HORMONLAR: HORMONLARIN GENEL ÖZELLİKLERİ, ETKİ MEKANİZMALARI Yrd.Doç.Dr. Mustafa ALTINIŞIK ADÜ TIP FAKÜLTESİ Biyokimya AD

Hormonlar Endokrin sistemde dokular arası haberleşmeyi sağlayan moleküllerdir.

Endokrin sistem

Hormonların etki şekilleri

Sentezlendikleri yere göre hormonlar Hipotalamus hormonları Hipofiz hormonları Ön lop hormonları Orta lop hormonu Arka lop hormonları Tiroit hormonları Paratiroit hormonu Pankreas kormonları Böbrek üstü bezi hormonları Adrenal korteks hormonları Adrenal medülla hormonları Cinsiyet bezleri hormonları Erkek cinsiyet hormonları Dişi cinsiyet hormonları Gastrointestinal ve diğer doku hormonları

Yapılarına göre hormonlar Peptitler ve proteinler: Hipotalamus, hipofiz, paratiroit, pankreas, mide-bağırsak sistemi ve bazı plasenta hormonları Steroidler: Adrenal korteks ve gonadlardan salgılanan hormonlar ile bazı plasenta hormonları Amino asit türevi hormonlar: Adrenal medülla hormonları: Katekolaminler Tiroit hormonları Eikozanoidler Retinoidler NO

Depolanan ve depolanmayan hormonlar Peptit ve protein yapılı hormonlar, granüllü endoplazmik retikulumda sentez edildikten sonra Golgi sisteminde membranöz veziküller içinde depolanırlar Katekolaminler, suda çözünür özellikli proteinler olan kromograninler ve ATP ile birlikte granüllerde depolanırlar Tiroglobulin yapısındaki tiroit hormonları, tiroit follikülleri içinde depolanırlar Steroid hormonlar, sentez sonrası hemen salgılanırlar, depolanmazlar

Hormonların salgılanmalarının düzenlenmesi Hormonların salgılanması, 1) sinir sistemi ile 2) negatif ve pozitif feedback mekanizmalar ile kontrol edilmektedir. Hormon salgılanmasının feedback düzenlenmesi, kandaki kimyasal maddelerle ve tropik hormonlarla olabilir.

Hormon salgılanmasının sinir sistemi ile düzenlenmesi

Hormon salgılanmasının kandaki kimyasal maddelerle düzenlenmesi Plazma Ca2+düzeyi PARATİROİT PTH Plazma glukoz düzeyi Pankreas adacık  hücreleri İnsülin

Hormon salgılanmasının tropik hormonlar ile düzenlenmesi

Hormonların taşınmaları Hormonlar, kanda serbest veya proteinlere bağlı olarak bulunurlar. Hidrofilik özellikli katekolaminler ve peptit/protein yapılı hormonların büyük çoğunluğu serbest olarak bulunurlar Hidrofobik özellikli tiroit hormonları ile steroid hormonlar proteinlere bağlı olarak bulunurlar

Hormon reseptörleri Hormonlar, özgül reseptörlerinin bulunduğu bir veya birkaç dokuda (hedef dokular) etki gösterirler. Reseptörler, plazma membranında, sitoplazmada veya çekirdekte bulunurlar. Reseptörler, çoğunlukla glikoprotein yapısındadırlar, hormonu tanır ve bağlarlar. Hormon-reseptör kompleksinin oluşumuyla hücre içi metabolik olayı etkileyecek sinyal oluşumu mekanizması uyarılır.

Etki mekanizmalarına göre hormonlar Grup I: Hücre içi reseptörler bağlanan hormonlar Grup II: Hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanan hormonlar Adenilat siklaz aktivasyonu veya inaktivasyonu yapan hormonlar Guanilat siklaz aktivasyonu yapan hormonlar Fosfolipaz C aktivasyonu yapan ve/veya sitozolik Ca2+ konsantrasyonunu artıran hormonlar Tirozinkinaz aktivasyonu yapan hormonlar

Hücre içi reseptörlere bağlanan hormonların etki mekanizmaları

Adenilat siklaz aktivasyonu

Guanilat siklaz aktivasyonu

Fosfolipaz C aktivasyonu ve/veya sitozolik Ca2+ iyon konsantrasyonunun artışı

Tirozin kinaz aktivasyonu

Bazı durumlarda hormonun hücre yüzeyi reseptörüne bağlanması iyon kanallarının açılmasına neden olur.

Hormonların yıkılımı Peptit/protein yapılı hormonların büyük bölümü reseptör aracılı endositoz ile hücre içine alındıktan sonra lizozomlarda hidroliz edilmektedir. Oksitosin ve anjiotensin gibi küçük molekül ağırlıklı bazı peptit hormonların proteolizi plazmada olur. Katekolaminler, steroidler ve tiroid hormonları, özgül enzimatik değişiklikler ile inaktive edilmektedirler.

Endokrin fonksiyon bozuklukları Yetersiz miktarda hormon salgılanması Aşırı miktarda hormon salgılanması Hormona karşı doku duyarlılığında azalma

Yetersiz hormon salgılanması Hormona özgü hipofonksiyon belirtileri ile karakterize

Aşırı miktarda hormon salgılanması Hormona özgü hiperfonksiyon belirtileri ile karakterize

Hormona karşı duyarlılığın azalması Hormona özgü hipofonksiyon belirtileri ile karakterize Reseptör veya postreseptör mekanizmalardaki bozukluklar nedeniyle olur Dolaşımdaki hormon düzeyi artar

Hipotalamus hormonları Supraoptik ve paraventriküler çekirdekte oluşanlar Antidiüretik hormon (ADH, vazopressin) Oksitosin (pitosin) Peptiderjik nöronlardan salgılanan, Adenohipofiz hormonlarının sekresyonunu düzenleyen hormonlar Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH) Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) Büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH) Somatostadin (Büyüme hormonu salınımını inhibe edici hormon) Prolaktin salgılatıcı hormon (PRH) Prolaktin salınımını inhibe edici hormon (PIH)

Supraoptik ve paraventriküler çekirdekte oluşan hipotalamus hormonları Oksitosin, Doğumun başlangıcında uterus düz kasının kasılmasını kolaylaştırır, laktasyonda sütün dışarı akmasına yol açar. ADH, Böbreğin distal ve kollektör tüplerinde suyun geri emilimini hızlandırır, periferik arteriyol ve kapillerlerde vazokonstriksiyona neden olur. Bu hormonlar, nörofizinler denilen taşıyıcı proteinler aracılığıyla sinir aksonlarında arka hipofize taşınırlar ve burada depolanırlar (arka hipofiz hormonları).

Peptiderjik nöronlardan salgılanan hipotalamus hormonları TRH, ön hipofizden tirotropinin sentez ve salınımını uyarır. CRH, ön hipofizden ACTH salgısını nuyarır. GHRH, ön hipofizden büyüme hormonu sentez ve salınımını uyarır. Somatostadin, ön hipofizden büyüme hormonu sentez ve salınımını inhibe eder. PRH, Prolaktin salgılanmasını uyarır. PIH, Prolaktin salgılanmasını inhibe eder. GnRH, Ön hipofizin gonadotropik hormonları olan LH ve FSH salgılanmasını uyarır.

Ön hipofiz hormonları Opiyomelanokortin ailesi Kortikotropin (ACTH) Melanosit stimüle edici hormon (MSH) -endorfin Glikoprotein ailesi Tirotropin (TSH) Gonadotropinler Luteinizan hormon (LH) Follikül stimüle edici hormon (FSH) Somatomammotropin ailesi Somatotrop hormon (Büyüme hormonu, GH) Prolaktin (PRL)

Opiyomelanokortin ailesi ön hipofiz hormonları Kortikotropin (ACTH), adrenal steroidlerin sentez ve salgılanmasını artırır. Özellikle kortizolün sentez ve salıverilmesini düzenler. Melanosit stimüle edici hormon (MSH), kurbağa gibi türlerde önemlidir, insanlarda fetal yaşam ve gebelikte bulunduğu ileri sürülmektedir. -endorfinin beslenme ve seksüel davranışların yanı sıra öğrenme olayını etkilediği öne sürülmektedir.

Glikoprotein ailesi ön hipofiz hormonları 1 Tiroid stimüle edici hormon (TSH), tiroid bezinde tiroid hormonlarının sentezinin tüm aşamalarında etki gösterir. Plazma iyodunun tiroid tarafından alınıp tutulmasından başlayarak iyodun organifikasyonu, mono ve diiyodotirozinlerin eşleşmesini, tiroglobulinin endositozunu ve proteolize uğraması sonucu T3 ve T4 salgılanmasını etkiler

Glikoprotein ailesi ön hipofiz hormonları 2 (gonadotropinler) LH, kadınlarda sıcaklık artışı ve östrus ile ilişkilidir, over folliküllerinin son olgunlaşmasını, çatlamasını ve çatlayan folliküllerin korpus luteuma dönüşmelerini sağlamaktadır. Erkeklerde testosteron salgılayan leydig hücrelerini uyarır. FSH, Kadınlarda graaf folliküllerinin büyümesini uyarır. Erkeklerde seminifer tüp epitelini uyararak olgun sperm hücreleri ile spermatositlerin sayısal artışına yol açar. Koryonik gonadotropin (hCG), plasentada sentez edilir, hamileliğin ilk 4-6 haftasında korpus luteumun devamlılığından sorumludur.

Somatomammotropin ailesi ön hipofiz hormonları 1 Somatotrop hormon (GH, büyüme hormonu), İskelet büyüme hızı ve vücut ağırlığındaki artışı kontrol eder. Normal büyüme için gereklidir. Büyümeye olan etkilerine insülin benzeri büyüme faktörleri ailesinden (somatomedinler) özellikle IGF-1 aracılık eder. Karbonhidrat, lipit, azot, mineral metabolizmaları üzerine etkilidir. Kan glukoz düzeyini artırır, lipolizi hızlandırır.

Somatomammotropin ailesi ön hipofiz hormonları 2 İnsanlarda iskelet büyümesinin tamamlanmasından sonra görülen adenohipofiz adenomunda GH sentezinin artışı akromegaliye yol açar. Ellerde ve ayaklarda, yüzde özellikle burunda, kafatasının bazı alanları ile iç organlarda büyüme görülür. Hipofiz adenomunun puberte öncesinde kemik büyümesi tamamlanmadan gelişmesine bağlı olarak uzun kemiklerde aşırı büyüme görülmesine gigantizm (devlik) adı verilmektedir. Büyüme hormonunun yetersiz salıverilmesi Dwarfizm (cücelik) ile sonlanır.

Somatomammotropin ailesi ön hipofiz hormonları 3 Prolaktin, hamilelikte meme dokusunda kendine özgü reseptörlerine bağlanarak laktalbümin dahil bazı süt proteinlerinin sentezini uyarır. Laktasyonun başlaması ve devamlılığı için gereklidir. Erkeklerde fizyolojik dozlarda normal testosteron üretiminin devamlılığına katkıda bulunur, sperm motilitesini ve fertiliteyi etkiler. Hipofizin prolaktin salgılayan bir tümörüne (prolaktinoma) bağlı olarak hiperprolaktinemi ve sonuçta menstrüel düzensizlik ile meme bezlerinden süt gelmesi (galaktore) olur.

Plasental laktojen (hPL), GH ve PRL gibi somatomammotropin ailesinden bir hormondur. Plasentadan salgılanır. Laktojenik ve luteotropik etkilidir. Somatotrop hormona (GH) benzer etkiler gösterir.

Epifiz hormonu (melatonin) Melatonin, epifizde triptofan amino asidinden, serotonin üzerinden sentez edilir. Antioksidan enzim sentezini uyarmaktadır.

Gastrointestinal hormonlar ve diğer doku hormonları Gastrointestinal sistemde bulunan farklı endokrin hücrelerden sentez edilen çok sayıda polipeptide gastrointestinal hormonlar adı verilir. Bunların bir bölümü hipotalamusta ve sinir sisteminde de bulunurlar: Gastrin Kolesistokinin-pankreozimin (CCK-PZ) Sekretin Gastrik inhibitör polipeptit Vazoaktif intestinal polipeptit (VİP) Somatostatin Motilin Pankreatik polipeptit Enkefalinler gastrointestinal hormonların bazılarıdır.

Gastrin Gastrin, yoğun olarak midenin antrumunda G hücrelerinden salgılanır. Gastrinin en önemli etkisi, gastrik asit salgılanmasını uyarmaktır. İntrinsik faktör ve pepsinojen salgılanmasını da uyarır.

Kolesistokinin-pankreozimin (CCK-PZ) Duodenumda ve proksimal jejunumda bulunan İ hücrelerinden salgılanır, beyinde de yüksek konsantrasyonda bulunur. Oddi sfinkterinin relaksasyonu ile birlikte pankreastan enzim salıverilmesini, gastrointestinal mukozanın ve pankreasın ekzokrin salgı yapan dokularının gelişmesini, intestinal motiliteyi uyarır. Pankreas ve safradan bikarbonat içeriği zengin sıvıların salıverilmesini artırır.

Sekretin Duodenumda bulunan S hücrelerinden, bu hücrelerin HCl ile uyarılmasıyla (pH değeri 4,5 ve altına düştüğünde) salıverilir. Sekretinin etkilerinin çoğu duodenumdaki asidi azaltmaya yöneliktir. Pankreastan, safra kesesinden ve Brunner bezlerinden su ve bikarbonat salıverilmesini, pankreatik büyümeyi uyarır. CCK salıverilişini artırarak pankreastan enzim salıverilmesini artırır. Mide ve duodenum motilitesini, mideden gastrin ve asit salıverilmesini inhibe eder.

Gastrik inhibitör polipeptit (GİP) Duodenum ve jejunumda bulunan K hücrelerinden salgılanır. GİP, pankreası doğrudan etkilemekte ve glukoz tarafından uyarılan insülin salıverilmesini güçlendirmektedir. GİP, mideden asit, pepsinojen ve gastrin salıverilmesini baskılar, mide ve bağırsak motilitesini inhibe eder.

Vazoaktif intestinal polipeptit (VİP) Sekretin, GİP ve glukagon ile yapısal benzerlik gösterir. Sinir sistemi ve bağırsaklarda fazla miktarda bulunur. Gİ kanalda H hücrelerinde sentezlenir

Somatostadin Mide ve pankreasın endokrin hücrelerinde, hipotalamusta bulunur ve büyüme hormonunu inhibe eden hormon olarak tanımlanır. Somatostadin, büyüme hormonu, TSH, insülin, glukagon, gastrin, CCK, sekretin, VİP, GİP ve diğer gastrointestinal hormonların salıverilmelerini ve bu hormonların hedef hücrelerindeki etkilerini inhibe eder.

Motilin İnce bağırsaklarda özellikle duodenumda ve jejunumda bulunan enterokromaffin (EC) hücreleri tarafından sentezlenir. Fizyolojik düzeylerde CCK gibi safra kesesi kasılmasını uyarır.

Pankreatik polipeptit (PP) Pankreasa dağılmış olarak bulunan küçük garanüllü F hücreleri tarafından salgılanır. Bifazik etki gösterir. Başlangıçta pankreastan enzim, su ve bikarbonat salıverilmesini artırır, daha sonra CCK ve sekretinin uyarıcı etkilerine ters bir etki oluşturur. PP, bağırsak motilitesini ve mide boşalmasını hızlandırır, safra kesesi relaksasyonuna neden olur.

Enkefaliler (Metiyonin-enkefain, Lösin-enkefalin) Santral sinir sistemi opiyat peptitlerinden α- ve -endorfinler ile yakın ilişkilidirler. Bağırsak motilitesini morfine benzer bir şekilde inhibe ederler.

Timus hormonları (Timozinler) T-lenfositlerinin olgunlaşma süreçlerinde etkili olurlar. Büyüme-gelişme, kalsiyum ve fosfor metabolizması üzerine etkileri de gösterilmiştir.

Eritropoietin Glikoprotein yapısındadır. Kırmızı kan hücrelerinin oluşmasını ve olgunlaşmasını hızlandırır.