Dr.Gülnaz Şahin EU Aile Planlaması ve İnfertilite Merkezi 15.02.2009 Tiroid ve İnfertilite Dr.Gülnaz Şahin EU Aile Planlaması ve İnfertilite Merkezi 15.02.2009

TİROİD BEZİ TIROID BEZİ İNCE BİR İSTMUSLA BİRBİRİNE BAĞLI BİLOBULAR YAPIDA, YAKLAŞIK 15-20 GM AĞIRLIĞINDADIR. EMBRYONİK FARENKS TABANINDAN 4. GESTASYON HAFTASI CİVARINDA GELİŞİR VE INTRAUTERIN 10-20.HAFTALARINDA GELİŞİMİNİ TAMAMLAR. CRİCOİD KARTİLAJIN HEMEN ALTINDADIR

TİROİD BEZİ HİSTOLOJİSİ Tiroid bezinin fonksiyonel birimi, lümeni kolloid madde ile dolu, epitel hücrelerinden oluşan tiroid follikülleridir. Folliküllerin etrafı kan ve lenf damarları ile çevrilidir. Tiroid bezi sentezlediği hormonu önemli miktarda depolayan bir endokrin organdır. TİROİD BEZİ MİLYONLARCA FOLLİKÜLDEN OLUŞMUŞTUR. HER FOLLİKÜL EXOCRİN , ABSORBATİVE VE ENDOKRIN FONKSİYONU VARDIR.

Tiroid hormon sentezi Gıdalar ve içme suyu ile alınan iyodür ve vücuttaki tiroid hormonlarının deiyodinasyonu sonucu serbestleşen iyod tirod bezi tarafından tutulur.(Iyod uptake), Gland içine alınan iyod, preoxidaz ile oksitlenerek organik iyodine çevrilir ve tiroid folliküllerinde sentezlenen bir glikoprotein olan tiroglobulinin tirozin kalıntıları ile birleşir. Böylece monoiyodotirozin ve diiyodotirozinler oluşur.

TİROİD HORMONLARI 3,5,3’-Triiodothyronine (T3) Thyroxine (T4) NH2 NH2 OH I NH2 O OH I NH2 3,5,3’-Triiodothyronine (T3) İki diiyodotirozinden tiroksin(T4) ve mono+diiyodotirozinden triiyodotironin (T3) oluşur. Thyroxine (T4)

TİROİD FOLLİKÜL HÜCRELERİNDEN TİROİD HORMON SEKRESYONU KOLLOİD DIT MIT I- TİROİD BEZİ TSH İLE UYARILDIĞINDA FOLLİKÜLER KOLLOİD İÇERİK SİTOPLAZMA İÇİNE ALINIR , BURADA LİZOZOMAL PROTEAZLARCA TİROGLOBULİNDEKİ T4 VE T3 HORMONLARI SERBESTLEŞTİRİLİR VE HÜCRE MEMMBRANINI GEÇEREK KAPİİLER DOLAŞIM YOLUYLA SİSTEİK DOLAŞIMA ALINIRLAR. TSH TSH reseptörü

DOLAŞIMDA TİROİD HORMONLARI Yaklaşık olarak T4’ün % 99.98’i 3 tip serum proteinine bağlı olarak bulunur: Thyroid Binding Globulin (TBG) : ~%75 Thyroid Binding Prealbumin (TBPA veya transthyretin ): % 15-20 Albumin ~ % 5-10 Total T4’ün sadece~ % 0.02’si kanda serbest olarak bulunur Yine total T3’ün sadece ~ % 0.4’ü serbesttir. Fizyolojik olarak etkin olan sadece serbest hormonlardır. INTRASELLÜLER NUKLEUS RESEPTORLERİ İLE ETKİLEŞEREK HORMONAL ETKİYİ OLUŞTURURLAR.

T3/T4 T3’ün biyolojik etkisi T4’ün üç katıdır T4 deiyodinase enzimi ile aktif form olan T3’e çevrilir. Dolaşımdaki T3’ün yaklaşık olarak %15 kadarı tiroid bezinde, geri kalanı T4’ün KC’de deiyodinasyonu ile oluşur T3 ve T4’ün biyosentezi için diyetle iyod alımına mutlak ihtiyaç vardır (deniz ürünleri, iyotlu tuz vb.- günlük ihtiyaç 150-200μgm’dır) Tiroid hormonları KC’de metabolize olup safra ile atılırlar.

HİPOTALAMUS-HİPOFİZ-TİROİD BEZİ AKSI

TİROİD FONKSİYON TESTLERİ TSH Total T4- Free T4 Total T3- Free T3 Anti-TPO, Anti-Tg Antikorları Radyoaktif iyot uptake testi TRH testi Tiroid sintigrafisi Tiroid ultrasonografisi

İYOD Gebelikte artmış FT4 ve FT3 üretimi için iyod gereksinimi artar. Iyod, tiroid hormonlarının biyosentezi için gerekli bir elementtir. Önerilen günlük iyod alımı 200 μgm/gün Gebelik ve laktasyonda yetersiz iyod alımı yenidoğanda nörolojik hasara yol açabilir Iyot eksikliğinde TSH normal seviyelerdeyken FT4 ve T4’de düşme, FT3 ve T3’te sabit kalma veya yükselme görülebilir Özellikle iyod yetersizliği olan bölgelerde besinlerle takviyesi sağlanmalı ve gebelikte tiroid fonksiyonları takip edilmeli İyod eksikliği dünyada en sık önlenebilir mental retardasyon nedenidir 10 GM İYOTLU TUZDA 75 MİCROGM İYOD BULUNUR.

BÖLGESEL İYOD EKSİKLİĞİ

TİROİD HORMONU FİZYOLOJİK ETKİLER Büyümenin desteklenmesi GIS glukoz absorsiyonu Metabolik hızın artışı Kalp hızı artışı Serum kolesterol seviyesinde azalma Termogenezisin sağlanması Karotenlerin Vit A’ya dönüşümünün sağlanması

TİROİD HASTALIKLARI Hipotiroidi Hipertiroidi Tiroidin otoimmun hastalıları Hashimato tiroiditi Graves Hastalığı Tiroid nodülleri Tiroid kanseri

HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE Üreme çağındaki kadınlarda hipotiroidi insidansı : %0.4-0.5 Subklinik hipotiroidi: %2-4 Tiroid otoimmunitesi: %5-20 oranında Tiroid otoimmunitesi en sık hipotiroidi nedeni Anormal seksüel gelişim, menstrüel düzensizlik, ovulatuvar disfonksiyon ve infertilite ile sıklıkla ilişkili

HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE Krassas ve ark. hipotiroidili grupta %23, ötiroid grupta %8 oranında menstrüel düzensizlik saptadılar. En sık bulgu oligomenore idi. TSH yükseldikçe oligomenore sıklığı artıyordu Hipotiroidi aynı zamanda menoraji ile de ilişkili. Faktör VII, VIII, IX ve XI’de azalmaya bağlı olarak koagülasyon bozukluğu neden olabilir Krassas GE. Thyroid disease and female reproduction. Fertility & Sterility 2000

HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE Hipotiroidide artmış TRHPRL sekresyonu Hiperprolaktinemi pulsatil GnRH sekresyonunu etkileyerek gecikmiş LH cevabı, ovulatuvar disfonksiyon ve CL yetmezliğine yol açar, anovulatuar sikluslara neden olur Hipotiroidide sex hormon binding globulin (SHBG) azalma, serbest testesteron ve androstenedionda artma görülür, hirsutismus insidansı artar Ayrıca kumulus hücreleri ve insan oositlerinde tiroid hormon reseptörleri gösterilmiştir T3 ve T4, granulosa hücrelerinde gonadotropin bağımlı estrojen ve progesteron üretimini stimüle eder Cramer ve ark. ART’ de fertilizasyon başarısızlığı olan vakalarda serum TSH düzeylerini yüksek saptadılar %1-3 GALAKTORE İLE BİRLİKTE OLABİLİR. BİR DİĞER HİPOTEZ; AZALMIŞ DOPAMİN SEKRESYONUNA BAĞLI PRL, TSH, LH DA YÜKSELME GÖRÜLMESİDİR HİPOTİROİDİDE PERİFERAL E2 METABOLİZMASI BOZULMUŞTUR. Cramer et al, Journal of Assisted Reproduction and Genetics 2003

HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE İnfertil populasyonda prevalansı ile ilgili çalışmalar kısıtlı Arojoki ve ark. 299 infertil kadında %4 oranında artmış TSH ve % 3.3 belirgin hipotiroidi saptadılar AROJOKI’NIN ÇALIŞMASINDA TSH YÜKSEKLİĞİ İLE İNFERTİLİTE ETİOLOJİSİ ARASINDA BİR BAĞLANTI SAPTANMADI Arojoki et al, Gynecological Endocrinology 2000

HİPOTİROİDİ ve İNFERTİLİTE Levotiroxinle tedavi, menstrüel irregülaritenin düzelmesi ve fertilite restorasyonunda etkili ELDEKİ VERİLER OVULATUVAR DİSFONKSİYONU OLAN GRUPTA HİPOTİROİDİ TARANMASINI DESTEKLİYOR Poppe et al, Best Practice and Research, 2007

SUBKLİNİK HİPOTİROİDİ (SKH) FT4 düzeyleri referans aralığında iken TSH konsantrasyonunun üst sınırdan yüksek olması olarak tanımlanır TRH stimülasyonu sonrası TSH>20 TSH için normalin üst sınırında konsensusa varılamamıştır (2.5- 5 mIU/L). TSH için normalin üst sınırı 5’den 2.5’a indirildiğinde genel populasyondaki SKH prevalansı %4’den %20’ye çıkacaktır SKH sık rastlanan bir patolojik durumdur (%4-10) , kadınlarda > erkekler ve yaşla risk artıyor

SUBKLİNİK HİPOTİROİDİ (SH) En sık nedeni kronik otoimmun tiroidittir ve tiroid otoantikorları ile birliktedir Bu hastalarda diğer otoimmun bozukluklar ( Tip 1 diyabet, otoimmun adrenal yetmezlik, çölyak hastalığı ) daha sıklıkla görülür Bu hastaların yıllık %2-5’i hipotiroidizme gider, artmış TSH ve yüksek otoantikorları olanda risk fazla

SH Hastalarda kas zayıflığı, kramplar, soğuk intoleransı, zayıf hafıza, düşünmede yavaşlama, depresyon, anksiyete, konstipasyon, ses kısıklığı, kilo artışı, reflekslerde yavaşlama gibi hipotiroidi bulguları olabilir Bu grup hastada serum total kolesterol ve LDL’de artış, insülin direncine artış; KVS için risk oluşturur

SH ve İNFERTİLİTE Üreme çağında insidansı %2-4 civarında bildirilmiştir Ovulatuvar disfonksiyonu ve CL yetmezliği olan olgularda TRH stimülasyon testi ile SH oranı %11.3 ve %24 Eldar-Geva ve ark. 87 infertil kadında TRH stimülasyon testi ile % 13.8’inde yüksek TSH yanıtı saptadılar. Ovulatuar bozukluğu olan grupta (n=39); %20.5 iken, bu oran diğer infertile etiolojili grupta: %8.3 idi. Bu olguların % 8’inde 3-4 ay sonra basal TSH düzeylerinde de artış olduğu saptanmış . Bu nedenle özellikle ovulatuar problemi olan infertil grupta latent tiroid disfonksiyonu açısından tetkik ve takip önerilmiştir.

SH ve İNFERTİLİTE Abolovich ve ark. 244 infertil kadın ve 155 fertil kontrol grubunda SH’i ; infertil grupta (n=34) %13.5 ve kontrol grubunda (n=6) %3.9 saptadılar. Ovulatuar disfonksiyon grubunda ve premature ovaryan failure grubunda daha sık SH vardı. Levotiroksin tedavisi verilen SH’li hastalarda en az 6 aylık izlemde %44 gebelik oranı gözlendi Araştırmalarda SH sıklıkla ovulatuvar disfonksiyonlu hastalarda gözlendi

SH ve İNFERTİLİTE

TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE İNFERTİLİTE Tiroid antikorları kadınlarda erkeklerden 5-10 kat fazla görülür Bu sıklığın X’e bağlı yada östrojen hormonunun etkisi ile olduğu düşünülmektedir Üreme çağındaki kadınlarda en sık görülen otoimmun bozukluktur (%5-20 kadında) Tiroid disfonksiyonunun en sık nedeni ancak TFT etkilenmeyebilir, tanı gecikebilir Tiroid otoimmunitesi ile infertilite bağlantısını araştıran bir çok çalışma vardır

TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE İNFERTİLİTE TAI ile endometriozis arasındaki ilişkiye dikkat çekilmiştir. (% 25 vs %14:Abolovich et al., %44 vs %9: Gerard et al., RR:3.57 Poppe et al.) Prematür ovaryan kayıplı hastalarda TAI sıklığı da gözlenmiştir: ortak otoimmun süreç? (Abolovich et al.) Polikistik over sendromlu hastalarda 3 kat daha fazla TAI prevelansı bildirilmiştir (%27 vs. %8 Janssen et al.) Tiroid otoimmunitesi ile infertilite arasındaki bağlantıyı açıklayan mekanizmalar spekülatiftir ve henüz konu ile ilgili bir hayvan modeli veya in-vitro veri bulunmamaktadır ENDOMETRİOSİS, PCO, POF İLE SIKLIĞI İMMUNOGENETİK BACKGROUND?

TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE ABORTUS TAI ile abortus riski arasındaki ilişkiye birçok çalışmada dikkat çekildi. Abortus riskinde 3-5 kata varan artışlar (diğer otoantikorların varlığından bağımsız) Stagnaro-Green ve ark. (1990) ; 552 gebede I.trimesterde TAI taraması sonucu TAI+ olan grupta 2 kat fazla abortus oranı saptadı

TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE ABORTUS Abortus sıklığı ile ilgili olası mekanizmalar; Immun sistem imbalansı (Anormal T-lenfosit fonksiyonu) Gebelikle birlikte tiroid disfonksiyonu gelişme riski (TSH’da sınırda artma, FT4’de hafif düşüklük) İleri yaş (TAI+olan grup genellikle sağlıklı kontrollerden daha yaşlı)

TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE ABORTUS Prummel ve ark. yaptığı meta-analizde TAI+ ile abortus açısından RR: 2.30 (%95 CI: 1.80-2.95) (8 olgu kontrollü ve 10 prospektif çalışma) Negro ve ark. çalışmasında; 984 gebede %12 TPO Ab+ prevalansı. Otoimmun tiroid hastalığı olan ve eutiroid olan bu grupta L-Tiroksin ile tedavi ile abortus ve prematür doğum oranlarında anlamlı azalma, tedavi almayan grupta %19 subklinik hipotiroidi gelişimi rapor edildi. Prummel M et al, European Journal of Endocrinology 2004 Negro et al, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2006

TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE TEKRARLAYAN ABORTUS

TİROİD OTOİMMUNİTESİ VE TEKRARLAYAN IVF BAŞARISIZLIĞI Bussen ve ark. çalışmasında tekrarlayan ART başarısızlığı olan ötiroid 24 kadın ve aynı sayıda infertil ötiroid hastada tiroid antikorları araştırıldı. Çalışma grubunda 13/24 (%55) ve kontrol grubunda 2/24 (%8) oranında tiroid ab+ idi Benzer olarak Geva ve ark. tekrarlayan IVF başarısızlığı olan grubta kontrollere göre daha yüksek tiroid ab+ bildirdiler. Bussen et al, Human Reproduction 2000 Geva et al, Human Reproduction 1995

TİROİD OTOİMMUNİTESİ ve ART SONUÇLARI Kutteh ve ark. ART uygulanan 873 infertil ve 200 fertil kontrol grubunda eşit oranda tiroid ab+ saptadılar (%16.5 vs %14.5) Tiroid ab+ grupta ART sonrası gebelik, gebelik kaybı ve doğum oranları, tiroid ab- olan grupla benzer bulundu. Kutteh et al, Human Reproduction, 1999

TİROİD OTOİMMUNİTESİ ve ART SONUÇLARI Poppe ve ark. çalışmasında 234 hasta ilk ART uygulamasından önce tiroid ab+ açısından taranmış. Tiroid ab+ grupta (%14) gebelik oranları ab- grupla benzer (% 53 vs %44) saptanmış. Fakat düşük oranları tiroid ab+ grupta anlamlı olarak daha yüksek (%53 vs. %23) RR:3.37***

Do increased thyroid antibodies have any effect on first ART cycles of euthyroid women? EU Aile Planlaması ve İnfertilite Merkezi 2005 Ocak-2006 Aralık 329 ötiroid infertil hastada ilk ART siklusları öncesi tarandı %15.1 (50/329) hastada Anti TG ve/veya Anti TPO+ (% 13.3 Anti TG, % 6 Anti TPO + ) Ab+ grupla Ab- grup infertilite etioloji dağılımları benzer ASRM-2007

Do increased thyroid antibodies have any effect on first ART cycles of euthyroid women? Etioloji Ab+ Grup n, % (n=50) Kontrol Grup n,% (n=279) Idiopatik 10 (20) 65 (23.3) Male faktör 28 (56) 175 (62.5) Tuboperitoneal 7 (14) 31(11.1) Ovulatuar 4 (8) 4 (1.4) Uterin 1 (2) 2 (0.7) Diğer

Ab+ Grup n, % (n=50) Kontrol Grup n,% (n=279) Yaş 32,5±5,1 30,8±4,7 İnfertilite Süresi 8,1±5,3 7,3±4,8 TSH 2,2±1,0 1,7±2,0 FT3 2,8±0,4 3,0±0,5 FT4 1,1±0,2 1,2±0,4 TG-Ab 115,8±136,4 20,0±5,5 TPO-Ab 73,6±148,0 11,4±4,5 FSH 6,4±2,0 6,4±2,3 Total FSH doz 2435,5±774,1 2318,6±699,8 PRL 19,4±10,1 20,4±14,6 Oosit sayısı 11,7±6,2 12,3±7,3 MII oosit 8,8±5,6 10,1±6,4 Transfer embryo sayısı 2,9±0,3 2,8±0,5 Gebelik oranı 36,0% (18/50) 40,5% (113/279)

EU Aile Planlaması ve İnfertilite Merkezi 2005-2007 Aralık 921 infertil ART öncesi 208 hastada (% 22.6) Antikor + Toplam 112 hastada (% 12.2) tiroid problemi + Hipertiroidi %1.1 Hipotiroidi /Tiroidit %7.3 Opere %1.8 Nodüler guatr %1.5

Ab+ Grup n, % (n=208) Kontrol Grup n,% (n=713) Yaş 33.1±5.1 * 32.2±4.9 * İnfertilite Süresi 8,5±5,4 8,3±5,0 TSH 2,1±1,8 * 1,5±0,9 * FT3 3,0±0,5 FT4 1,0±0,2 1,1±1,1 TG-Ab 216,8±466,1 20,0±3,7 TPO-Ab 178,6±325 11,2±4,0 FSH 7,1±3,9 6,9±3,6 Total FSH doz 2398,5±756,5 2348,8±775,9 PRL 18,7±9,3 19,0±12,7 Oosit sayısı 11,7±6,2 12,3±7,3 MII oosit 7,8±5,0 8,3±6,0 Transfer embryo sayısı 2,5±0,7

Ab+ Grup n, % (n=208) Kontrol Grup n,% (n=713) Gebelik Oranı % 41.3 (86/208) % 41.1 (293/713) Biyokimyasal Gebelik % 10.5 (9/86) %10.9 (32/293) Abortus Oranı % 14.0 (12/86) %14.7 (43/293) Canlı Doğum % 70.9 (61/86) % 72.0 (211/293)

Ab+ Grup Tedavi+ (n=63) Ab+Grup Tedavi – (n=145) Gebelik Oranı %47.6 (30/63) % 38.6 (56/145) Erken Gebelik Kaybı % 20 (6/30) %26.7 (15/56) Canlı Doğum Oranı % 73.3 (22/30) %69.6 (39/56)

Total n=809 Ab+ Grup n, % (n=138) Kontrol Grup n,% (n=671) Yaş 33.3±5.0 * 32.1±4.8 * İnfertilite Süresi 8,7±5,3 8,2±5,0 TSH 1,9±1,0 * 1,5±0,8 * FT3 3,0±0,4 FT4 1,0±0,2 1,0±0,9 TG-Ab 118,5±137,2 20,0±3,8 TPO-Ab 69,3±130,5 11,2±4,0 FSH 7,4±4,1 6,9±3,6 Total FSH doz 2457,4±815,5 2339,8±768,8 PRL 18,2±9,1 18,9±12,7 Oosit sayısı 9,7±7,6 10,4±7,3 MII oosit 8,0±5,0 8,5±6,1 Transfer embryo sayısı 2,5±0,7

Ab+ Grup n, % (n=138) Kontrol Grup n,% (n=671) Gebelik Oranı % 38.4 (53/138) % 40.7 (273/671) Biyokimyasal Gebelik % 15.1 (8/53) %10.6 (29/273) Abortus Oranı % 13.2 (7/53) %14.3 (39/273) Canlı Doğum % 67.9 (36/53) % 72.5 (198/273)

HİPOTİROİDİ ve GEBELİK Gestasyon öncesinde ötiroid olan birçok AIT’li kadın ile SH’li hastada, gebelikte artan tiroid hormon ihtiyacı karşılanamayabilir, ilerleyen hipotiroidi tablosu gelişebilir Gebelikte hipotiroidi erken ve geç birçok komplikasyon riski yaratır (abortus, anemi, preeklampsi, ablatio plasenta, erken doğum ve postpartum hemoraji) Uygun dozda tiroid hormon tedavisi ile riskler minimalize edilebilinir

HİPOTİROİDİ ve GEBELİK Yeterli maternal tiroid bezi fonksiyonu fetal nörolojik gelişim için şarttır. Özellikle gebeliğin ilk yarısında tanı almamış hipotiroidili hastaların fetal nörolojik gelişiminde sorun riski var Maternal serum FT4 düzeylerinin izlemi oldukça önemli Tiroid hormonlarının gebelik boyunca fetal dolaşımdaki miktarı giderek artar Gebeliğin 5. haftasında T3 ve T4 amnion sıvısında gösterilmiştir Gebeliğin 9. haftasında fetal beyin kortexinde tiroid reseptörleri gösterilmiştir.

HİPERTİROİDİ ve İNFERTİLİTE TSH düşük, FT4-FT3 yüksek En sık nedeni Graves Hastalığı, diğer nedenler toxic guatr ve tiroiditler Kadınlarda daha sık, genel populasyonda %1.5 Menstrüel düzensizlikler olabilir SHBG artmış, androjenlerden estrojenlere dönüşüm artmıştır Gonadotropinlerde artış olabilir Tedavi ile siklus düzensizlikleri normalize edilebilir İnfertilite ile ilgili çalışmaların çoğu kontrol grubu olmayan, retrospektiv özellikte

TİROİD FONKSİYON TARANMASI Aile öyküsü Geçirilmiş tiroid cerrahisi, tiroid fonksiyon bozukluğu öyküsü, postpartum tiroidit öyküsü Tiroid disfonksiyonunu düşündüren semptomların bulunması, guatr varlığı Infertilite Öyküde tekrarlayan düşük veya preterm doğum varlığı Tip 1 DM Tiroid antikorları ve/veya diğer otoimmun antikor varlığı Öyküde baş/boyun bölgesine radyasyon uygulaması

SONUÇ Tiroid hormonları üreme fonksiyonunda direkt overler üzerine ve seks steroidleri üzerine etkileri ile önemli rol oynarlar Tiroid fonksiyon bozuklukları menstrüel düzensizlik ve infertiliteye neden olabilir İnfertil hastalar TF açısından taranmalıdır Hipotiroidi saptandığında tiroksin ile tedavi normal fertilite restorasyonunda etkili

SONUÇ TAI’li kadınlarda abortus riski artmıştır Gebelikte hipotiroidi hem anne hem de bebek için komplikasyon sıklığında artış ve kötü neonatal sonuçlar ile ilişkilidir, bu nedenle tarama ve tedavi önemlidir Subklinik ve belirgin HT olan kadınlarda infertilite tedavisi yanısıra ve gebelikte levotiroksin tedavisi uygulanmalıdır

İlginiz için teşekkürler…