenmelerinde P. aeruginosa için risk faktörleri Son bir ay içinde hastaneye yatış Son yılda dört ya da daha fazla kez ya da son bir ay içinde antibiyotik kullanımı Ağır (solunum yetmezliğine neden olan) alevlenme Önceki alevlenmede ya da stabil dönemde balgamda P. aeruginosa saptanması

Grup Alevlenme ve hastanın özellikleri Olası etkenler İlk seçenek oral antibiyotikler1 Diğer seçenekler1 Parenteral tedavi seçenekleri B Orta-ağır şiddette, komplike alevlenme (tedavi başarısızlığı için risk faktörü var; P.aeruginosa için risk faktörü yok Grup A bakteriler Beta-laktamaz üreten bakteriler Enterik Gram (-) bakteriler (K.pneumoniae E. coli vb) Beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörü veya 2. ve 3. kuşak non-pseudomonal sefalosporinler Solunum yolu etkenlerine etkili florokinolonlar (levofloksasin, moksifloksasin, gemifloksasin)* Beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörü 2. ve 3. kuşak sefalosporinler Solunum florokinolonları * Son üç ay içinde beta-laktam kullanan ya da penisilin allerjisi olan hastalarda ilk seçenektirler. Bu florokinolonlar, alevlenme etkenlerine etkinlik düzeylerinin yüksek olması, akciğer dokusu ve solunum yolu sekresyonlarında yüksek konsantrasyonlara ulaşmaları ve iyi bakteriyel eradikasyon sağlamaları nedeniyle de ilk seçenek olarak düşünülebilirler. Ancak kullanım sıklığının artmasının direnç gelişme riskini arttırabileceği unutulmamalıdır.

Grup Alevlenme ve hastanın özellikleri Olası etkenler İlk seçenek oral antibiyotikler* Parenteral tedavi seçenekleri* C Ağır şiddette, ve Pseudomonas riski taşıyan alevlenme Grup B bakteriler P. aeruginosa ESBL(+) EGNB P. aeruginosa’ ya etkili florokinolonlar (siprofloksasin) P. aeruginosa’ ya etkili florokinolonlar (siprofloksasin) P. aeruginosa’ ya etkili beta-laktam antibiyotikler * Bu hastalarda balgam kültür-antibiyogramı yapılması önerilir. Etkene ve direnç sonuçlarına göre, başlanan ampirik tedavi yeniden düzenlenebilir, daha dar spektrumlu bir ilaç seçilebilir.

Bronşektazi alevlenmelerinde antibiyotik önerileri Oral tedavi Parenteral tedavi Pseudomonas için risk faktörü olmayan hastalar Beta-laktam + beta-laktamaz inhibitörü Moksifloksasin Levofloksasin 3. kuşak non-pseudomonal sefalosporin Pseudomonas için risk faktörü olan hastalar* Siprofloksasin # Siprofloksasin 3. ya da 4. kuşak anti-pseudomonal sefalosporin Karbapenem Piperasilin-tazobaktam Anti-pseudomonal beta-laktam + FQ ya da aminoglikozid * Bu hastalarda balgam kültür-antibiyogramı yapılması önerilir. # Öz. Ig eksikliği olan hastalarda, Gram + lere etkili bir antibiyotik ile kombine edilmelidir.

KOAH alevlenmelerinde Mycoplasma enfeksiyonu prevalansı Lieberman D EIA (titre artışı) 34/240 (14) Diederen DM Real-time PCR 0/126 (0) Moğulkoç N IFA (titre artışı) 2/49 (4)

KOAH alevlenmelerinde Chlamydia enfeksiyonu prevalansı Yazar Tanı yöntemi Prevalans (%) Blasi F IFA (IgM/titre artışı) 5/142 (4) PCR ve MIF 2/34 (6) Beaty CD MIF (?) 2/44 (5) Miyashita N MIF – IgM(+) Kültür 2/77 (3) 0/77 (0) Soler N Seroloji (?) 7/38 (18) Moğulkoç N MIF (tümü) (titre artışı) 11/49 (22) 4/49 (8) Karnak D (IgM) 13/38 (34) 12/38 (31) Seemungal T PCR 9/43 (21) Taşbakan S 22/70 (31) 7/70 (10) Başoğlu ÖK 13/50 (26) 7/50 (14) Lieberman D MIF (titre artışı) 7/62 (11) von Hertzen L 2/29 (7) Diederen BM Real-time PCR 0/126 (0)

C. pneumoniae antikorları KOAH hastalarında C. pneumoniae antikorları 110 KOAH olgusunu içeren prospektif çalışma Seemungal T. Thorax 2002;57:1087

C. pneumoniae antikorları KOAH hastalarında C. pneumoniae antikorları Yüksek IgG titreleri, %FEV1 düzeyi, alevlenme sıklığı, plazma fibrinojen, serum IL-6 düzeyleri ile ilişkili değil. 34 hastada 43 alevlenme; tümünde nested reverse transcriptase PCR ile değerlendirme: Alevlenmede dokuz olguda akut enfeksiyon (+) (21%). PCR pozitifliğinin yangısal göstergeler, alevlenmenin düzelme hızı ve alevlenme sayısı ile ilişki yok. Seemungal T. Thorax 2002;57:1087

1773 olgunun serolojik değerlendirmesi  5 yıl izlem C. pneumoniae enfeksiyonunun (IgA ve IgG titrelerinin) Kronik havayolu obstrüksiyonu insidensi Havayolu obstrüksiyonu düzeyi FEV1 düşüş hızı ile ilişkisi yok. Hatta, IgG titresi en yüksek grupta FEV1 düşüşü enfeksiyon kanıtı olmayan gruba göre 4 ml / yıl daha yavaş. Strachan DP. AJRCCM 2000; 161: 493

Serological evidence of M. pneumoniae infection in acute exacerbation of COPD Lieberman D. Diag Microb Infect Dis 2002; 44: 1 34 / 240 alevlenmede (+) - % 14.2 Bu olguların % 71 inde ek etken(ler) Klinik bulgularda özellik yok. 15/33 hastada FQ ya da makrolid kullanılmış; bu hastalarda hastanede kalış süresi daha uzun ! (5.3 vs 4.2 gün).

Amoksisilin+klavulanik asid ile klaritromisinin etkinliğini karşılaştıran randomize kontrollu çalışma (n=50). Ortalama yaş: 64.1±8.8, FEV1: % 47.7±16.5 Mycoplasma ve Chlamydia için serolojik incelemeler (Tanı kriteri: 4x titre artışı) Akut enfeksiyon serolojik kanıtı 13 (26%) hastada (+) (altısında Mycoplasma ve yedisinde Chlamydia) 14 (%28) hastada bakteri kültürü (+) Altı hastada birden fazla etkenle enfeksiyon Başoğlu ÖK. TRJ 2005; 6: 22

Başoğlu ÖK. TRJ 2005; 6: 22

19 randomize kontrollu çalışma İki çalışmada Anthonisen tip 3 hastalar da alınmış Biri dışında tüm RKT’ ler ayaktan tedavi edilen hastalarda, çoğunluğu kronik bronşitlilerde Uygulanan tedavinin etkinliği, alevlenmenin başlamasını izleyen 6-21. günde değerlendirilmiş Birincil izlem parametreleri: Tedavi başarısı, hospitalizasyon gereği, mortalite Siempos II. Eur Respir J 2007; 29: 1127

Makrolid – amoksisilin+klavulanik asid karşılaştırması OR: 1.70; 0.72-4.03 Makrolid Amoks-klav.a. daha etkin daha etkin Siempos II. Eur Respir J 2007; 29: 1127

Makrolid ya da kinolonlarla tedavi edilen hastaların mortalitesinde fark yok (OR: 1.37; 0.75-2.50). Makrolid kullanılan hastalarda, kinolon kullanılanlara göre daha zayıf bakteriyel eradikasyon (OR: 0.47; 0.31-0.69). Siempos II. Eur Respir J 2007; 29: 1127

KOAH’ ta uzun süreli eritromisin uygulaması Randomize, çift kör, plasebo-kontrollu çalışma n=109, 67.2±8.6 yaş, FEV1: %50±18 Aktif sigara içenler: %48  hastaların %35inde 3 alevlenme/yıl Eritromisin 250mg x 2 ya da plasebo x 12 ay Birincil izlem parametresi: Orta ve/veya ağır alevlenme sayısı Seemungal TA. AJRCCM 2008 Aug 21 epub

KOAH’ ta uzun süreli eritromisin uygulaması FEV1, balgam IL-6, IL-8, myeloperoksidaz düzeyleri arasında fark yok. Serum CRP, IL-6 düzeylerinde fark yok Toplam alevlenme sayısı: 206 Tedavi grubunda: 81 Plasebo grubunda: 125 Alevlenme için risk oranı: 0.648 (p=0.003) Seemungal TA. AJRCCM 2008 Aug 21 epub

Seemungal TA. AJRCCM 2008 Aug 21 epub Alevlenme gelişmeyen hasta oranı İlk alevlenmeye dek geçen süre (gün) Seemungal TA. AJRCCM 2008 Aug 21 epub

YBÜ’ nde yatan, özellikle mekanik ventilasyon uygulanan hastalarda tanı ve tedavi sorunları Ateş, lökositoz, pürülan sekresyonlar ve radyografik infiltrasyon varlığı pnömoni için duyarlı ve özgül değil !

2. Nozokomiyal pnömoni doğru tanınıp doğru ve zamanında tedavi edildiğinde, sağkalım oranı artıyor ! (Mortalite ile ilişkili temel risk faktörleri: ileri yaş, altta yatan fatal hastalık, yüksek riskli mikroorganizmalar, bilateral infiltrasyonlar, solunum yetmezliği, uygun olmayan antibiyotik verilmesi)  Etken belirlenebilmesi için tüm girişimler yapılmalı

3. Antibiyotik seçiminde güçlükler var. Çok dirençli / birden fazla etken mikroorganizma olasılığı yüksek. 4. Aslında NP olmayan olgularda ampirik olarak geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı kolonizasyonu ve çok dirençli organizmalarla süperinfeksiyon olasılığını arttırıyor.

TANIMLAR Sağlık Bakımı ile İlişkili Pnömoni (SBİP); Aşağıdaki özelliklerden birine sahip kişilerde gelişen pnömonilerdir. Son 90 gün içinde iki gün veya daha fazla hastanede yatma Sağlık bakımı için uzun süreli bakım evinde kalma Evde infüzyon tedavisi (antibiyotik dahil) Evde bası yarası bakımı yapılması Son 30 gün içinde hemodiyaliz merkezine tedavi amaçlı devam etme Aile bireylerinde çok ilaca dirençli bakteri infeksiyonu varlığı

TANIMLAR Hastanede Gelişen Trakeobronşit (HGTB); 48-72 saattir hastanede yatan hastalarda; Vücut ısısının > 38 0C, Pürülan balgam, Lökositoz ya da lökopeni kriterlerinden ikisinin varlığı durumudur. *Akciğer grafisinde infiltrasyon olmaksızın

TANIMLAR Ventilatörle İlişkili Trakeobronşit (VİTB): 48-72 saattir ventilatöre bağlı hastalarda; Vücut ısısının > 38 0C Pürülan balgam, Lökositoz ya da lökopeni kriterlerinden ikisinin varlığı durumudur. *Akciğer grafisinde infiltrasyon olmaksızın

PATOGENEZ HGP oluşumunda mikroorganizmalar alt solunum yollarına başlıca üç yoldan ulaşmaktadır. Orofarinkste kolonize mikroorganizmaların aspirasyonu İnhalasyon yolu Hematojen yol

Klinik Pulmoner Enfeksiyon Skoru (CPIS) TANI-CPIS Klinik Pulmoner Enfeksiyon Skoru (CPIS) Değişkenler PUAN 0 PUAN 1 PUAN 2 Vücud sıcaklığı 0C ≥36.1, ≤ 38.4 ≥ 38.5, ≤ 38.9 ≥ 39, ≤ 36 Lökosit sayısı μ/L ≥4000, ≤ 11.000 <4000, >11.000 Sekresyon Yok Var, pürülan değil Var,pürülan PaO2/ FiO2 > 240 ya da ARDS <240 ve ARDS değil Akciğer grafisi İnfiltrasyon yok Difüz ya da yamalı infiltrasyon Lokalize infiltrat Mikrobiyoloji Üreme yok ya da hafif üreme var Orta ya da fazla üreme var* *Gram boyamada saptananla aynı mikroorganizma ürerse 1 puan daha eklenir CPIS > 6 İSE PNÖMONİ OLASILIĞI GÜÇLENİR. ÖZELLİKLE VİP TANISINDA YARARLI ESAS KULLANIM ALANI TEDAVİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ VE YÖNLENDİRİLMESİ

( A, B, C bir veya birkaçı var) Hastanede Gelişen Pnömonide Gruplara Göre Etkenler A-Yüksek riskli çok ilaca dirençli bakteri enfeksiyonu olasılığı B-Mortaliteyi artıran diğer risk faktörleri C- SBİP kriterleri Grup 1 (Erken başlangıçlı  4. gün) A, B, C yok Grup 2 (Geç başlangıçlı  5 gün) A ,B,C yok Grup 3 (erken ya da geç) ( A, B, C bir veya birkaçı var) Temel Etkenler: S. pneumoniae H. influenzae M.catarrhalis aureus ( metisiline duyarlı) Enterobacter spp. pneumoniae marcescens Coli Diğer Gram negatif çomaklar + S. aureus (Metisiline duyarlı) Temel etkenler P.aeruginosa, Acinetobacter spp. S.aureus (metisiline dirençli)2 K.pneumoniae S. maltophilia Grup 2 etkenleri

Çoklu dirençli bir bakteriyle enfeksiyon riski Yok Var S. pneumoniae H. influenzae MD S. aureus Duyarlı Gram (-) basiller + P. aeruginosa ESBL – K. pneumoniae Acinetobacter MRSA Legionella Anti-Pseudomonas sef. Karbapenem Piperasilin-tazobaktam Kinolon (sipro/levo) (Vanko/teiko/linezolid) Seftriakson Levofloksasin Moksifloksasin Amp-sulbaktam Amoks-klavulanik a.

VİP’ te Klinik Tanı Klinik tanı kriterleri: Grafide yeni infiltrasyon + aşağıdakilerden en az biri - lökositoz (> 12000/mm3) - ateş > 38.3°C - pürülan trakeobronşiyal sekresyonlar (Johanson WG ve ark. Ann Intern Med 1972; 77:701)

Klinik akciğer infeksiyon skoru (CPIS) Ateş Lökosit sayısı ve genç hücre oranı Trakeobronşiyal sekresyonların nitelik ve niceliği Trakeobronşiyal sekresyonların Gram boyalı yaymasının incelemesi Akciğer grafisi bulguları PaO2 / FiO2 oranı (Pugin J ve ark. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 1121)

Mikrobiyoloji sonuçları çıkana dek ampirik tedavi Lokal etken popülasyonu ve direnç paternleri Çoklu dirençli bir bakteriyle enfeksiyon riski Son üç ay içinde antibiyotik kullanılmış olması, Beş gün ya da daha uzun süredir hospitalizasyon İlgili hastane biriminde dirençli bakteriyel enfeksiyonlara sık rastlanması Kronik diyaliz uygulanması Bağışıklık sisteminin baskılanmış olması

Endotrakeal aspirat – iyi bir seçenek mi ? (Liang C ve ark. Chest 2002; 122: 662)

VİP’ in klinik tanısı Hemen ölüm sonrası, ventilasyona devam edilen hastalardan (n=25) biyopsi örnekleri ve bronkoskopik materyeller Referans (mikrobiyolojik olarak aktif pnömoni): Histolojik kanıt + kantitatif kültürde anlamlı üreme (n = 13) (Fabregas N ve ark. Thorax 1999; 54: 867)

Grafide yeni infiltrasyon + lökositoz (>12000/mm3) ateş > 38.3°C pürülan trakeobronşiyal sekresyonlar Ateş Lökosit sayısı ve genç hücre oranı Trakeobronşiyal sekresyonların nitelik ve niceliği Trakeobronşiyal sekresyonların Gram boyalı yaymasının incelemesi Akciğer grafisi bulguları PaO2 / FiO2 oranı

TANI-ilk basamak testleri Balgam, plevra sıvısı, derin trakeal aspirasyon örnekleri İki ayrı odaktan , iki kez kan kültürü Son 72 saatte antibiyotik değişikliği yapılmayan entübe hastalarda; trakeal aspiratta bakteri ve yangısal hücre görülmemesi güçlü negatif prediktif değere sahiptir.

TANI- ikinci basamak incelemeler Bronkoalveoler lavaj Koruyuculu fırçalama Transtorasik aspirasyon Açık akciğer biyopsisi

İnvaziv (KF/BAL) – non invaziv (EA) yöntemlerin karşılaştırması Mortalite, maliyet, yatma süresi, YBÜ’ nde kalma süresi, entübe kalma süresi arasında fark yok. (Sanchez-Nieto JM ve ark. AJRCCM 1998; 157: 371 Ruiz M ve ark. AJRCCM 2000; 162: 119 Sole-Violan J ve ark. Crit Care Med 2000; 28: 2737) Korelasyon düzeyi: % 49 – 92 (Marquette CH ve ark. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 138 Aucar JA ve ark. Am J Surgery 2003; 186: 591 Sanchez-Nieto JM ve rak. AJRCCM 1998; 157: 371 Torres A ve ark. Crit Care Med 2000; 28: 2799) Kalitatif kültürlerin negatif prediktif değeri yüksek ! Her iki yöntemle de yanlış (+) oranı: % 10-30

SOFA skorundaki değişim 9 8 7 8-gün 6 15-gün 5 4 3 2 1 Day 0 Day 1 Day 3 Day 7 Day 14 Day 21 Day 28 Chastre, Wolff, Fagon, et al. JAMA 2003

Soyutlanan etkenler anlamlı kabul edilebilir mi ? KOAH düzeyi - Kolonizasyon Rosell A ve ark. Arch Intern Med 2005; 165: 891

Stabil ve alevlenme dönemlerinde alt solunum yollarındaki bakteri yükü Bakteri yükü 103  Alevlenme olasılığı 2.21x  Bakteri yükü  104  Alevlenme olasılığı 4.34x  (Rosell A ve ark. Arch Intern Med 2005; 165: 891)

Yeni suş izolasyonu – Alevlenme olasılığı Alevlenme gelişmesi için rölatif risk (95% GA): Tüm 2.15 (1.83-2.63) HI 1.69 (1.37-2.09) MC 2.96 (2.39-3.67) SP 1.77 (1.14-2.75) PA 0.61 (0.21-1.82) Alevlenme sıklığı * 50 *p<0.05 48.8 40 * * 33 * 30 32 26.2 20 18 18.2 17.1 16.6 15.4 13.6 10 Tüm bakteriler HI MC SP PA Sethi S ve ark. NEJM 2002, 347:465

KOAH alevlenmelerinde etyoloji 20% enfeksiyon dışı nedenler 80% enfeksiyon Çevresel faktörler Tedavi uyumsuzluğu 40 - 50% Bakteriler 30 - 40% Viruslar 5 - 10% Atipik bakteriler Sethi S ve ark. Chest 2000;117:380s

Alevlenmelerde yangısal aktivite % değişiklik Gompertz S et al. Eur Respir J 2001; 17: 1112

Alevlenmelerde nötrofil elastaz NE (mU/mL) p=0.004 100000 10000 1000 100 10 1 Patojen + Patojen – Sethi S ve ark. Chest 2000; 118:1557

Alevlenme sıklığı – FEV1’ de azalma ilişkisi Sık alevlenme geçirmeyenler Sık alevlenme geçirenler Donaldson GC ve ark. Thorax 2002; 57: 847

Alevlenmeyi izleyen dönemde yaşam kalitesi 65 60 55 İzleyen 6 ay içinde yeni alevlenme SGRQ skoru 50 45 The problem gets worse in the event of recurrent exacerbations. As you see, the health status never recovers to its baseline level 40 İzleyen 6 ay içinde yeni alevlenme yok 35 30 (alevlenme başlangıcı) 4 hf 12 hf 26 hf Spencer & Jones. Thorax 2003;58:589

Alevlenme sıklığı – mortalite ilişkisi Alevlenme yok p<0.0002 A B p<0.0001 Sağkalım olasılığı 1-2 alevlenme P=0.069 C Apart from their impact on the quality of life, exacerbations of COPD are also associated with mortality. This single-center Spanish study included patients with severe disease. The three curves belong to three subpopulations defined by the frequency of exacerbations İspanya’ da tek merkez (n=304) Yaş: 71 ± 9 y FEV1: 46 ± 17%  3 alevlenme Aylar Soler-Cataluna JJ ve ark. Thorax 2005; 60: 925

Antibiyotiklerin tedavi başarısı / başarısızlığına etkisi Quon BS ve ark. Chest 2008; 133: 756

Antibiyotiklerin tedavi başarısı / başarısızlığına etkisi Yatan hastalarda tedavi başarısızlığı risk oranı: 0.34 Ayaktan hastalarda tedavi başarısızlığı risk oranı: 0.88 (üç çalışmadan ikisinde hasta alınma kriterleri sorunlu) Yatan hastalarda hastanede ölüm risk oranı: 0.22 Quon BS ve ark. Chest 2008; 133: 756

Sonuçlar (1) KOAH alevlenmelerinde en önemli etyolojik neden solunumsal enfeksiyonlardır. Enfeksiyöz alevlenmelerde yangısal süreç şiddetlenmektedir. Alevlenmeler hastaların yaşam kalitesi ve mortalite ile anlamlı düzeyde ilişkilidir. Alevlenmelerin tedavisinde, doğru endikasyonda kullanıldıklarında, antibiyotikler klinik başarıyı arttırmaktadır.

KOAH’ lı 141 hastada yapılan prospektif çalışma Ortalama yaş: 68.2±7.5, FEV1: % 73.6±15.3 Seroloji (MIF) ve periferik kan mononükleer hücrelerinin nested touchdown PCR analizi – çalışmanın başında stabil dönemde ve alevlenme sırasında Stabil dönemde 61/141 hasta PCR(+)  34 ünde alevlenme  altı hafta azitromisin (0.5 g/gün x 3 hf, 1 g/hf x 3 hf). Blasi F. Thorax 2002;57:672

Tedaviye alınan 34 PCR (+) hasta Akut C. pneumoniae enfeksiyonu düşündüren serolojik kanıt: 2/34 hastada Seroloji sonuçlarıyla % FEV1 düzeyi, alevlenme sıklığı arasında ilişki yok. PCR pozitifliği, daha düşük FEV1 düzeyi, daha yüksek oranda bakteri kolonizasyonu ve daha sık alevlenme ile ilişkili. Blasi F. Thorax 2002;57:672

Azitromisin ile C. pneumoniae ‘nin temizlenmesi Blasi F. Thorax 2002;57:672

C. pneumoniae and chronic bronchitis: association with severity and bacterial clearance following treatment Blasi F. Thorax 2002; 57: 672 Sonuç: Kronik Chlamydia kolonizasyonu olan hastalarda daha sık alevlenme gelişmektedir. Organizmanın kanda eradikasyonu için uzun süreli tedavi gereklidir.

Azitromisin tedavisinin * alevlenme sayısına * FEV1 düzeyine * yaşam kalitesine etkisi ?

HKP ERKEN (< 5 gün) GEÇ (≥ 5 gün) S. pneumoniae P. aeruginosa H. influenzae MS S. aureus Anaeroblar P. aeruginosa Acinetobacter spp EGNB MR S. aureus Her hastanenin, hatta hastane içindeki değişik birimlerin etken dağılımı farklılık gösterebilir. Ayrıca direnç dağılımının da farklı olabileceği bilinmelidir.

Çalışma protokolü Alınma kriterleri: Adults Erişkin hastalar (>16 yaş) Mekanik ventilasyon uygulanması (>48 saat) YBÜ’ de >96 saat VİP klinik kuşkusu