NÖRODEJENERATİF HASTALIKLAR Amaç: Nörodejeneratif hastalıkların tanımını yapabilmek, sınıflayabilmek Alzheimer hastalığı, Pick hastalığı, Parkinson hastalığı ve Huntington hastalığı patogenezini, morfolojisini kavramak

Nörodejeneratif Hastalıkların ortak özellikleri progresif nöron kaybı selektif nöron kaybı (özel fonksiyon gören nöron grupları) nöron kaybı, reaktif gliozis, beyaz maddede ikincil değişiklikler öncül bir nörolojik olay yoktur genellikle orta-ileri yaş genellikle sporadik ancak familyal formları var

Serebral korteks Demans Alzheimer hast* Pick hast* Bazal ganglia ve beyin sapı Hareket bozuklukları Parkinson hast* Hareket bozuklukları Progresif supranükleer palsi Multipl sistem atrofileri Huntington hastalığı* Spinoserebellar Ataksi/spastisite/ periferal motor sensorial defektler Spinoserebellar ataksi Olivopontoserebellar atrofi Motor nöronlar Alt-üst motor nöron bulguları Amyotrofik lateral skleroz

“Demans, normal yaşlanmanın bir parçası değildir, patolojik bir süreci yansıtır.”

ALZHEİMER HASTALIĞI En sık demans nedeni Klinik olarak, yüksek entellektüel fonksiyon kaybı, mood değişikliği, ilerleyici dezoryantasyon, ağır kortikal disfonksiyon 50 yaş üstü olguların %5-10’u ailesel Trizomi 21 olgularında 45 yaş üstü

ALZHEİMER HASTALIĞI Makroskopik özellikler: Frontal, temporal ve paryetal loblarda simetrik kortikal atrofi Kuru ceviz görünümü Giruslar incelmiş, sulkuslar derinleşmiş Kompansatuar ventriküler dilatasyon

Giruslar incelme, sulkuslar derinleşme Kompansatuar ventriküler dilatasyon

ALZHEİMER HASTALIĞI Mikroskopik bulgular: Nörofibril yumakları (NFT) Senil (nöritik) plaklar Amiloid (kongofilik) anjiopati Granülovakuoler dejenerasyon Hirano cisimleri

Nörofibril yumakları (nörofibrillary tangles- NFT) Entorinal korteks ve hippokampus piramidal nöronlarında, amigdala vd Sitoplazmik nükleusu saran alev şekilli filaman yumakları HE ile bazofilik, gümüşleme ile arjirofilik

Nörofibril yumakları (nörofibrillary tangles- NFT) EM- çift sarmallı filamanlar (PHF) PHF’nin majör bileşeni anormal fosforilasyon gösteren tau (mikrotübül satbilizasyonu için gerekli mikrotübül asosiye bir protein) NFT Alzheimer için spesifik değil Hayalet NFT (ghost-tombstone tangles) * NFT sayısı demans kliniği ile korele

Senil (nöritik) plaklar (SP) Santralinde amiloid kor bulunan, çevresi gümüş ile boyanan distrofik nöritik uzantılardan oluşan 20-200m çaplı sferik yapılar SP’ın ana bileşeni amiloid proteini BAP amiloid prekürsör proteinin (APP) proteolizi sonucu oluşan 40-43 aa’lik bir protein Hippokampus, amigdala ve neokorteksde bulunur Congo red ve gümüşleme ile boyanır

Meningeal ve kortikal damar duvarında amiloid depolanması Amiloid anjiopati Meningeal ve kortikal damar duvarında amiloid depolanması Congo red ve kristal viole ile boyanır HE Kongo kırmızısı-polarize ışık

Granülovakuoler dejenerasyon: Ortasında arjirofilik granüller bulunan intranöronal vakuoller, En sık hippokampusda Hirano cisimleri: Mekik şekilli, parlak eozinofilik cisimler Hippokampal piramidal nöron komşuluğunda

Presenilinler- erken başlayan FAD’da kromozom 14 ve 1’de PS1 ve PS2 genleri ile ilişki mevcut PS mutasyonları A42 üretimini artırı PS’ler apoptozisde aktive olan kaspaz protazların hedefi nöron hücre ölümü Apolipoprotein-19 kromozomda lokalize ApoE geninin 4 aleli AD riskini artırır ve yaş düşer -2 makroglobülin- bir proteaz inhibitörü, geç AD riski artar tau- mutasyonu bildirilmemiş

Amiloid APP fonksiyonu tam bilinmeyen bir tek transmembran domaini bulunan bir protein - ve -sekretaz ile parçalanır. -sekretaz APP’yi A40 ve A42’ye parçalar FAD’da 21. kromozomdaki APP geninde mutasyon Trizomi 21’de gen dozaj etkisi

APP, PS1 ve PS2 genlerinde mutasyon APP proteolizisinde bozulma Artmış Ab42 üretimi Ab42 nin progresif akümülasyonu, plaklarda depolanma İnflamatuar yanıt Mikroglial aktivasyon-sitokin salınımı Progresif nöronal zedelenme Nöronal metabolik ve iyonik dengenin bozulması, oksidatif zedelenme Kinaz/fosfataz aktivitesinde bozulma Hiperfosforile tau, NFT gelişimi Yaygın nöronal/nöritik disfonksiyon Progresif nörotransmitter eksikliği ve nöron ölümü Familyal Alzheimer Hastalığı gelişiminde rol oynayan hipotetik patogenez

PİCK HASTALIĞI Klinik: Alzheimer’dan farksız demans tablosu En nadir kortikal demans Orta yaş, kadınlarda, 3-10 yılda ölüm Bazı ailelerde yoğunlaşabilir

PİCK HASTALIĞI Makroskopi: Frontal veya temporal lobda Unilateral kortikal atrofi “bıçak sırtı atrofi”

PİCK HASTALIĞI Mikroskopi: Belirgin nöron kaybı, gliozis Kalan nöronlarda balonlaşma İntrositoplazmik tek veya çok sayıda inklüzyon cismi (Pick cisimleri) Pick cisimleri, HE ile eozinofilik, gümüşleme ile arjirofilik EM olarak, nörofilamanlar, PHF içerir Pick cisimleri nöronun ölümü ile kaybolurlar

İdyopatik Parkinson Hastalığı Progresif parkinsonizm ve demans Toksik ve bilinen etyolojik faktörlerin yokluğu Substantia nigra dopaminerjik nöron dejenerasyonu Otozomal dominant kalıtılan familyal formda a-synuclein geninde mutasyon Makroskopi Substantia nigra ve locus ceruleus da solukluk

İdyopatik Parkinson Hastalığı Mikroskopi Pigmentli katekolaminerjik nöronlarda kayıp Serbest pigment varlığı, reaktif gliozis Lewy cisimleri- kalan nöronlarda intrasitoplazmik, tek veya multipl, eozinofilik sferik inklüzyonlar İHK: NFP, a-synuclein ve ubiquitın ekspresyonu

Huntington Hastalığı Progresif hareket bozukluğu ve demans ile seyreden, otozomal dominant kalıtılan, histolojik olarak striatal nöron dejenerasyonu ile karakterize bir hastalık CAG trinükleotid tekrar hastalığı