Apoptosis (apo-ptosis) Yrd. Doç. Dr. İzzet YELKOVAN yelkovan@cumhuriyet.edu.tr Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD

APOPTOSIS NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir Eksilme/eksiltme ölümüdür “falling off” Programlıdır ‘’programmed cell death’’ adaptif bir özel mekanizmadır discrete phenomena Aktif bir süreçtir (process) ATP gerektiren olaylar zinciridir

NEKROSIS Patolojik hücre ölümüdür Fizyolojik şartlardaki aşırı/beklenmeyen (ekstrem) değişikliklerden dolayı ölüm Örneğin: hypoxia, fiziksel trauma, toksik kimyasallar, infeksiyonlar Hedef çoğunlukla mitokondriler, DNA ya da Membranlar Uncontrolled generation of ROS Inflamasyon (ağrı, kızarıklık, kabarıklık, yara izi, vb.)

Apoptosis nerelerdedir ? normal hücre turnover’i doku homeostasisi embryogenesis immun toleransın induksiyonu ve devamlılığı Sinir sisteminin gelişimi endokrin aracılı doku atrofisi

APOPTOSIS NEKROSIS Fizyolojik Önemleri en çok fizyolojik uyarımlar aracılığı ile stimule edilir büyüme faktörlerinin yokluğu hücresel stres T-cell hedeflemesi viral induksiyon kimyasal indüksiyon fizyolojik olmayan uyarımlar nedeniyle komplement atakları litik viruslar fiziksel travmalar hypoxia/ischemia metabolik zehirlenmeler

Histolojik Özellikler APOPTOSIS NEKROSIS Hücreleri tek tek ve dağınık dağılım ile etkiler inflammation yoktur (zira apoptoz parçacıkları fagositoz ile uzaklaştırılır) Genellikle bitişik hücreleri etkiler inflamasyon vardır

NEKROSIS APOPTOSIS

Morfolojik Özellikler APOPTOSIS NEKROSIS Çekirdeğin yoğunlaşması ve sitoplazmanın büzülmesi membranda kabarcıklanmalar membrana tutunmuş vesiküllerin ortaya çıkması sitoplazmanın ve mitekondrilerin hacimce büyümeleri (Na & su girişi) membran bütünlüğünün kaybolması vezikül oluşumu yok

Biyokimyasal Özellikler APOPTOSIS NEKROSIS caspase’lar (kaspaz) & Ca-bağımlı endonukleazlar gibi özel enzimler ile aktivasyon ATP gereksinilir iyon homeostasisi yok litik enzimler serbest kalır ve zarar verirler no enerji

Morfolojik Özellikler APOPTOSIS NEKROSIS organeller ve mitokondriler bozulmaz Hücreler daha küçük parçalara bölünürler Kromatin kondanse olur ve sınırları kaybolur organellerin oluşturduğu bütünlük bozulur tamamen lizize uğrar ve hücre içerikleri dökülür kromatin parçalanır ve kondanse olur

APOPTOSIS PROTEAZLAR - KASPAZLAR moleküler giyotinler büyük bir aile – memeli sistemlerinde 14 elemanı var aktivasyon için özel bir şekilde kesim gerekir sistein proteazlar, hedef proteinleri Asp birimlerinden keserler C-ASP-AZ

APOPTOSIS KASPAZLAR: Etki MEKANIZMALARI komşu hücreler ile olan bağlantıları keser hücre iskeleti yeniden organize olur (transglutaminazlar) endonukleazlar aktive olur (DNA fragmentation) nukleer lamina çözünür (condensation) fagositosis için özel sinyaller üretilir (PS) metabolik işlevlerin sonlandırılması için özel hedef proteinler aktive edilir

APOPTOSIS: T-hücresi’nin kendini yıkımı FasL FasL FasL-R olgun FasL-R olgunlaşmamış T-hücre plasma membranı Kaspaz Aktivasyonu ile sinyal cascade & Downstream mesajlar

Değişiklikler / Sonuçlar KASPAZ CASCADE Hücresel Değişiklikler / Sonuçlar Plasma Membranı Mito-kondria Cyt.c APAF-1 proCASP 9 CASP 8 CASP 9 AMPLIFIKASYON CASP 3 CASP 7 CASP 6 Apoptosis

Apoptotik Sinyalde Mitokondrilerin Rolü

RB Tumor Suppressor proteini ve DNA hasarına bağlı Hücre döngüsü Checkpoint sinyal kontrolü

APOPTOZİSİN REGÜLASYONU

Apoptosis’in Aktivasyonu ve İnhibisyonu SIGMA-ALDRICH

APOPTOSIS Bcl-2 AİLESİ Pro- ve anti-apoptotik proteinler Bcl-2 Homology domainleri içerirler (BH 1-4) BAX: pro-apoptotik protein, mitokondrilerden sitokrom c’nin salınmasını sağlarlar Bcl-2 protein: anti-apoptotik protein, sitokrom c’nin salınmasını ve APAF-1’in aktivasyonunu inhibe eder.

APOPTOSIS Bax/Bcl-2 APOPTOSIS CASP 9 Mitokondrial Dış Membrane ProCASP 9 CASP 9 APAF-1 Cyt. c Bcl-2 Bax Mitokondrial Dış Membrane Cyt. c

APOPTOSIS Bax/Bcl-2 Bcl-2 Bcl-2 Bax Bax Hayatta Kalım Survival

AKT Signaling Pathway

APOPTOSIS P53 – GENOMUN GARDİYANI M G0 G2 G1 p53 Checkpoint S

APOPTOSIS P53 – GENOMUN GARDİYANI p53 apoptosisi indüklerse DNA Hasarı Hasara Yanıt p53 Tutukluluk/Tamir G1/S G2 Apoptosis via p21 p53 apoptosisi indüklerse çok yüksek düzeyde ifade edilir - DNA hasarı çok olur Hücre S-fazını tamamlar (DNA replicated)

APOPTOSIS Bcl-2 ailesi üyesi BAD proteini Fosforile edilmediğinde Pro-apoptotik anti-apoptotik Bcl-2 aile üyelerini inhibe eder hücreyi apoptoza duyarlı hale getirir Fosforile edildiğinde Inaktif ‘dir Bcl-2 Bax BAD

APOPTOSIS ve Ötesindekiler HiPER-AKTIVASYON nörodejeneratif hastalıklar (Parkinson’s ve Alzheimer’s hastalığı) ischemia-reperfuzyon incinmeleri Şeker, immun yetmezlik hastalıkları (AIDS) BASKILANMASI KANSER Otoimmun HASTALIKLAR

APOPTOSIS NEKROSIS APOPTOSIS

APOPTOSIS APOPTOSIS NEKROSIS