İnfertilite Değerlendirilmesinde Minimalist Yaklaşım Prof. Dr. Mehmet Özeren T.C. Sağlık Bakanlığı İzmir Ege Doğumevi ve Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi III. Üreme Tıbbı Derneği Kongresi 5-9 Ekim 2011 Antalya

ovulasyon bozuklukları uterin-tubal faktör sebebi açıklanamayan İnfertilite değerlendirmesi çiftlerin her ikisinde birlikte yürütülmelidir. İnfertilite nedenleri : erkek faktörü ovulasyon bozuklukları uterin-tubal faktör sebebi açıklanamayan

İnfertilite araştırması, kadın yaşı (≥35) veya çiftlerden birinde infertilite için risk faktörü varsa daha erken yapılmalıdır.

Öykü ve Fizik Muayene Tibbi personel tarafından alınan yapılandırılmış bir anamnez ve medikal kayıtlar kişinin kendi bildirdiği öyküye göre daha doğru sonuçlar vermektedir (Boer EJ, 2005). Tanısal testler fertil infertil ayırımında her zaman başarılı değildir. Tanısal testler fertil olguların %70 de, infertil çiftlerin ise %85 de anormal sonuç verebilmektedir (Guzick DS, 1994).

Anovulasyon açısından siklus düzeni hirsutizm kullanılan ilaçlar galaktore öyküsü gibi bir çok faktör sorgulanır. PID, komplike apandisit, pelvik cerrahi, ektopik gebelik ve endometriozis öyküsü olan kişide tuboperitoneal patoloji riski artmaktadır (Luttjeboer FY, 2009).

Çiftler bebek sahibi olma şansını daha fazla tahmin etmekte ve çiftlerin yarısı birkaç ay içinde gebe kalacağını sanmaktadır. (Lalos A, 1985) Öyküde prognoz açısından en belirleyici sorular kadın yaşı, infertilite süresi ve infertilite tipi (primer/sekonder) bulunmuştur.

Tanısal Testler Testler bilimsel kanıt, tibbi risk (girişimsel invazif) ve maliyet - etkinlik açısından değerlendirilmelidir. Ana ölçüt, sonuçların tedavinin yönlendirilmesinde yararının olup olmayacağıdır.

Erkek Faktör Araştırılması Erkekte başlangıç olarak ‘üreme öyküsü ve semen analizi’ (4 hafta arayla iki kez yapılmış) yeterli kabul edilmektedir.

Geleneksel semen analizi infertil çiftte erkek faktör araştırılmasında tek gerekli testtir.

Erkek faktör %20-40 oranında sorumlu! Semen analizinin iki defa yapılması önerilmektedir. İlki normalse ikinci gerekli mi? Semen analizi normal bulunan erkekte fizik muayene gerekli mi?

CASA CASA’nın (Computer-assisted semen analysis system) erkek fertilitesini değerlendirme ve prognozu belirlemede, geleneksel semen analizine bariz üstünlüğü yoktur (Krause W, 1995). Kullanılan sistemlerin özellikleri gelişmişse de günümüzde fertiliteyi belirlemedeki rolü henüz araştırma safhasında kabul edilmesi ve rutin kullanılmaması önerilmektedir. (Samplaski. 2010)

Erkek araştırmasında artık rutin olmayan veya önerilmeyen testler Sperm Fonksiyon Testleri, Antisperm antikor (ASA), Zona-free hamster oosit penetrasyon (HOPT), Akrozom reaksiyon (AR) ve Postkoital Test (PCT, Sims-Huhner test).

Genetik nedenler erkek infertilitesinde %15 oranında tespit edilebilmektedir. Konsantrasyon <10x106 ise genetik inceleme önerilir.

Erkek infertilitesi için prognostik faktörler İnfertilite süresi İnfertilite tipi (primer/sekonder) Semen analiz sonuçları Kadın eşin yaş ve fertilite durumudur. Sadece oligozoospermi saptanan infertil çiftlerde iki yıllık toplam gebelik oranı %27’dir. Morfoloji ve motilite spontan gebelik açısından belirleyicidir (Sripada S, 2010). Günalp ve ark, (2001); subfertiliteyi belirlemede progresif motilitenin morfoloji kadar değerli olduğunu bildirmiştir.

Oosit Faktör: Ovulasyon Tespiti Öykü: düzenli siklus ve premenstrüel belirtilerde ovulasyon %95 olur. (Behre HM, 2000) Mid-luteal serum progesteron değeri (>3ng/ml) en sık kullanılan yöntemdir. (ASRM,2006)

Ultrasonografi ile ovulasyonun takibi zahmetli ve maliyeti yüksek olduğundan önerilmez. İdrar LH kitleri ile evde kişinin kendisi takip yapar. Uygulama hatası ve ürünler arası farklılıklar yanlış sonuçlara yol açabilir. Ovulasyonu göstermek amacıyla önerilmeyenler bazal vücut sıcaklığı ölçümü servikal mukus incelemesi endometrial biyopsi

Ovulasyon bozukluğu tespit edildiğinde FSH, PRL ve TSH araştırılır. Her hastada PRL, TSH önerilmemektedir. PRL ovulatuvar bozukluk, galaktore ve hipofiz adenomu varlığında istenmelidir. TSH ovulatuvar bozukluk, tiroid hastalığı belirtisi veya açıklanamayan infertilite olgularında önerilir. Toplumdan daha sık olmadığı için ‘‘tiroid fonksiyonları’nın rutin araştırılması’’ önerilmemiştir (NICE, 2004). Ancak subklinik hipotiroidinin siklus düzenini bozmadan gebelik komplikasyonlarını arttırabileceği ileri sürülmüştür. (Krassas GE, 2000). Bu nedenle gebe kalmak isteyen birinin erken tespit ve tedavisi tavsiye edilir (Redmond GP, 2004)

Oosit Faktör: Over Rezervi ENDİKASYON 35 yaş üzerinde olanlar Açıklanamayan infetilite (yaştan bağımsız) Geçirilmiş pelvik ve over cerrahisi Tek over Daha önce gonadotropin stimulasyonuna kötü cevap Ailede erken menapoz hikayesi Sigara içenler Kemoterapi almış hastalar DM ,HT, Otoimmün hastalıklar TEST Kadın Yaşı Bazal FSH Bazal E2 Inhibin Antimullerian Hormon Düzeyi AMH  Antral Follikül Sayısı Ovarian Volüm Önceki ART Cevabı? CC Stimülasyon Testi (CCCT, Clomifen Citrat Challenge Test) GAST(GnRH Agonist Stimülasyon Test) EFORT(Exogenous FSH Ovarian Reserve Test)

Testlerin bir kısmı günlük pratikte infertilite araştırmasının içinde yer alır: Bazal FSH (<10 mIU/mL) Bazal E2 (<80 pg/mL) Antral follikül sayısı (>4) TSH 4.95 sT3 sT4 PRL 7.70 FSH 6.60 LH E2

Anti-Müllerian Hormon (AMH) AMH (>0.5 ng/mL) over rezervini gösteren iyi bir belirteçtir. İlk değerlendirmede kullanılmamalıdır. Gebelik şansını belirlemede diğer testler gibi yetersizdir. Laboratuvar maliyeti yüksektir. ART de stimülasyon ve tedavide belirleyiciliği ‘günlük pratikte ultrasonla bakılan antral follikül sayımından’ fark göstermemektedir. (Broer et al., 2009)

Uterin - Tubal Faktör Değerlendirmesi Transvajinal ultrasonografi (TVS) Chlamydia antikor titresi (CAT) Histerosalfingografi (HSG) Laparoskopi (L/S) Histerosalfingo kontras sonografi (HyCoSy) Salin infuzyon sonohisterografi (SIS) Histeroskopi (H/S) Manyetik rezonans görüntüleme (MRI)

Chlamydia Antikor Titresi (CAT) Tubal patoloji açısından yüksek veya düşük riskli hastaları belirlemek için başlangıç tarama testi olarak önerilir. Tibbi öykü sonrasında tubal hastalık açısından ilk tarama testi olarak CAT önerilmektedir. (Coppus, 2007) İnfertilite araştırmasında gebelik şansı yüksek olan çiftlerde CAT ile başlamanın; düşük olanlarda ise erkenden HSG yapılmasının daha maliyet etkin olduğu bulunmuştur. (Mol BW, 2001) Yüksek riskli (örnek CAT pozitif) hastalara enfeksiyon riski açısından HSG yapılmadan doğrudan L/S yapılması önerilir (Hartog JE, 2008)

CAT Tubal patolojiyi belirleme gücü HSG ye yakın bulunmuştur (Hartog JE, 2008).

Ülkemizden bildirilen Chlamydia sıklığı geniş bir aralıktadır. HSG ile birlikte klamidyal seroloji tarama testinin kullanılmasının, tek başına HSG'ye göre tubal açıklığın değerlendirilmesinde üstün olduğu bildirilmiştir (Öndeş B,1999). Tubal hasar olasılığını belirlemek açısından faydasız bulunmuştur (Sönmez S, 2008). Yakın bir çalışmada fertil ve infertil gruplar arasında fark bulunmamıştır (Gunyeli I, 2011). Ülkemizde rutin olarak infertil hastalarda bakılmasının maliyet etkinliği ile ilgili çalışmalara ihtiyaç vardır.

Histerosalfingografi (HSG) Tubaları görüntüleme ve değerlendirmede en iyi tarama metodu HSG’dir (Simpson WL, 2006). Günümüzde fluroskopi altında yapılan HSG de geçiş izlenmesi tubal açıklığı gösteren en iyi seçim kabul edilmektedir. (Pavone ME, 2011, Broeze KA, 2011) İşlem sonrası enfeksiyon için risk faktörleri infertilite öyküsü, PID öyküsü, pelvik enfeksiyon nedeni ile cerrahi öyküsü, işlem zamanı adneksiyal hassasiyet olması ve adneksiyal kitledir. L/S ile karşılaştırıldığında duyarlılık %65, özgüllük %85 civarındadır.

HSG ile L/S karşılaştırma ve (3 yıllık gebelik oranları) Mol BWJ, 1999; Evers JLH, 2003 İki tüp açık Tek tüp açık İki tüp kapalı 50 / 450 (%11) 0 / 24 (%0) 0 / 12 (%0) 50 / 486 (%10) 6 / 73 (%8) 3 / 26 (%12) 0 / 15 (%0) 9 / 114 (%8) 7 / 81 (%9) 2 / 44 (%5) 2 / 69 (%3) 11 / 194 (%6) 63 / 604 (%10) 5 / 94 (%5) 2 / 96 (%2) 70 / 794 (%9) HSG de bir veya iki tüp açık olan hastaların %95’inde L/S de bir veya iki tüp açık bulunurken (573/600); %5’inde L/S de iki tüp kapalı bulunmuş (27/600). HSG de iki tüp kapalı olan hastaların %36’sında L/S de iki tüp kapalı bulunurken (69/194); %64’ünde ise bir veya iki tüp açık bulunmuştur (125/194). MOL SONUÇ FEKUNDİTY RATE RATİOS: GEBELİK ORANI ORANLARI In the multivariable analysis, one-sided occlusion detected at HSG was found to decrease fertility prospects slightly (FFR 0.80), whereas a two-sided occlusion had a stronger impact on fertility prospects (FRR 0.49). Occlusion detected at laparoscopy had a stronger impact on fertility prospects, with an FRR of 0.51 for a one-sided occlusion and 0.15 for a two-sided abnormality.

HSG sonucunu yorumlarken Duyarlılık % 63 özgüllük % 83 kabul edilirse Tubal hastalık yaygınlığı %14 olan bir infertil grupta (normal dağılım gösteren) Anormal test belirleyiciliği %38 HSG iki tüp kapalı ise L/S de %38 kapalı bulunur (%62 açık) Normal test belirleyiciliği ise %94 HSG tüp açık ise L/S de %94 açık bulunur. (%6 iki taraflı kapalı olup gebelik şansının çok düşük olduğu unutulmamalıdır!) HSG ile peritubal adezyon tanısı güvenilir olmadığı, proksimal tubal (kornual) blok tanısı dikkatli olunmalıdır.

Histerosalfingo Kontras Sonografi (HyCoSy) Poliklinik şartlarında yapılır. Beraberinde uterus kavitesi ve overler değerlendirilebilir. Obez hastada, retroversiyonda, fazla barsak ansı varsa, overler ultrason sınırlarının ilerisinde yer alıyorsa işlemi tamamlamakta güçlük ve 50-100 hastalık öğrenme eğrisi bildirilmiştir. Kontrast madde maliyeti yüksektir. Karşılaştırmalı çalışmalarda HyCoSy ile HSG ve HyCoSy ile L/S arasında %80 uyum bulunmuştur. HSG ile karşılaştırmada HyCoSy ile daha fazla ‘değerlendirilemeyen’ (%8 e %0.5) sonucu olurken, HyCoSy tıkalı daha güvenilir, HSG açık daha güvenilirdir. L/S ile karşılaştırmada HyCoSy’nin %10 yanlış tıkalı ve %7 yanlış açık saptanmıştır.

Laparoskopi (L/S) Tubal patolojilerin tanısında en yüksek duyarlılık ve özgüllüğe sahiptir. Tanı yanında tedavide de kullanılmaktadır. Bununla birlikte girişimsel, teknik olarak komplikasyonları olan, maliyetli ve anestezi gerektiren bir işlemdir. Tanısal L/S, HSG bulgularına göre planlanan tedavide çok değişiklik yapmamıştır: HSG’si normal ya da tek taraflı hafif bozukluk saptanan olgularda, L/S ile tedavi planı %95 oranında değişmemiştir. HSG de ciddi sorunlar saptanan olguların da %70’inde L/S ile anormal bulgular saptanmış, tedavi planı anlamlı oranda değişiklik göstermemiştir (Lavy Y, 2004). Karşı görüşler de vardır; IUI planlanan olgularda L/S yapıldığında %25’de tedavi planının değişebildiği bildirilmiştir (Tanahatoe, 2003; Turhan ).

Perquin DAM, 2006

Pelvic factors other than tubal occlusions are neither diagnosed nor treated in a timely manner by indirect tubal patency tests. The conventional use of HSG and/or SH may increase the time required to find an adequate treatment by which to achieve a successful pregnancy.

Günümüzde tanısal L/S her olguda gerekli değildir. Tubal pelvik patolojiden şüphenilen olgularda, ‘tanısal amaçlı laparoskopinin’ yeri vardır (Bulletti C, 2008). CAT pozitifte HSG atlanarak L/S veya bilateral tubal tıkanıklık düşünüldüğünde L/S yapılması önerilir (den Hartog, 2008). Açıklanamayan infertilitede uygulanabilir (ASRM,2006) İleri yaş olgularda doğrudan ART ye geçilmeyecekse zaman kaybetmeden tedaviyi yönlendirmek için uygulanabilir. (Bulletti C, 2008) Yardımla üreme teknikleri öncesinde laparoskopi ile tedavi edilmeyi gerektirecek bir pelvis patolojisi şüphesi (hidrosalpenks) olmadıkça, L/S önerilmemektedir. (Aytoz A, 1998, Tamer ve Senturk 2005).

Histerosalfingografi HSG

İnfertil hastalarda tubal patolojileri değerlendirmede önerilen Öykü, muayene ve CAT testi ile ‘düşük riskli’ hastada HSG; ‘yüksek riskli’ (PID öyküsü, endometrioma vs) hasta veya HSG de bilateral tubal patoloji saptandığında L/S yapılmasıdır. HSG yerine HyCoSy önerilebilir. Seçenekler hasta yaşı, over rezervi ve ülkemiz için maliyet etkinlik gibi faktörlere göre değişebilir.

Uterus ve Endometriyal Kavitenin Değerlendirilmesi Transvajinal Ultrasonografi (TVS), infertilite araştırmasında tüm hastalarda kolaylıkla yapılır. Salin İnfuzyon Sonohisterografi (SIS), intrauterin patolojileri belirlemede TVUSG ye üstündür. HSG’de, intrauterin patolojiler belirlenebilir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRI), uterus hatları, myom, adenomyosis ve adezyonların değerlendirilmesi yanında özellikle kompleks Müllerian anomalilerin teşhisinde kullanılır. Histeroskopi (H/S):

Histeroskopi (H/S) Histeroskopi intrauterin patolojilerin değerlendirilmesi ve tedavisinde altın standart kabul edilmektedir (Bozdag, 2008). H/S, laparoskopiye eklenebilir veya ofis şartlarında uygulanabilir. İntrauterin patoloji düşünülmeyen infertil olgularda, H/S’nin ek bir faydası gösterilememiştir. (Silva AC, 2005) Endometrial poliplerin çıkarılması spontan veya ART gebelik başarısını artırır. Histeroskopi semptomatik olgularda (kanama, polip şüphesi) ya da tekrar eden tedavi başarısızlığı söz konusu olduğunda tanısal ve gerekirse tedavi amaçlı önerilir (Vries LD, 2000). ART ye gidecek hastalarda 35 yaş üstünde H/S veya tekrarlayan başarızıslıkta önerilebilir. (Taskın EA 2011)

Sonuç olarak infertil hastalarda intrauterin patolojilerin başlangıç değerlendirilmesinde TVUSG+/- SIS yeterlidir. SİS seçilmiş olgularda yapılabilir. Bir patolojiden şüphenildiğinde veya 35 yaş üstünde H/S önerilebilir.

İnfertilite Değerlendirilmesinde Yaklaşım Artmış kadın yaşı (≥35), düzensiz kadın siklusları veya geçirilmiş pelvik cerrahi öyküsü gibi etkenlerin varlığında daha erken yapılmalıdır. Öykü ve muayeneden sonra infertilite değerlendirmesi için önerilen ilk testler : Erkek faktör için semen analizi Over rezervi ve ovulatuvar faktör için bazal FSH, (E2, antral follikül) ve midluteal Progesteron Uterin - Tubal Faktör için TVUSG ve Tubal geçirgenliğin gösterilmesi için HSG’dir.

TSH 4.95 sT3 sT4 PRL 7.70 FSH 6.60 LH E2 Spermiyogram 6.0 Kruger HSG 28.0 ULTRASON 26.20 + 16.80 SİS ? HyCoSo Alt Pelvik MR 71.50 Üst Pelvik MR