Streptococcus pneumoniae suşlarında antimikrobiyal direnç ve invaziv pnömokok infeksiyonlarında tedavi seçenekleri Sunan: Dr. Güle Çınar Aydın Danışman Öğr. Üyesi:Prof. Dr. Fügen YÖRÜK

PNÖMOKOKAL İNFEKSİYONLAR Non-invaziv Sinüzit Otitis media Invaziv Bakteriyemi Pnömoni Menenjit Endokardit Peritonit Septik artrit Apandisit,salfenjit,yumuşak doku enf.ları vb Musher, in Principles and Practice of Infectious Diseases, 1995 26

Patogenez

Yüksek risk faktörleri Orta risk faktörleri Düşük risk faktörleri <2 yaş, >65 yaş Genetik polimorfizm (örn. Kompleman, MBL, IRAK-4, Mal, MyD88) Son dönemde antibiyotik kullanımı Aspleni / Hipospleni İzole popülasyonlar Hücresel immünite ve nötrofil defektleri Alkolizm Düşkünlük, engelli olma, pnömokok aşısının az kullanımı Öksürük refleksinin bozulması, aspirasyon pnömonisi Diabetes Mellitus Sigara içmek Proton pompa inhibitörü ve diğer gastrik asit inhibitörlerinin kullanımı Geçirilmiş influenza infeksiyonu Kronik akciğer hastalığı Üst solunum yollarında fazla organizma yükü Humoral immünitede defekt (kompleman / immünoglobülin) Ciddi KC hastalığı Kreşe gitme HIV infeksiyonu Diğer geçirilmiş viral infeksiyonlar Son dönemde yeni bir virulan suş kazanılması Mukosilier fonksiyonda azalma

Laboratuvar Tanı Mikroskobi; Gram boyama Antijen saptanması; Lateks aglütinasyonu CIE (Counter immunoelectrophoresis) Kültür

BOS dışı tüm izolatlarda penisilin duyarlılığı Oksasilin diski(1µg) kullanılarak belirlenir Oksasilin zonu; ≥20 mm ise penisiline duyarlı ≤19mm ise penisilin ve seftriakson/sefotaksim/meropenem MIK değerleri belirlenir BOS izolatları için daima MIK değerleri belirlenir

CLSI (2008)MIK Yorumlama Kriterleri (µg/ml) Antibiyotik Duyarlı Orta duyarlı Dirençli Penisilin (oral) ≤0.06 0.12-1 ≥2 Penisilin (parenteral) SSS dışı enf. SSS enf. ≤2 4 ≥8 ≥0.12 Amoksisilin Seftriakson/Sefotaksim ≤1 ≤0.5 2 1 ≥4 Meropenem ≤0.25 0.5 ≥1

~90 serotip Tüm serotipler aynı oranda invaziv değil Çocuk6A, 14, 19F ve 23F serotipleri (4,6A,6B,9V,12F,14,18C,19F,19a,23F) Erişkin 3, 19F ve 6A serotipleri

Serotipler ile antibiyotik direnci arasında da bir ilişki bulunmaktadır. Penisiline yüksek düzeyde dirençli suşların çoğunlukla 6,9,14,19 ve 23 serogruplarından olduğu bildirilmektedir. Bogaert D, Groot de R, Hermans PWM Streptococcus pneumoniae colonisation: Lancet Infect Dis, 2004

Ocak 1999- Aralık 2008 33 ülke ~900 mikrobiyoloji laboratuvarı 700,000 invaziv izolat Menenjit ve pnömoni Oksasilin diski ve MIK değerleri

Türkiye %34

%1-5 %1-5 %30 %27 %69 %55 %34

%31 %32 %27 %29

%32 %21 %10-23

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 S.pneumoniae P R . 2 7 <1 5 11 18 P I+R 13 23 24 28 34 Mak. I+R 9 10 16 29

2009 S % I R Penisilin 73.4 14.7 11.9 Sefotaksim 91.9 6.2 1.9 Eritromisin 74.8 0.2 25.0 TMP/Sulf. 77.0 7.3 15.7 Tetrasiklin 85.1 Levofloksasin 99.7 - 0.3 Vankomisin 100.0 No. % Menenjit 199 4.8 Bakteriyemi (Kaynak ?) 806 19.4 Pnömomi+Bakteriyemi 2911 70.2 2009

EARSS 2010 26 laboratuvar, 84 izolat (81 kan-3 BOS) 11 izolat(%13.1) PRSP, 8 izolat (%10.3) eritromisin dirençli(4 izolat PRSP) Penisiline dirençli 1 izolat sefotaksime de dirençli 3 BOS izolatı da penisilin ve sefotaksime duyarlı Serotipler; 9V, 22F, 19A, 8, 12F, 14, 3, 7F, 10A, 18C, 20, 33F

S.pneumoniae’de Penisiline Direnç Mekanizması PBP’lerde değişime yol açan mozaik gen oluşumu (Konak hücre segmentlerinin arasında dirençli başka bir konaktan alınan DNA segmentlerinin bulunması nedeniyle) PBP’lerde nokta mutasyonu 6 adet PBPPBP1a, PBP1b, PBP2a, PBP2x, PBP2b, PBP3 6A, 6B, 19A Clinical and Laboratory Standards Institute: Performance Standards forAntimicrobial SusceptibilityTesting; Sixteenth Informational Supplement. CLSI documentM100-S16. Clinical and Laboratory Standards Institute, Wayne, Pennsylvania (2006)

Makrolid Direnci Hedef bölgede modifikasyon İlacın hücre dışına pompalanması (aktif effluks) ermB geni tarafından kodlanan ribozomal metilaz, 23S rRNA alt ünitesinde (50S rRNA’nın alt üniti) makrolidlerin bağlanacağı bölgeyi modifiye eder (MLSB tipi direnç) mefE geninin kodladığı ATP bağımlı dışa pompalama mekanizması (düşük seviyede direnç) (klindamisin ve 16 üyeli makrolidler (josamisin-rokitamisin) etkilenmez)

Çapraz bir dirençtir. Eritromisine dirençli bulunan bir suş klaritromisin, roksitromisin ve azitromisine direncli kabul edilir. Shortridge VD, Doern GV, Brueggemann AB, Beyer JM, Flamm RK: Prevalence ofmacrolide resistancemechanisms in Streptococcus pneumoniae isolates from a multicenter antibiotic resistance study conducted in theUnited States in 1994-1995, Clin Infect Dis 1999;19(5):1186-8.

Kinolon Direnç Mekanizması Hedef bölgede değişiklik İlacın hücre dışına pompalanması (aktif effluks) Topoizomeraz IV’un alt uniteleri olan ParC ve ParE’i kodlayan genlerde mutasyonlar DNA girazın alt uniteleri olan GyrA ve GyrB’yi kodlayan genlerde mutasyonlar Topoizomeraz IV’te oluşan parC mutasyonu düşük düzey kinolon direncine neden olur gyrA’da olduğunda yüksek düzey direnc gelişir Pestova E, Beyer R, CianciottoNP,NoskinGA, Peterson LR: Contribution of topoisomerase IVandDNAgyrasemutation in Streptococcus pneumoniae to resistance to novel fluoroquinolones, AntimicrobAgents Chemother 1999;43(8):2000-4. Patel et al. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2010, 9:3 http://www.ann-clinmicrob.com/content/9/1/3

Düşük düzey direnç (MİK 2-4 kat artar) Gemifloksasin, gatifloksasin ve moksifloksasin gibi kinolonların topoizomeraz IV üzerine etkileri diğer kinolonlara göre daha güçlüdür. PmrA proteini Düşük düzey direnç (MİK 2-4 kat artar) Pestova E, Beyer R, CianciottoNP,NoskinGA, Peterson LR: Contribution of topoisomerase IVandDNAgyrasemutation in Streptococcus pneumoniae to resistance to novel fluoroquinolones, AntimicrobAgents Chemother 1999;43(8):2000-4. Patel et al. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2010, 9:3 http://www.ann-clinmicrob.com/content/9/1/3

Trimetoprim/sulfametoksazol Direnc dihidrofolat reduktaz enzimini kodlayan genlerde oluşan mutasyonlara bağlı Pestova E, Beyer R, CianciottoNP,NoskinGA, Peterson LR: Contribution of topoisomerase IVandDNAgyrasemutation in Streptococcus pneumoniae to resistance to novel fluoroquinolones, AntimicrobAgents Chemother 1999;43(8):2000-4.

Tetrasiklin Tet (M) proteini Ribozomlara bağlanarak onların konformasyonunu değiştirir ve tetrasiklinler ribozoma bağlanamazlar ve protein sentezi engellenir. Doern GV, Heilmann KP, Huynh HK, Rhomberg PR, Coffman SL,Brueggemann AB: Antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in theUnited States during 1999-2000, including a comparison of resistance rates since 1994-1995, Antimicrob Agents Chemother 2001;45(6):1721-9.

Antimicrobial susceptibility of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae strains with penicillin MICs of 8 to 32 mg/L Madrid, Spain Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 66 (2010) 336–338

Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae: Review of Moxifloxacin Activity Clinical Infectious Diseases 2001; 32(Suppl 1):S22–9

Penicillin-Resistant Streptococcus pneumoniae: Review of Moxifloxacin Activity Clinical Infectious Diseases 2001; 32(Suppl 1):S22–9

3903 hasta, randomize kontrollü çalışmaların meta- analizi Klinik olarak tedavi başarı oranları, mortalite oranları, yan etki ve ciddi yan etki oranlarında fark yok Mikrobiyolojik tedavi oranı; Moksifloksasin>B-laktam bazlı tedavi R&D Center of New Drugs, School of Pharmacy, Second Military Medical University, PR China

100 S.pneumoniae suşu (tip 2 topoizomeraz mutasyonu) Sadece moksifloksasininin MPC 50 değeri duyarlı aralıkta bulunmuş. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2010, p. 673–677

Comparative Study of the Mutant Prevention Concentrations of Moxifloxacin, Levofloxacin, and Gemifloxacin against Pneumococci ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2010, p. 673–677

Comparative Study of the Mutant Prevention Concentrations of Moxifloxacin, Levofloxacin, and Gemifloxacin against Pneumococci ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2010, p. 673–677

Eylül 2004-Şubat 2007 E-test ile MIK 865 izolat772 izolat 412 izolat hospitalize hastalardan (%53.4) 12 izolat (%1.6) levofloksasine dirençli (MIK>2 mg/L) 6 izolat levofloksasine azalmış duyarlılık

Ateş, balgam çıkarma, dispneLevofloksasin 2x500 mg tablet 72 yaş, KOAH Daha önce birkaç kez alt solunum yolu enfeksiyonu için kinolon tedavisi almış Ateş, balgam çıkarma, dispneLevofloksasin 2x500 mg tablet 3 gün sonra solunum yetmezliği nedeniyle hospitalize edilmiş Levofloksasin Piperasilin-tazobaktam Varese, Italy

S.pneumoniae Penisilin;OD (MIK, 1 mg/L) Makrolid;R (MIK>256 mg/L) Kinolon;R (MIK>32 mg/L) gyrA (Ser81-Phe) parE (Ile460-Val) parC (Ser79-Phe;Lys137-Asn)

Medline taraması Uygun dozda ≥72 saat kinolon tedavisine yanıt olmaması ya da ek antibiyotik tedavisine ihtiyaç duyulması; tedavi başarısızlığı ≥10 günlük uygun tedavi sonrasında S.pneumoniae eradikasyonunun sağlanamaması; bakteriyolojik başarısızlık

Levofloksasin MIK değerleri ≤2 µg/ml;D 4 µg/ml;OD ≥8 µg/ml;R Siprofloksasin MIK değerleri ≤1 µg/ml;D 2 µg/ml;OD ≥4 µg/ml;R

Klinik başarısızlık Var olan ya da yeni gelişen kinolon direnci

Florokinolon direnci Uzun süreli bakım evinde kalma KOAH varlığı Bakterinin hastane kaynaklı olması Son 3 ay içinde florokinolon kullanımı

Levofloksasin dirençli S Levofloksasin dirençli S.pneumoniae kolonizasyonu ya da enfeksiyonu için risk faktörleri ??? Vaka-kontrol çalışması

Primer Tedavi Alternatif Tedavi Penisiline Duyarlı / Orta Duyarlı S.pneumoniae’ya Bağlı Toplum Kökenli Pnömoni BTS Ampisilin Benzilpenisilin 2. / 3. kuşak sefalosporin; B-laktam allerjisi varsa klaritromisin, azitromisin ya da florokinolon ATS Penisiln G ERS Penisilin 2. / 3. kuşak sefalosporin +/- Makrolid Dirençli Yüksek doz penisilin 2. /3. kuşak sefalosporin Vankomisin Florokinolon Linezolid Duyarlı ise karbapenemler Yüksek doz 2. /3.kuşak SS BTS <0·1 mg/L (S) 0·1–1·0 mg/L (I) >1–4 mg/L (R) ATS ≤2.0 µg/ml (S) 2-4 µg/ml (I) ≥8 µg/ml (R) ERS <0·5 mg/L (S) 0·5–2·0 mg/L (I) >2·0 (R)

Doz MIK Penisilin 2 gr (3.2 mU) IV 4 saatte bir MIK ≤8 µg/ml Ampisilin 2 gr IV / IM 6 saatte bir Amoksisilin 1 gr IV 6 saatte bir MIK ≤4 µg/ml Sefotaksim Seftriakson 1 gr IV / IM 12 saatte bir

Standart Tedavi Alternatif T edavi Penisilin <0.1 µg/ml Penisilin G Ampisilin 3. kuşak sefalosporin Kloramfenikol 0.1-1 µg/ml Sefepim Meropenem ≥2 µg/ml Vankomisin+3. kuşak sefalosporin Florokinolon Sefotaksim/seftriakson ≥1 µg/ml

SONUÇ Akılcı antibiyotik kullanımı –Direnç paterni bölgelere ve ülkelere göre çok farklılık gösterdiğinden, tedavi protokolleri hazırlanırken bölgesel verilerden yararlanılmalı –Direnç standartları doğru yorumlanmalı –Gereksiz ve geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı önlenmeli

TEŞEKKÜR EDERİM….