Yağ asitlerinin biyosentezi 1 Yağ asitleri, çeşitli lipidlerin yapısında esterleşmiş halde vücuda alınmaktadırlar; ayrıca asetil CoA haline dönüşebilen karbohidrat, amino asit, etil alkol gibi maddelerden de gerektiğinde kullanılmak üzere de novo yağ asidi biyosentezi olur. 1

Yağ asitlerinin biyosentezi 2 Sitoplazmada yağ asitlerinin de novo biyosentezi olur; mikrozomlarda malonil CoA eklenmesi suretiyle, mitokondrilerde ise asetil CoA eklenmesi suretiyle yağ asidi zinciri uzar. Karaciğer, böbrek, beyin, akciğer, meme bezi ve yağ dokusu gibi birçok organ ve dokuda yağ asidi sentezi gerçekleşir. Bunun için, asetil CoA ile birlikte NADPH, ATP, Mn2+, CO2 kaynağı olarak HCO3 ve biotin gereklidir. 3

Dolu GLUKOJEN HMY Yağ asidi Malonil KoA NADPH A KoA Sitrat liyaz Glukoz Glukoz 6-P PFK-1 ATP ATP NADPH ATP Fruktoz 1,6-BiP ATP ATP ATP ATP ATP ATP ADP KoA OAA ATP ATP ATP A KoA Pirüvat Sitrat ATP Sitrat liyaz AKoA OAA Sitrat

1.aşama: Mitokondriyal AKoA’nın sitoplazmaya çıkışı: Pirüvat OAA AKoA Malik enzim NADPH Sitrat Sentaz NADP+ Yağ sentezi Malat sitrat Sitrat Malat dehidrogenaz Sitrat Liyaz OAA AKoA KoA ADP ATP

Yağ asitlerinin biyosentezi 3 Sitoplazmada de novo yağ asidi biyosentezinin ilk basamağı asetil CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil CoA’ya karboksilasyonudur. Asetil CoA karboksilaz, prostetik grup olarak biotin içerir. Aktivitesi, palmitoil CoA tarafından azaltılır; sitrat tarafında arttırılır. Malonil CoA, karnitin açiltransferaz I’i inhibe eder; beta oksidasyon bloke olur. 7

Aynen piruvat karboksilazda olduğu gibi prostetik gruba(biyotin) 1 ATP harcanarak CO2 bağlanır, karboksi biyotin kompleksi oluşur, daha sonra CO2 malonilCoA oluşturmak üzere asetilCoA’ya aktarılır. Karboksibiyotin ara bileşiğinin karboksil grubu biyotinin 1 nolu azot atomuna bağlıdır.Enzim yapısındaki lizin rezidüsünün e –amino grubuna amid bağıyla bağlanan karboksibiyotinin karboksil ucu CO2 transferinden sonra biyotin ve malonil COA oluşturur.

Yağ asitlerinin biyosentezi 4 Sitoplazmada asetil CoA’nın irreversibl bir reaksiyonda malonil CoA’ya karboksilasyonu gerçekleştikten sonra yağ asitlerinin biyosentezi özel bir yolda ilerler. Yağ asidi sentezindeki reaksiyonların tümü yağ asidi sentaz diye bilinen bir multienzim kompleksi tarafından katalizlenir. -Önce asetil CoA’nın asetil grubu ve malonil CoA’nın malonil grubu, açil taşıyıcı proteine (ACP) transfer edilir. 16

Yağ asitlerinin biyosentezi 5 Yüklenmiş yağ asidi sentaz multienzim kompleksinde malonil ve asetil grupları birbirine çok yakındırlar ve zincir uzaması proçesi için aktiflenmişlerdir. Bir yağ asidi zincirinin oluşmasında ilk basamak, aktif asetil ve malonil gruplarının ACP’e bağlı asetoasetil grubu oluşturmak üzere kondensasyonudur. CO2, evvelce HCO3’tan malonil-CoA’ya giren CO2’tir 17

Yağ asitlerinin biyosentezi 6 ACP’e bağlı asetoasetil grubu oluştuktan sonra karbonil grubunun indirgenmesi, dehidrasyon ve son olarak çift bağın indirgenmesi basamaklarından sonra ACP’e bağlı butiril grubu oluşur. 18

Yağ asitlerinin biyosentezi 7 Yağ asidi zincirini 2 karbon daha uzatacak sonraki dört reaksiyon döngüsünü başlatmak için, bir başka malonil CoA’daki malonil grubu, ACP’in boşalmış olan 4-fosfopantoteinSH grubuna bağlanır; reaksiyonu, malonil transferaz (MT) katalizler. Malonil CoA’nın yağ asidi sentaz multienzim kompleksinde dört reaksiyonluk döngüye girişiyle yağ asidi zinciri 2 karbon uzamaktadır. 19

Yağ asitlerinin biyosentezi 8 20

Yağ asitlerinin biyosentezi 9 Yedi malonil CoA’nın bu döngüye girişi sonunda, halen ACP’ye bağlı, 16 karbonlu doymuş palmitoil grubu oluşur. 21

Yağ asidi sentaz anzim kompleksi Malonil KoA oluştuktan sonra yağ asidi sentezi bir çoklu enzim kompleksi olan “Yağ asidi sentaz enzimi” ile gerçekleşir. Yağ asidi sentaz anzim kompleksi Açil taşıyıcı protein (ACP) Tioester bağlarına açil grubu taşır AKoA-ACP transasetilaz (AT) Açil gruplarını CoA’dan KS’nin sistein kalıntılarına taşır. -ketoaçil-ACP sentaz (KS) Açil ve Malonil gruplarını birleştirir. Malonil KoA-ACP-transferaz (MT) Malonil gruplarını KoA’dan ACP’ye transfer eder. -ketoaçil-ACP redüktaz (KR) -keto gruplarını, -OH gruplarına indirger (alkol dönüşümü) -hidroksiaçil-ACPdehidrataz (HD) -hidroksiaçil-ACP’den su çıkartarak çift bağ oluşturur. Enoil-ACP redüktaz (ER) Satüre açil-ACP oluşturmak için çift bağı indirger

Yağ asitlerinin biyosentezi 10 İyice anlaşılmayan nedenlerle zincir uzaması bu noktada durur ve yağ asidi sentaz kompleksindeki bir hidrolitik aktivitenin etkisiyle ACP’den serbest palmitat ayrılır. Palmitatın C-16 ve C-15 atomları asetil grubundan gelir; diğer karbon atomları ise malonil CoA’dan gelir. 23

7 acetyl CoA + 7CO2 + 7ATP 7 malonyl CoA + 7ADP + 7Pi Acetyl CoA + 7 malonyl CoA + 14NADPH  palmitate + 14 NADP+ + 8CoASH + 7CO2

Yağ asitlerinin biyosentezi 11 Malonil-CoA’nın da asetil CoA karboksilaz tarafından katalizlenen irreversibl bir reaksiyonda biotin varlığında bikarbonattan sağlanan CO2 ile asetil CoA’nın karboksilasyonu sonucu oluştuğunu ve kondensasyon basamağında bikarbonattan sağlanan CO2’in elimine edildiğini düşünürsek, “palmitat, asetil CoA’dan sentezlenir.” diyebiliriz. 25

Yağ asidi sentezi için gerekli asetil CoA, glukoz, bazı amino asitler ve yağ asitleri oks. mitokondride oluşmaktadır. Oysa yağ asidi sentezi ile ilgili enzimler sitozolde bulunur. Mitokondride oluşan asetil CoA’nın yağ asidi sentezine katılabilmesi için sitozole geçmesi gerekir. Asetil CoA, mitokondriden sitozole doğrudan geçemez; mekik mekanizmasıyla geçer. 26

Sitratın mitokondriden sitoplazmaya geçmesi ve oksaloasetatın sitoplazmadan mitokondriye çekilmesiyle mitokondride tekrar oluşması BALL döngüsü olarak tanımlanır. 27

Yağ asidi sentezi için gerekli olan NADPH’nin başlıca iki kaynağı vardır: Birinci ve en önemli NADPH kaynağı, glukozun pentoz fosfat yolunda yıkılımıdır. İkinci NADPH kaynağı, sitoplazmada oksaloasetatın indirgenmesiyle oluşan malatın malik enzim etkisiyle pirüvata oksidatif dekarboksilasyonudur. 28

Yağ asitlerinin biyosentezi 12 Palmitat, yağ asidi sentaz tarafından sentez edilen en uzun zincirli yağ asididir. Daha uzun zincirli doymuş yağ asitlerinin ve doymamış yağ asitlerinin sentezi başka reaksiyonlarda gerçekleşir. 29

Yağ asitlerinin biyosentezi 13 Mikrozomlarda yağ asidi zincirlerinin uzaması için, malonil CoA asetil vericisi olarak ve NADPH indirgeyici olarak kullanılır; de novo sentezdeki gibi sırasıyla sentaz, redüktaz, dehidrataz, redüktaz enzimleri rol alır. Mitokondrilerde yağ asidi zincirlerinin uzaması, bir uzun zincirli açil CoA ile asetil CoA’nın tiyolaz tarafından katalize edilen bir reaksiyon sonucu kondensasyonunu kapsar. Burada bir ACP gerekmez ve malonil CoA kullanılmaz; asetil CoA kullanılır. 30

Yağ asitlerinin biyosentezi 14 Memelilerde yağ asitlerinin desatürasyonu, karaciğerdeki mikrozomal enzimler sayesinde gerçekleşir. Palmitatın desatürasyonu ile palmitoleat 16:1(9) oluşur; stearatın desatürasyonu ile oleat 18:1(9) oluşur.

Yağ asitlerinin biyosentezi 15 Memelilerde linoleat 18:2(9,12) ve -linolenat 18:3(9,12,15) sentez edilemezler. Linoleat ve -linolenat, diğer ürünlerin sentezi için gerekli prekürsörler olduklarından, memeliler için esansiyel yağ asitleridirler; diyetteki bitkisel gıdalarla alınmaları gerekir.

Yağ asitlerinin biyosentezi 16 Diyetle alınan linoleat, özellikle -linolenat 18:3(6,9,12), eikozatrienoat 20:3(8,11,14) ve eikozatetraenoat (araşidonat) 20:4(5,8,11,14) gibi diğer poliansatüre yağ asitlerine dönüştürülebilir. Araşidonat da eikozanoidler diye bilinen düzenleyici lipidler için esansiyel prekürsördür.

Yağ asitleri biyosentezinin düzenlenmesi 1 Yağ asidi sentezi, asetil CoA karboksilaz ve yağ asidi sentazın aktivitelerinin kontrolüyle düzenlenir. Asetil CoA karboksilaz, sitrat tarafından uyarılır; palmitoil CoA tarafından inhibe edilir. Glukagon ve epinefrin de Asetil CoA karboksilaz’ı inhibe eder. 34

Yağ asitleri biyosentezinin düzenlenmesi 2 Sitrat liyaz ve pirüvat dehidrojenaz kompleksi de yağ asidi sentezinde düzenleyici enzimlerdir; insülin tarafından uyarılırlar. İnsülin/glukagon oranı yüksekliğinde yağ asidi sentezi artar.

Yağ asitleri biyosentezinin düzenlenmesi 3 Palmitoil-CoA, sitrat sentazı inhibe ederek sitrat konsantrasyonunu kontrol eder; mitokondrinin trikarboksilat taşıyıcısını inhibe ederek sitratın sitozole çıkışını kontrol eder; glukoz-6-fosfat dehidrojenazı inhibe ederek yağ asidi sentezi için gerekli NADPH oluşumunu sınırlar. Karbohidrattan zengin diyet ve yağsız diyet yağ asidi sentezini artırır; açlık ve yağdan zengin diyet ise yağ asidi sentezini azaltır.

Enzim Düzenleyici ajan Etki Asetil KoA karboksilaz YA sentaz Kısa süreli düzenlenme (hızlı devreye giren dü-zenleyici mekanizmalar) Sitrat Allosterik aktivasyon 16-18 C’lu yağ asidleri (palmitat...) Allosterik inhibisyon İnsülin (defosforilasyon) Stimülasyon Glukagon (cAMP aracılı fosforlasyon) İnhibisyon Uzun süreli düzenlenme (geç devreye giren dü-zenleyici mekanizmalar) Yüksek karbonhidratlı diyet Enzim sentezini uyarır Yağsız diyet Yüksek yağ içeren diyet Enzim sentezi inhibe edilir Açlık Glukagon