Demansı olan yaşlı hastalarda antipsikotik kullanımı: Atipik ve konvansiyonel ajanlar aynı güvenilirliğe sahipler mi? Pharmacological Research 2008

Giriş Demansın epidemiyolojisi: Toplumdaki progresif yaşlanma, demansı olan hasta sayısının artışı ile ilişkilidir. Amerika’da 80 yaş üzerindeki bireylerde demans yaygınlığı %20-30, bakım evlerinde yaşayan 80 yaş üzeri bireylerde % 60-80’e kadar ulaşmaktadır. Bu şu anlama gelir; Amerika’da şu an Alzheimer’dan etkilenen 4 milyon insan vardır ve her 72 saniyede bir yeni tanı konmaktadır. Özellikle batı ülkelerinde önemli bir sağlık problemidir. Progresif bir yetersizliğe yol açar ve mortalite için bağımsız bir yordayıcıdır. Tanı sonrası beklenen yaşam süresi 5-12 yıl arasındadır. Farmakolojik tedavinin iki hedefi vardır. Unutkanlığın ön planda olduğu bilişsel bozulma ve demansın davranış ve psikolojik semptomları (DDPS). DDPS varsanı, sanrı, ajitasyon, gezinme, agresyon, ayrıca apati ve anksiyeteyi de içerir. Neredeyse tüm hastalar davranış ve kişilik değişiklikleri geliştirir. DDPS bakım verenin artmış yükü, bilişsel bozulmada ivmelenme, daha erken bakım evine yerleşme ve artan mortalite ile ilişkilidir.

DDPS’nin yönetimi: Farmakolojik tedavi yalnızca farmakolojik olmayan tedavi yöntemleri başarısız olduğunda kullanılmalıdır. Kolinesteraz inhibitörleri, duygudurum dengeleyicileri, antidepresanlar ve benzodiyazepinler belli semptomlar üzerinde etkili olsa da antipsikotikler en tutarlı yararı olduğu gösterilmiş ajanlardır. Ne konvansiyonel ne de atipik antipsikotikler DDPS’nin tedavisinde onaylanmışlardır. Yalnızca haloperidol ve risperidon 30dan fazla ülkede onay almıştır.

Antipsikotiklerin etkinliği : Risperidon ve olanzapinin agresyon ve psikozu azaltmada ılımlı etkinliği vardır. (Ballard ve Waite-2006) Daha yakın zamanlı yapılmış 7 çalışmanın meta analizinde atipik antipsikotiklerin (risperidon, olanzapin veya ketiyapin) plasebo ile karşılaştırıldıklarında istatistiksel ya da klinik olarak etkilikte belirgin bir farklılığı saptanmamıştır. Bu CATİE-AD’de de doğrulanmıştır. Antipsikotikler öfke, agresyon ve paranoid düşünceler gibi bazı semptomlar üzerinde daha etkili olabilir. İşlevsellik, bakım ihtiyacı ve hayat kalitesi üzerine etkileri ise yok gibi görünmektedir.

Uyarılar : 2002 yılında üretici firma risperidon alanlarda plasebo alanlara göre daha fazla serebrovasküler olay geliştiğini bildirmiştir. Mart 2004’te İngiltere’de yüksek inme riskine sahip demansı olan yaşlı hastalarda davranış bozuklukları için antipsikotik verilmesinden kaçınma önerilmiştir. Olanzapin ve risperidon için yapılan bu uyarının ardından üretici firması aripipirazol için de aynı uyarıyı yapmıştır. Nisan 2005’te FDA 17 randomize klinik çalışmanın analizi sonrası sağlık profesyonelleri plasebo ile karşılaştırıldığında DDPS’si olan yaşlı hastalarda atipik antipsikotik kullanımıyla 1.7 kat artmış mortalite bildirmiştir. Benzer şekilde konvansiyonel antipsikotiklerle de artmış ölüm riski belirtilmiş ancak haloperidolle yalnızca bir tane örnekten gelen veriler olduğu için FDA bir uyarı yapmamıştır.

Mortalite İlk şüpheler 2004 yılında randomize klinik çalışmaların toplanmış analizi ile ortaya çıkmıştır. Avrupa İlaç Ajansı plaseboya göre olanzapinle 2 kat artmış mortalite bildirmiştir. Daha kesin bir değerlendirme 2005 yılında bağımsız bir şekilde tamamlanan ve yayınlanan meta analiz sonucuna dayanmaktadır. Meta analiz dört ilacın (olanzapin, risperidon, ketiyapin, aripipirazol) 17 plasebo kontrollü çalışmalarını içerir. Çalışmalar ortalama 10 haftalık kısa süreli tedavilere dayanır ve demansı olan 5106 yaşlı hastayı kapsar. Bulgular plaseboyla tedavi edilen hastaların %2.6’sına karşılık atipik antipsikotiklerle tedavi edilenlerin %4.5’inde mortalite oranı ortaya çıkarmıştır. Var olan değişkenliğe karşın ölüm esas olarak kardiyak nedenlidir (kalp krizi veya ani ölüm) veya enfeksiyöz nedenlidir (örneğin pnömoni).

Konvansiyonel antipsikotiklere kıyasla atipik antipsikotiklerle aktif tedavide 2 kat mortalite riski ortaya çıkınca dikkatler konvansiyonel antipsikotiklerde toplanmıştır. Araştırılan soru iki sınıf arasında farklılık olup olmadığıdır. Olanzapin ile ilgili verilerin re analizi konvansiyonel antipsikotiklerle kıyaslandığında mortalite açısından fark bulamamıştır. Aynı şekilde FDA konvansiyonel antipsikotikler için benzer bir artmış risk olduğunu, yalnızca bir ajan için yetersiz veriye dayanarak iddia etmiştir. Randomize klinik çalışmaların yeni yapılan bir meta analizinde plaseboya kıyasla haloperidol ile 2 katı artmış mortalite bildirilmiş ve bu riskin atipiklerden bile daha yüksek olduğu söylenmiştir. Çalışmaların kesin olmayan sonuçlarıyla beraber son birkaç yılda gözlemsel çalışmalar tamamlanmıştır. Sağlık sigortalarının verilerine dayanan bir retrospektif kohort çalışmasında atipiklere oranla konvansiyonel antipsikotiklerle daha yüksek mortalite riski bulmuştur. Bu sonuç demansı olan ya da olmayan veya bakım evinde kalan gruplarla uyumlu bulunmuştur. Her iki ajanla tedavinin ilk haftasından itibaren artmış risk belirgin hale gelmiştir. Konvansiyonel antipsikotiklerin etkisi doza bağlı görünmekte ve ölüm riski atipiklerden daha fazladır. Bu bulgular Ontario data kaynaklı popülasyon bazlı retrospektif kohort çalışmalarıyla doğrulanmıştır. Sonuçlar demansı olan yaşlı hastalarda atipik antipsikotiklere kıyasla konvansiyonel antipsikotiklerle kısa ya da uzun dönemli tedavi ile artmış ölüm riski bildirmiştir. Aynı şekilde Liperoti ve ark. Amerika’da 5 eyaletteki huzurevlerinde atipiklere kıyasla konvansiyonel antipsikotiklerle %26 artmış mortalite riski bildirmiştir.

Son olarak Rochon ve ark Son olarak Rochon ve ark. toplumdaki yaşlı erişkinlerde antipsikotik tedavi almayanlara göre kısa süre önce atipik antipsikotik almaya başlayanlarda 3.2 kat ve konvansiyonel antipsikotik ilaç alanlarda 3.8 kat ciddi yan etki riski bildirilmiş (30 günlük izlemde hastanede yatış veya ölümle gösterilmiş). Ancak bazı gözlemsel çalışmalar bu sonuçları tutmamaktadır. Hollanda veri bazlı yapılan çalışmalarda her iki grup arasında fark bulunmamıştır ama her iki grupta plaseboya kıyasla belirgin artmış ölüm riski bildirilmiştir. FDA demansın davranış ve psikolojik semptomları olan yaşlı hastalarda tüm konvansiyonel antipsikotikelrin off-label kullanımıyla artmış ölüm riski bildirmiştir. Özetle demansı olan yaşlı hastalarda antipsikotik kullanımı kullanmayanlara kıyasla artmış ölüm riski ile ilişkilidir. Ölüm riski tedavinin başlangıcında artmakta ve kardiyovasküler sebepler ve pnömoni ile ilişkili bulunmaktadır. Yalnızca risperidon için 6 randomize klinik çalışmanın meta analizi yapılmış ve plaseboyla kıyaslandığında istatistiksel farklılığa ulaşmayan doza bağlı artmış mortalite bildirilmiştir. Liperoti ve ark. Risperidon kullananlara kıyaslandığında mortalite riskinin diğer atipik ajanlarla (klozapin, olanzapin, ketiyapin) farklı olmadığını bildirirken, haloperidol, fenotiyazin ve diğer konvansiyonel antipsikotikleri kullananlarda yüksek bulmuştur.

Serebrovasküler Olaylar Randomize klinik çalışmaların analizi plaseboyla kıyaslandığında geçici iskemik atak ve inme için üç kat artmış risk ortaya koymuştur. Otorler tüm atipikler için SVO riski uyarısında bulunmuştur. Bazı yazarlar bu uyarıyı söz konusu örneklerde TİA ya da inmenin tanısal doğruluğunun şüpheli oluşu ve birçoğunda nedensel ilşkinin kanıtlanmaması nedeniyle uygunsuz bulmuştur . Alzheimer hastalığı olan yaşlı hastalar demansı olmayan yaşlılara göre serebrovasküler hastalıklar nedeniyle daha fazla ölüyor görünmektedir. Uyarılara ilişkin eleştirilere ek olarak atipikler ve konvansiyoneller arasında karşılaştırmalı veriler yoktur. Huzur evlerinde yaşayan demans tanısı bulunan hastalarda yeni meydana gelen TİA ve veya inmeye bakılmış ve konvansiyonellerle kıyaslandığında atipik ajanlarla risk artışı bulunmamıştır. İngilterede 6790 katılımcıyla yapılan çalışmada konvansiyonel antipsikotik alanlara kıyasla atipik antipsikotik alanlarda artmış inme riski bildirilmiştir. Diğer veriler SVO riskinin atipiklerde daha düşük olduğunu bildirmiştir. Konvansiyonel antipsikotikler arasında fenotiyazinler ve butirofenonlarla ilgili farklı bir risk bildirilmiştir. Bu ajanlar atipiklere ve diğer konvansiyonellere kıyasla daha yüksek inme riskiyle ilişkili bulunmuştur. Atipik antipsikotiklerin SVO riskini ayrı ayrı inceleyen birkaç çalışma vardır ve istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulamamışlardır.

İnme riskinde dozun etkisi sınırlı veri nedeniyle tam olarak değerlendirilememiştir. Yakın bir çalışmada antipsikotiklere maruz kalma ile SVO riskinin tedavinin özellikle ilk haftalarında arttığı, zamanla azaldığı ve 3 ay sonra dip seviyesine indiği ortaya çıkmıştır. TİA veya inme gelişen risperidon ve olanzapin kullanan hastalarda yetersiz tedavi edilmiş veya hiç tedavi edilmemiş birkaç vasküler risk faktörü (AF, HT, DM, hiperlipidemi) mevcuttur. Vasküler demans tanısı ve SVO öyküsü güçlü, bağımsız risk faktörleridir. Ateroskleroza yol açan ortostatik hipotansiyon, tromboembolik etkiler, fazla sedasyon ve hiperprolaktinemi gibi potansiyel mekanizmalar demansı olan yaşlı hastalarda antipsikotik kullanımıyla artmış inme riskini açıklamak için önerilmiştir. Hem konvansiyonel hem atipik antipsikotikler artmış venöz tromboemboliyle ilişkili bulunmuştur. Fazla sedasyonun ve ekstrapramidal etkiye bağlı katılığın venöz staza ve/veya dehidratasyon ve hemokonsantrasyona yol açarak SVO’ya yatkınlık oluşturduğu hipotezi kurulmuştur. Başka bir varsayılan mekanizma artmış platelet reaktivitesine bağlı trombojenik etki yapan hiperprolaktineminin varlığıdır.

Kardiyak aritmiler Atipiklerin kullanımı sinüs taşikardisi, atriyal ve ventriküler ekstra sistoller, uzamış QT aralığı,T negatifliği, ST segment depresyonu, AV bloklarını tetikleyebilir. Konvansiyonel antipsikotiklerin kullanımı da artmış ventriküler aritmi, kardiyak arrest ve ani ölüm riskiyle ilişkilidir. QTc 500 ms’den fazla olursa hastayı torsades de pointes, ventriküler fibrilasyon ve ani ölüm riskine soktuğuna inanılır. Bir Pfizer/FDA çalışmasında tüm antipsikotiklerin tek başlarına kullanıldıklarında QTc’nin 500 ms’yi aşmadığı bildirilmiştir. QTc’yi en fazla tiyoridazinin uzattığı azalan sırayla bunu ziprasidon, ketiyapin, risperidon, olanzapin ve haloperidolün izlediği görülmektedir. Tiyoridazin ve ziprasidon için bu anlamda uyarıda bulunulmuştur. Geniş epidemiyolojik çalışmalarda konvansiyonel antipsikotikler ve ani ölüm riski arasında direkt ilişki konfirme edilmiş ve bu ilaçların QT uzatıcı etkisine bağlanmıştır. Atipikler kardiyak açıdan daha güvenilir bulunmuştur. Deneysel kanıtların atipiklerin de QT uzaması yaptığını göstermesine rağmen yalnızca klozapin ciddi kardiyak problemlerle ilişkilendirilmiştir. Risperidonla artmış ventriküler aritmi ve kardiyak arrest riski tek bir epidemiyolojik çalışmada ortaya çıkmış ama bu bulgu çalışmanın yazarları tarafından onaylanmamıştır. Aslında risperidonun QT üzerine minimal etkisi vardır ve yalnızca bir ani ölüm bildirilmiştir ve o da ventriküler aritmi kaynaklı değildir. Liperoti ve ark.’nın Amerika’da yaptığı çalışmada 649 vaka kardiyak arrest (%40.6), paroksismal ventriküler taşikardi (%34.5) ve ventriküler flutter veya fibrilasyon (%24.9) nedeniyle hospitalize edilmiştir. Konvansiyonel antipsikotiklerin kullanımı ventriküler aritmi veya kardiyak arrest nedenli hospitalizasyon riskinde %86 bir artışa sebep olmuştur.

Pnömoni Demansı olan ve/veya psikiyatrik hastalığı olan yaşlı hastalarda antipsikotik kullanımı ile pnömoni arasındaki ilişkiyi tayin etmek zordur çünkü ilaçlardan bağımsız olarak aspirasyon riski yüksektir. Hollanda’da yapılan çalışma atipik antipsikotik kullananlarda 3 kat artmış pnömoni riski ve konvansiyonel antipsikotik kullananlarda ise %60 bir artış ortaya çıkarmıştır. İkinci çalışma hastanede yatışta mortalite risk faktörlerine bakılmış ve kullanmayanlara göre konvansiyonel antipsikotiklerle %50 artmış risk bulunurken atipiklerle farklılık bulunmamıştır. Konvansiyonel antipsikotiklerle gelişen akinezi sonucu aspirasyon pnömonisi gelişebilir. Rol oynayan ekstrapiramidal etki harici mekanizmalar histamin-1 reseptör blokajı ve antikolinerjik etkiler olabilir. Antikolinerjik etki dolayısıyla ağız kuruluğu bozulmuş oro-faringeal geçişe ve aspirasyona neden oluyor olabilir. Histamin-1 rsp blokajı ile sedasyon yutma problemlerinin bilinen nedenidir ve aspirasyon pnömonisini kolaylaştırabilir.

Venöz tromboembolizm VTE ve antipsikotik kullanımı arasındaki ilişki 1950lerde fenotiyazinlerin ardından ileri sürülmüştür. Yeni çalışmalar 60 yaşından genç ve major risk faktörü olmayan hastalarda konvansiyonel antipsikotik kullananlar arasında iditopatik VTE gelişim riskinin 7 kat arttığını ortaya çıkarmaktadır. VTE için risk faktörü olanlarda da benzer etki gözlenmiştir. Klozapin ile fatal pulmoner emboli gelişimine 5 kat artış bulunmuş. Olanzapin ile izole vakalar bildirilmiştir. Japon otopsi kayıtlarında risperidonla masif trombo emboli ilişkisi öne sürülmüştür. Tüm bu bulgulara rağmen açık bir kanıt mevcut değildir. Yakın zamanda Liperoti ve ark. huzur evlerindeki yaşlı hastalarda VTE nedenli hospitalizasyon oranını atipik a.p. (risperidon, olanzapin,klozapin,ketiyapin) kullananalarda yüksek bulmuş. Tersine fenotiyazinler ve diğer konvansiyonel antipsikotiklerle bir artış bulunmamış. İsveç otopsi serileri her iki grupta da fatal pulmoner emboli ilişkisinden bahsetmiştir. Konvansiyonel ajanlarla artmış platelet agregasyonu ilişkili bulunmuş. İn vitro veriler risperidonla platelet fonksiyonu, plazma koagülasyonu, fibrinoliz arasında ilişki bulunmazken, atipiklerle 5HT2A reseptörleri üzerinden serotoninle indüklenen platelet agregasyonu söz konusu olabilir. Kanıtlar konvansiyonel a.p ve klozapin alanlarda lupus antikoagülan ve antikardiyolipin antikor seviyelerinin artabileceğini göstermiştir. Bir meta analiz risperidonla 3 kat artmış periferik ödem riski bildirmiştir.

Düşmeler ve kırıklar İlaçlar arasında psikotroplar (bdz, antidepresanlar, antipsikotikler) 60 yaş üzerinde en yüksek düşme riskine sahiptir. Avusturalya’da bakım evlerinde yaşayan hastalarla yapılan araştırmada düşme riskinin atipiklerle konvansiyonellere göre daha az olmadığı bulunmuş. SAGE çalışmasında Parkinson hastalığı olanlarda risperidon ve klozapin kullanımının konvansiyonel antipsikotiklere benzer şekilde artmış düşme riski ile ilişkili olduğu bulunmuş. Liperoti ve ark. Amerika’da huzur evlerinde yaptıkları çalışmada femur kırığı nedeniyle hospitalizasyon açısından atipikler ve konvansiyoneller arasında bir fark bulamamıştır. Risk her iki grupta da eşit olarak artmıştır. Serotonerjik, muskarinik, histaminerjik ve alfa-1 adrenerjik reseptörlerin antagonizması, artmış konfüzyon, deliryum, sedasyon ve ortostatik hipotansiyon riski ile ilişkilidir. Tüm bunlar da düşme ve kırıklar için iyi bilinen etyolojik faktörlerdir.

Metabolik anormallikler Şizofreni veya bipolar bozuklukta antipsikotik kullanımı metabolik anormalliklerle ilişkilidir. Artmış yiyecek alımı kilo artışından bir miktar sorumludur ve dopamin,serotonin ve histamin reseptörleriyle etkileşimin sonucudur. Antipsikotikler 5-HT2C reseptörlerini bloke ederler, serotoninerjik transmisyon azalır ve obezite meydana gelir. Demansı olan antipsikotik kullanan yaşlı hastalarda da aynı bozulmalar mı oluyor tartışmalıdır. Az sayıda çalışma vardır. Rondanelli ve ark. bakım evinde kalan Alzheimer hastalığı olan ve risperidon, olanzapin veya ketiyapin alan hastalarda düşük doz atipik a.p. kullanımını kilo alımı, artmış tip 2 diyabet veya lipid metabolizması anormalliğiyle ilişkili bulmamıştır. CATİE-AD tüm atipik a.p.’lerin kilo alımına neden olduğu, olanzapinin en büyük etkiye sahip olduğunu ve bunu risperidonun izlediğini ortaya koymuştur. (glukoz seviyesi, total kolesterol ve TG seviyeleri üzerinde belirgin bir etki yoktur.) Konfirme edilmiş bir kanıt şudur; 65 yaş ve üstü bireylerde a.p kullanımı ve diyabet arasında ilişki yoktur.

Ekstrapiramidal etkiler Tarihsel olarak konvansiyonel a.p.ler önemli sıklıkta ekstrapramidal semptomlarla (EPS) ilişkilidir. Atipik a.p.ler genel olarak daha düşük EPS riskine sahiptir. Farklı farmakolojik mekanizmaların hipotezi kurulmuştur; 5HT2A’ya D2 reseptörlerinden daha yüksek afinite, D2 reseptörlerinden hızlı ayrılma, nigrostriatal D2 reseptörlerinden ziyade seçici mezolimbik afinite, parsiyel agonizm ve intrinsik antikolinerjik aktivite. Atipik a.p.ler kendi aralarında farklı EPS riskine sahiptir. Risperidon en yüksek riske, klozapin ve ketiyapin ise en düşük riske sahiptir. Çoğu vakada yüksek potenslı ajan olan haloperidolle karşılaştırılsa da atipik antipsikotikler akut EPS (akut distoni, akatizi, parkinsonizm gibi) ile ilgili avantajlı görünmektedir. Atipik a.p.ler düşük potensli konvansiyonel a.p.lerle karşılaştırıldığında EPS riski açısından fark daha azdır. Tardiv diskinezi göz önüne alındığında atipiklerle görülme sıklığı bir yılda %1, konvansiyonel ajanlarla %5’tir.

1 yıl ya da daha uzun süreli çalışmaların sistematik gözden geçirmesinde şizofreni spektrum bozukluğu olan ve atipik a.p.lerle tedavi edilen hastalarda tardiv diskinezi riskinin düştüğü belirlenmiştir. Yaş tardiv diskinezi gelişimi için risk faktörüdür ve yaşlı hastalar erişkin populasyona göre daha fazla risk altındadır. Demansı olan hastalarda yeni a.p.lerin etkisini değerlendiren birkaç randomize kontrollü çalışma vardır ve değerli bilgi edinmek için süreleri çok kısadır (6-12 hafta). 2 retrospektif kohort çalışması vardır. 1. araştırmada atipiklerle tedavi edilen demanslı hastalarda artmış, doza bağlı parkinsonizm riski bulunmuş. İlginç olarak, parkinsonizm gelişme riski genellikle risperidon olmak üzere yüksek doz atipik a.p. alan hastalar arasında, yüksek potensli konvansiyonel a.p. alanlarla benzer bulunmuştur. Parkinson harici ilaç kaynaklı hareket bozukluklarını araştıran başka bir kohort çalışması tardiv diskinezi ve diğer ilaç kaynaklı hareket bozukluklarının gelişim riskini konvansiyonel ajanlarla karşılaştırdığında atipik a.p.lerle istatistiksel olarak farklı bulmamıştır.

Hiperprolaktinemi Konvansiyonel a.p.ler pitüiter laktotrop hücrelerdeki hücrelerdeki D2 reseptörleri bloke edip, prolaktin salınımında hipotalamusta tuberoinfundibular nöronlarca salgılanan dopaminin yaptığı tonik inhibisyonu ortadan kaldırarak hiperprolaktinemi yapabilirler. Risperidon ve amisülpirid harici yeni a.p.ler plazma prolaktin seviyesini daha az yükseltme potansiyeline sahiptir. Plazma prolaktin seviyesinin yükselmesi genellikle dozla ilişkilidir, kadınlarda daha yaygındır ve yaştan bağımsızdır. Demansı olan hastalarda a.p. kullanımının prolaktin seviyelerine etkisini araştıran çalışma yoktur. Hiperprolaktinemi asemptomatik olabilir veya geniş bir klinik semptom aralığına neden olabilir; dokularda direkt etki (galaktore, jinekomasti) veya endokrinle ilişkili sekonder etkiler(kısa dönemde seksüel ve üreme disfonksiyonu, uzun dönemde osteoporoz). Hiperprolaktineminin artmış meme kanseri ilişkisiyle ilgili olarak çelişkili veriler vardır. Hiperprolaktinemi a.p.ler tarafından indüklenen serebrovasküler etkilerin olası mekanizmalarından biri olabilir.

SONUÇ Kognitif bozulması ve demansın davranış ve psikolojik semptomları (DDPS) olan hastalardaki davranış bozukluklarında farmakolojik olmayan yaklaşımlar yetersiz kaldığında ilaçlar kullanılmalıdır. Demansı olan yaşlı hastalarda atipik ve konvansiyonel a.p.lerin kullanımında iki grup arasında belirgin bir faklılık yoktur. Antipsikotik kullanımında potansiyel riskler ve yararlar ciddi bir biçimde değerlendirilmelidir. Her iki grup için de en düşük doz ve en kısa süre kullanım önerilmektedir. DDPS’nin tedavisinde kolinesteraz inhibitörleri, NMDA modülatörleri, antikonvülzanlar, bazı antidepresanlar ve benzodiyazepinlerin etkinliğinin olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Bu ajanların kanıta dayalı kullanımı zayıftır, kullanım standartı net değildir ve a.p.lere güvenli bir alternatif olarak düşünülmemelidir. Klinisyenler, hastalar ve karar veren vasilerle a.p. kullanımının potansiyel risklerini ve yararlarını tartışmalı, klinik yarar ve hayat kalitesiyle karşılaştırıldığında yan etkiler ve tolerabilite arasındaki denge garanti edilmelidir.

TEŞEKKÜRLER…