KARBONHİDRAT VE LİPİD METABOLİZMASININ ENTEGRASYONU. Dr. V.Kenan ÇELİK vkcelik@cumhuriyet.edu.tr

Adipoz doku TAG 9000 337,000 34 10.8 4018 Kc Glikojen 90 1500 0.15 0.05 18 Kas Glikojen 350 600 0.6 0.20 71 Kan ve hüc.arası Glukoz 20 320 0.03 0.01 4 Vücut proteini 880 150.000 15 4.8 1800 Bu tablo niçin glukoz ve lipid metabolizması entegre olmalıdır sorusuna bir yanıt oluşturur mu? Enerji sağlayacak depolanmış yakıt Kaynaklarının tahmin Edilen kullanım süresi Açlık Yürüme Maraton GÜN Gün dakika Doku yakıt Kaynağı ~yakıt rezervi g kJ

Diğer dokular (beyin,kalp,eritrosit Diğer dokular (beyin,kalp,eritrosit..) kullansın diye kan dolaşımına glukoz veren yegane organ nedir? Dokuların günlük karbonhidrat kullanım miktarı ~ 300 g dır. Bu durumda karbonhidrat depo rezervleri bu gereksinimi karşılayabilir mi? Tabi ki karşılayamaz, öyle ise hücreler enerji kaynağı olarak mobilize olan TAG’leri kullanmak zorundadır. Eğer bir de açlığın 12 saat sonrasında kahvaltı da kaçırılmış ise kandaki değerleri yükselecektir. Kan glukoz derişimi, yağ asit miktarına oranla yüksek olmasına rağmen istirahat ya da egzersiz anında yağ asitleri kullanılırmı?

Glukoz / yağ asit döngüsü. YAĞ DOKUSU KAS Pirüvat← Θ←glu← ↓ Θ CO2 ← ←← ←s.y.a - Glukoz TAG İnsülin PANKREAS Θ + sya sya

Metabolik yakıtın düzenlenmesi

Yeni konsept: Karbonhidrat stresi. Kan glukoz düzeyi hangi sınırlar da olmalı ki strese maruz kalmayalım. 45-50 mg/ dL nin altı HİPOGLİSEMİ 105 -110 mg / dL nin üzeri HİPERGLİSEMİ nedenidir. Metabolizmanın entegrasyonu kan glukoz düzeyinin 45 mg/dL nin altına düşmemesinde önem kazanır. Aksi takdirde koma gelişir. Kan glukoz düzeyi bu sınırlara yaklaştığında ve kc glikojen depoları yetersiz kaldığında, KARBONHİDRAT STRESİ gelişir. Bu koşulda adipoz dokudan yağ asitleri mobilize olur ve kaslarda oksidasyon oranı artar. Artan yağ asit oksidasyonu glukoz kullanımını inhibe eder. Böylece kan glukoz düzeyi korunur.

Yağ asitleri tarafından glukoz kullanımının kontrol mekanizması: Glikoliz akış hızının azaltılması: -Hücreler arası glukoz konsantrasyonun da artışa -Hücre içerisinde glukoz, fruktoz-6-P ve pirüvat konsantrasyonunda artışa neden olacaktır. Bu ürünlerin birikimi ve yağ asitlerinin oksidasyonu sonucu artan ATP ve Asetil CoA allosterik olarak enzim inhibisyonlarına yol açacaktır. HK, inhibe olur. Hangi molekül ile? Sitrat ve ATP tarafından 6-fosfofrukto kinaz inh. Pirüvat dehidrogenaz kompleksi artan Asetil CoA/CoA dan dolayı asetil CoA tarafından inhibe edilir.

PFK HK X X PDH G-6-P F-6-P GLUKOZ F-1,6-P GLU Trioz-P TCA SİTRAT CO2 3PGP Asetil CoA ya X PDH 3PGA Pirüvat Yağ asiti 2PGA PEP

Glukoz / yağ asit / Keton cisimcikleri DÖNGÜSÜ Egzersiz anında yakıt olarak yüksek oranda yağ asitleri kullanılır. Dinlenmede, beyin,böbrek, ince barsak ve süt verme süresince meme bezleri gibi dokularda glukoz kullanımı yüksektir. Uzun süreli açlıkta glukoz kullanımı düşen dokular bu dokular yağ asitlerinin metabolize olması sonucu artan KETON cisimciklerini enerji olarak kullanırlar.

Günde bir insan beyni ~ 100 g glukozu CO2 ve H2O ya oksitler. Glukoneogenezle sentezlenen glukoz ile yenilenen hepatik karbonhidrat depoları 24 saatlik açlık gereksinimini karşılayabilir. Çok uzunsüreli açlıkta ise beynin 100 g glukoz gereksinimi bu yolla karşılanamaz. Vücut proteinleri bu koşullar altında glukoz oluşturmak için önemli öncüllerdir. Total vücut proteinlerinin % 50 si ile oluşturulan glukoz ~ 17 gün idare eder, buda ölümcül olabilir. Bir insan 1-2 ay uzun süreli açlıkta yaşayabilir. Beyin glukoz dan başka bir yakıt kullanmalıdır…….

Yakıt Kaynağı Olarak KETON CİSİMCİKLERİ. ADİPOZ DOKU Meme bezleri Yağ asitleri Beyin Ya Keton Cisimcikleri KC KAS İnce barsak

Bir keton olan 3-hidroksibütirat’ın kandaki derişimi arttığında glukoz kullanımı azalır. Gerekli olan enerjinin % 70 i bu yolla karşılanır. Günlük ~ 30 g glukoz kullanımında tasarruf sağlar. Keton parçacıkları tarafından glukoz kullanımının kontrolü kaslarda olduğu gibi eşit olmasa da benzerdir. - Sitrat tarafından PFK inhibe edilir. - Asetil CoA/CoA oranı PDH inhibe edilir. -G-6-P tarafından HK inhibe edilir.

Yağ asit Metabolizmasında Keton Cisimciklerinin rolü. Kan glukoz konsantrasyonu azalırsa ……….salınımı artar. Kan glukoz konsantrasyonu artarsa ……….salınımı azalır. Yağ asitlerinin mobilizasyon oranının düzenlenmesinde baskın etki, glukoz kullanımının baskılanması ve kaslarda enerji gereksiniminin karşılanmasına bağlıdır. Yağ asit mobilizasyonunu düzenlemede önemli rol oynayan hormonların miktarlarındaki değişimlerdir. Bu düzenlemede en önemli rol yine 3-hidroksibütirat ile olmaktadır. ya ya

----------------------- Beyin, İnce bar. ----------------------- CO2 CO2 KCis Glu GLUKOZ/Ya/Keton Cis DÖNGÜSÜ ADİPOZ DOKU TG SYA — — Glukoz Serbest yağ asitleri Pankreas İNSÜLİN İnsülin + KCis Glu SYA CO2 CO2 CO2 KAS, BÖBREK, Meme BEZİ Keton Cisimcikleri — KCis Ser.Yağ asit. K.Ciğer

Glukoz / yağ asit / keton cisimcikleri döngüsün de bu 3 yakıt molekülünün kullanımı, kandaki oranlarına bağlı olduğu kadar FİZİKSEL ve PATALOJİK durumlarda entegrasyonu da önemlidir. -Devamlı egzersiz, - Açlık, - Sitres, -Açlık sonrası yeniden beslenme, - Diyabet.

DEVAMLI EGZERSİZ: Günün belirli bir zamanında egzersiz yapıldığında hatta perhizde karaciğer glikojeni bir gecelik gereksinimi karşılar. Kahvaltı öncesi yapılan JOGGİNG hatırı sayılır ölçüde yağların mobilize olmalarına neden olur. Glukoz / yağ asit döngüsünün aktif hale gelmesi metabolizmayı HİPOGLİSEMİ ye karşı korur.

AÇLIK: Egzersiz yokluğunda bir gecelik açlık yağ asit mobilizasyon oranında küçük bir artışa neden olacaktır. Glikojen yıkımı enerji gereksiniminin çoğunu karşılayabilir. Kahvaltı yapıldığında depolar yenilenecektir Eğer kahvaltı yapılmazsa ve açlık 12-18 saate uzatılırsa glukoz/yağ asit döngüsü glukozdaki ciddi düşüşü engelleyecektir. 24-48 saatlik açlık sonrası kanda artan keton cisimleri Kas,Böbrek,İnc.Barsak ve Beyin için önemli bir yakıt olacaktır.

Baynes and Dominiczak, Medical Biochemistry, Mosby, 1999

AÇLIK (Diyet) SONRASI BESLENME: Açlık süresince glukoz korunmuştur, Şayet diyet sonlanması ile birlikte karbonhidratca zengin bir yemek yenirse kan glukoz düzeyindeki ani artış sonucu idrarda glukoz kaybı ile birlikte dehidratasyon, iyon kaybı gibi sorunlar ortaya çıkabilir. Glukoz absorplanması ile İnsülin sekrasyonu artar, lipoliz ve buna bağlı olarak yağ asiti ve keton cisimciklerinin kan düzeyleri düşer. Glukoz kullanımı tekrar Kas ve diğer dokularda artar.

Yağ asitlerinin hangi konsantrasyon değeri aterosikleroz riski taşır? STRES: Stres de yağ asitlerinin artan konsantrasyonu ile aktif hale geçen glukoz/yağ asit döngüsü her ne kadar hipoglisemi riskini azaltsa da, epinefrin nedeniyle “fight or flight” etkisi yaratılırsa ciddi bir hipoglisemi ortamı yaratılabilir. Yağ asitlerinin hangi konsantrasyon değeri aterosikleroz riski taşır? 2 mM dan fazlası

HİPOGLİSEMİ: Kan glukoz düzeyi normalin altına (45 mg/dL) düştüğünde ciddi patalojik durumlar ortaya çıkmaktadır. Artan yağ asit ve keton cisimleri glukoz/yağ asit/keton cisimleri döngüsü ile hem enerji sağlanır hem de kan glukozunun ani düşmesi engellenir.

DİABETES MELLİTUS: İnsülin-bağımlı diabetik hastalar da artmış kan glukoz konsantrasyonuna rağmen enerji gereksinimi yağ ve keton cisimciklerin den sağlanır, dolayısı ile bu tür hastalarda hemglukoz hem de yağ asiti ve keton cisimlerinin konsantrasyonları daima yüksektir. Artan yağ asiti ve keton cisimlerinin oksidasyonu kas ve diğer dokular tarafından glukozun oksidasyonunu azaltacaktır.Böyle bir döngü metabolizmanın karakterini oluşturduğunda HİPERGLİSEMİ kaçınılmazdır.

Baynes and Dominiczak

ADİPOZ DOKUDAN YAĞ ASİTLERİ SALINIMININ KONTROLÜ: Glukoz / yağ asit / keton cisimleri döngüsü adipoz dokuda “triaçilgliserol lipaz (TAG-Lipaz)” tarafından katalizlenen reaksiyonun kontrolündedir. Lipaz aktivitesi antilipolitik hormonlar tarafından azaltılır ve lipolitik hormonlar tarafından artırılır. Yağ asitlerinin adipoz dokudan mobilize olmalarında sinirsel kontrolün ADRENALİN aracılığı ile olduğu ileri sürülmektedir.

Antilipolitik Hormonlar Rat İnsan Antilipolitik Hormonlar Rat İnsan Adrenalin Adrenalin İnsülin İnsülin Noradrenalin Noradrenalin Prostaglandin Prostaglandin Glukagon TSH E1 ve E2 E1 ve E2 Growth hor. Paratriod H. 3-OH bütirat Glukokortikoit Adenozin Tiroksin TSH ACTH Vazoaktif intestinal Hormon (VİP)

TAG Lipazın REGÜLASYONU: Serbest yağ Asiti + Gliserol Hormon TAG a ATP Pi Adenilat siklaz Fosfataz ADP TAG Lipaz Adrenalin Noradrenalin Glukagon Pi cAMP Kinaz + b ATP Fosfodiesteraz AMP Hangi hormon etkiler? Bu hormonun etkisini hangi antilipolitik Bileşikler artırır?

Lipolitik hızın kontrolünde TAG/ SYA döngüsü: Kaslarda dinlenme ve egzersiz durumları arasında enerji gereksinimi ~ 80 kattır. Yağ asitlerinin mobilizasyonundaki değişme 12-18 saatlik açlık sonrasında yada 40 dakikalık jogging sonrasında yapılan kahvaltı ile meydana gelmektedir. Böyle bir durumda yağ asitlerinin mobilizasyonu hızla kandan yağ asitlerini esterleşmek üzere çekilmesi yönüne döner.

TAG’lerin esterleşmesi ve aktivasyonu: Gliserol Yağ asiti Gliserol-3-P CoA Yağaçil-CoA Bu değişimler hormonal etki ile olur.

Noradrenalin ve Glukagonun TAG/Yağ asit döngüsü üzerine etkisi (Rat adipoz dokusu) Döngü hızı İnkübasyon koşulu µmol / saat g yaş doku KONTROL 3.8 Noradrenalin 8.4 KONTROL 3.4 Glukagon 11.0 Ayrıca katakolaminlerde lipoliz hızını TAG/YA sentezini artırarak sağlar.

KETON CİSİMLERİ:

KETOGENEZ HIZININ DÜZENLENMESİ. Uzun zin.ya yağ-açilCoA Açil-CoA sentaz Karnitin-Palmitoil Transferaz I CoA SİTOZOL Ya-karnitin MİTOKONDRİ Ya-karnitin Karnitin-Palmitoil Transferaz II Yağ-açil-CoA β -oksidasyon O ıı CH3C-S-CoA Asetil CoA

KETON CİSİMCİKLERİNİN ASETİL-CoA ya dönüşümü

CoASH CoASH CoASH NAD+ CO2 H+ NADH

Ya lerinin mobilizasyonu Kc de ketogenezisi artırır mı? Liver Blood Extrahepatic Tissues ① ② Urine ⑥ ③ ⑦ ④ ⑤ Citric acid cycle Citric acid cycle Acetone Lungs

Uzun süreli egzersiz anında yağ asitlerinin mobilizasyonunda ki artış KETOGENEZ hızınıda artırırmı? Uzun süreli egzersizde dokuların enerji ihtiyacları göz önüne alınırsa, ve kanda ki yağ asit konsantrasyonunun artması kaslarda yağ asit kullanım oranını da artıracaktır. Buna karşın karaciğerde yağ asit kullanımı azalacaktır. Dolayısı ile uzun süreli egzersizde ketogenezis gerçekleşmeyecektir. Egzersiz sonrası ketogenezis hızı ve oranı artar. Bu fenomen “Post-egzersiz ketozis” olarak bilinir. Egzersiz sonrası kasta yağ asit kullanımı azalacağından plazma düzeyi yüksek olan yağ asitleri fizyolojik olarak tehlikeli seviyelerde olacaktır.Bu olumsuz koşulu karaciğer bir yandan yağ asitlerini okside ederek ketogenezin aktifleşmesini sağlamakta diğer taraftan da lipoprotein (VLDL) sentezini oluşturarak kandan yağ asitlerini uzaklaştırmaktadır.

KAS CO2 ya Serbest ya VLDL TAG CO2 ADİPOZ DOKU TAG ya KAS CO2 ya Serbest ya Ya Açil-CoA KC VLDL Asetil CoA TAG CO2 Keton cisimcikleri

VLDL olarak kan dolaşımına verilen yağ asitlerinin kapasitesi, yağ asitlerinin adipoz dokudan salınım kapasitesinden fazladır. lipoprotein lipase (on capillary endothelial cell walls) VLDL TAGs FA + glycerol. FA transported into adipocytes (the glycerol is taken up by liver). thiokinase FAs (in adipocyte) fatty acyl CoA, transferases Fatty acyl CoA + glycerol 3-phosphate TAGs in adipocytes. (produced via reduction of dihydroxyacetone phosphate)

Maraton koşucularının 90 dakikalık antrenman sonrası kandaki keton cisimlerinin konsantrasyonu Kan keton cisimleri kons.(mM) Egzersiz sonrası(saat) Normal diet Düşük kh diet egzersiz öncesi 0.1 0.3 0 0.2 0.8 1 0.2 1.9 2 0.2 2.2 3 0.2 2.2 4 0.2 2.5 5 0.3 2.2 8 0.3 2.8

Ketogenez üzerinde İNSÜLİN in etkisi: Yağ asitleri okside olabilmeleri için mitokondri içine karnitin transferaz I ve II tarafından alınmaları gerekmektedir. Bu transferazlar iç mitokondri membranının dış yüzeyine lokalizedirler.İnsülin ve malonil-CoA tarafından inhibe edilebileceği ileri sürülmektedir. İleri sürülen iddiaa, karaciğerde yağ asit sentezi ve buna bağlı olarak esterifikasyon oluştuğunda malonil-CoA konsantrasyonuda artar ve buda karnitin palmotoiltransferaz-I ‘in allosterik inhibisyona uğratarak oksidasyon hızının ve oranının azalmasına neden olur. İnsülinin KPT-I üzerinde direkt olarak benzer etki göstermektedir.

Carnitine acyltransferase Ⅰ Carnitine acyltransferase Ⅱ CoASH Carnitine acyltransferase Ⅱ CoASH

3-OH bütirat asetoasetat İnsülin Sonrası (dk) Total keton Derişimi (mM) 0 10.7 4.0 1 9.5 3.6 2 7.8 2.9 3 6.0 3.0 4 5.0 2.6 5 2.7 1.0 6 2.3 0.8

Özetle İnsülin keton cisimlerinin oluşumunu en az 3 yönde azaltmaktadır. Mevcut yağ asitlerinin azaltılması (antilipolitik etki) Esterleşmenin stimülasyonu Hepatik yağ asit oksidasyonunun inhibisyonu.

Keton cisimlerinin oluşumu dallanmış metabolizma yapısındadır Keton cisimlerinin oluşumu dallanmış metabolizma yapısındadır. Ve mitokondri içerisinde oluşur. Yağ asitlerinin β –oksidasyonu sonucu ile oluşan asetil-CoA tamamen okside olması için TCA döngüsüne girebilir yada HMG-CoA döngüsü ile keton cisimleri oluşturabilir. Artan ketozis TCA döngüsünü inhibe edebilir, bu olay ketozis nedeni ile değilde ketozis sonucunda meydana gelmektedir. Bu nedenle HMG-CoA yolu fizyolojik bir öneme sahiptir.

HMG-CoA döngüsünde reaksiyonun ilk enzimi asetil-CoA nın asetoasetil-CoA ya dönüşümünü sağlayan “asetil-CoA asetiltransferaz” enzimdir. Asetoasetil-CoA derişimi keton cisimlerinin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Çünkü iki enzim “HMG-CoA sentaz” ve “asetil-CoA asetiltransferaz” bu bileşik tarafından inhibe edilir.

3-OH bütirat dehidrogenaz CoAsH HMG-CoA HMG-CoA Liyaz HMG-CoA Sentaz — Asetil-CoA Asetil-CoA 3-oxoasit-CoA transferaz Asetoasetil-CoA asetoastat NADH Süksinat Süksinil-CoA Asetil-CoA asetiltransferaz 3-OH bütirat dehidrogenaz — NAD+ /NADH bu oran Azaldığında ketogenez artar NAD+ 3-OH bütirat Asetil-CoA 3-OH bütirat / asetoasetat Oranı da artar. Kan dolaşımı