Hipoglisemiye Yaklaşım: Hiperinsülinemik Hipoglisemi Prof. Dr. Feyza Darendeliler Doç. Dr. Firdevs Baş Dr. Müge Gökçe

Hipoglisemi Önemli bir metabolik sorundur Yenidoğan, süt çocukluğu ve çocukluk döneminde sık olarak karşımıza çıkar Yenidoğan ve küçük süt çocuklarında bulgular özgül olmayabilir

Hipoglisemi Tekrarlayan ve uzun süren hipoglisemi atakları Önemi : Tekrarlayan ve uzun süren hipoglisemi atakları Beyin hasarı * Psikomotor sosyal gerilik * Konvülziyon

Hipoglisemi Tanımı : Kan şekeri < 47 mg/dl ( <2.6 mmol/l) (preterm, term, süt çocuğu) Yalancı kan şekeri düşüklüğü durumları : Hiperbilirubinemi Kapiller staz Cilde alkol uygulaması Kan örneğinin bekletilmesi

Hipoglisemi nedenleri (1) Yenidoğanda (Geçici) A- Glükoz üretiminde azalma ve/veya kullanımında artma Preterm SGA Fetal distres Sepsis KKH/Konjestif kalp yet. B- Glükoz kullanımının artması (hiperinsülinemi) DAÇ Eritroblastosis fetalis, Umblikal artere yanlış kateter yerleştirilmesi Kan değişimi Anneye ß-sempatomimetik verilmesi

Hipoglisemi nedenleri (2) Yenidoğanda ve süt çocukluğunda (Kalıcı) A- Karaciğerde glükoz yapım ve salgılanmasında bozukluk Glikojen depo hastalıkları B- Alterne yakıt eksikliği Yağ asidi oksidasyon defektleri C- Aminoasit metabolizma bozuklukları D- Üretim azlığı ve/veya substrat azlığı Hormon eksiklikleri ( panhipopituitarizm, büyüme hormonu eks., hipotrioidi, adrenal yetersizlik, v.b) E- Glükoz kullanımının artışı (hiperinsülinemi) Konjenital hiperinsülinizm, Beckwith-Wiedemann sendromu, ekzojen insülin uygulaması

Hipoglisemi nedenleri (3) Çocukluk döneminde A- Üretim azlığı Karaciğer hastalığı, ilaçlar, enzim eksikliği (geç başlangıçlı), KKH ve /veya konjestif kalp hastalığı B- Üretim azlığı veya substrat azlığı Ketotik hipoglisemi, hormon eksikliği C- Glükoz kullanım fazlalığı (hiperinsülinemi) Adacık tümörleri, antidiyabetik ilaç veya insülin kullanımı, pankreas dışı tümörler

Hipoglisemi Semptomları MSS bulguları Epinefrin artışı Titreme Apne Hipotoni İrritabilite Konvülziyon Baş ağrısı Hipotermi Siyanoz Koma Solukluk Terleme Taşipne Taşikardi Halsizlik Bulantı-kusma Karın ağrısı Açlık hissi

VAKA 21 günlük, kız çocuk Yakınma ve öyküsü: 1-2 saatlik iken morarma ve havale geçirme Kan şekeri düşük bulunmuş Glükoz perfüzyonu başlanmış Özgeçmişi : GH :37, doğum şekli : sezeryan, DT : 4300 gr (2.8 SDS), DB:56 cm (3.8 SDS) Aile öyküsü : Akraba evliliği yok Özellik yok

VAKA Muayene Tartı: 5300 gr, Boy:58 cm, B.çevresi:35 cm Uykuya eğilimli Makrozomik, dil : N, hemihipertrofi yok Organomegali yok YDR deprese

Değerlendirme: Birinci basamak Kan şekeri ölçümü İntravenöz kanül konur Uygun kan ve idrar örnekleri hemen alınır 2-4 ml/kg %10 dekstroz IV bolus 5-8 mg/kg/dk glükoz perfüzyonu 30-60 dak ara ile kan şekeri izlemi Kan şekeri: 70-120 mg/dl seyretmeli

Değerlendirme: Birinci basamak (devam) Glukagon: 30 - 200 μg/kg IV bolus (SGA bebeklerde yeri yok) Hidrokortizon: 5-10 mg/kg/gün, 4 dozda IV ( 12-14 mg/kg/dk glükoz perfüzyonuna rağmen düzelmeyen kan şekeri)

Hipoglisemi Öykü Anneye ait : DM öyküsü, ilaç kullanımı, preeklampsi, hiperTA, anneye doğum sırasında dekstroz verilmesi, kardeş ölümü, akraba evliliği Çocuğa ait : Başlama yaşı Öğün ve kalori eksikliği ile ilgili Doğum şekli Gestasyon yaşı ve doğum tartısı Uzamış sarılık Gelişme geriliği Ani bebek ölümü

Hipoglisemi Fizik muayene Taş bebek yüzü, organomegali Glikojen depo hastalığı Makrozomi, hemihipertrofi, dil büyüklüğü Beckwith-Wiedemann Sendromu Orta hat defektleri, mikropenis Hipopituitarizm Sarılık, katarakt Galaktozemi Umblikal herni Karın şişliği Hipotoni Büyüme geriliği Pigmentasyon

Hipoglisemi tetkikler-1 KAN İDRAR 1. Basamak Glükoz Tam biyokimya Serbest yağ asitleri Β-OH bütirat NH3, Laktat İnsülin Kortizol BH 1. Basamak Keton Redüktan madde

VAKA Laboratuvar tetkikleri Serum ßOH Bütirat ↓ ( <2mmol/l) Laktat : Normal Kortizol : 18.1 µg/dl BH : 8.7 ng/ml TH : Normal KŞ : 23 mg/dl Biyokimya : Normal İnsülin : 51.4 µU/ml (>5 µU/ml) SYA : Düşük↓ ( <1.5mmol/l) NH3 : N KŞ/İn:↑ (>0.2-0.4) İdrar Keton (-) Redüktan Madde : (-)

Hipoglisemi:Tetkikler-2 KAN İDRAR 2.Basamak (gerekirse) Aminoasit Pirüvat Karnitin,gliserol Asetoasetat Tiroid hormonları ACTH Glukagon Epinefrin C-peptid Glukagon testi IGFBP-1 2. Basamak (gerekirse) Organik asitler Asil karnitin DİĞER Görüntüleme Moleküler analiz, vb

VAKA İkinci aşama tetkikler Glukagon testi : KŞ → 21 → 77 mg/dl (56 mg/dl) (Kan şekeri ≥30mg/dl artışı) Batın MRI : Pankreas : N Batın USG : Pankreas : N, KC : 70 mm, dalak : 58 mm C-peptid : 9.5 ng/ml (KŞ : 23 mg/dl iken) Moleküler analiz için örnek alındı

VAKA Klinik ve laboratuvar bulguları ile değerlendirme Yüksek doz glükoz perfüzyonu (15-18 mg/kg/dak) Nonketotik hipoglisemi Serum SYA ve keton cisimleri düşük Glükoz / insülin oranı (23/ 51.4 :0.44) ↑ Glukagon testine aşırı glükoz yanıtı mevcut Tanı:Hiperinsülinemik hipoglisemi(geçici/kalıcı?)

SKHH-İleri değerlendirme Görüntüleme: *USG, BT, MRI *Transhepatik pankreatik selektif venöz kan örneği alınması *Çölyak anjiyografi *18Fluoro-L-Dopa PET Moleküler analiz

Süt çocukluğunun kalıcı hiperinsülinemik hipoglisemisi (SKHH) Yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde en sık hipoglisemi nedeni Yeni terminoloji Doğumsal/konjenital hiperinsülinizm veya SKHH Nezidioblastozis : Artık kullanılmıyor Sıklık : 1 / 2500 – 1 / 50 000 Klinik ve genetik heterojenite mevcut

SKHH Klinik Formları Otosomal resesif SUR1 ve KIR6.2 mutasyonu Otosomal dominant Glükokinaz geninde mutasyon (aktive edici) KIR6.2 Hiperinsülinemi-Hiperamonyemi sendromu Glutamat dehidrogenaz geninde mutasyon Sporadik (diffüz/fokal form) Beckwith-Wiedemann sendromu

SKHH Otosomal resesif form Çoğu SUR1 (ABCC8) ve Kir 6.2 mutasyonu (ABCC8’de 80, KCNJ11’de 10 mutasyon) Aile öyküsü var Sıklıkla iri doğum ağırlığı Doğumdan hemen sonra hipoglisemi Diffüz histolojik değişiklikler Tıbbi tedaviye yanıt çok düşük Sıklıkla subtotal/tama yakın pankreatektomi

SKHH Otosomal dominant form Klinik daha hafif Glükokinaz geni/Kir6.2 geninde mutasyon saptanabilir İri doğum öyküsü yok İlk 6-9 ay arasında bulgu verir Tıbbi tedaviye yanıt iyi

SKHH Hiperinsülinemi-hiperamonyemi sendromu GDH geninde aktive edici mutasyon Hiperamonyemi (60-150 mol/L) İlk bir yıl içinde hafif hipoglisemi Protein duyarlı hipoglisemi *tipik* Diazoksid tedavisine yanıt (+) Nadiren subtotal pankreatektomi

SKHH Sporadik form Aile öyküsü (-) İri doğum ağırlığı var İlk günler/haftalar içinde hipoglisemi Tıbbi tedaviye yanıt genellikle kötü Fokal form :%30-40, Diffüz form:%60-70 Somatik maternal 11p15 delesyonu / paternal Sur1/Kir6.2 mutasyonu

Beckwith-Wiedemann Sendromu Makrozomi, omfalosel, viseromegali Generalize β-hücre hiperplazisi Dirençli hipoglisemi olabilir Wilms tümörü, hepatokarsinom gibi embriyonel tümörlere yatkınlık

DİNLENME FAZI Ca++ ATP K+ İnsülin GDH STİMÜLASYON FAZI ATP/ADP Glükoz Glut2 Glutamat Lösin(+) ADP(+) GTP(+) GDH Ca++ -KG +NH3 Glükoz Glükokinaz G-6-P STİMÜLASYON FAZI DİNLENME FAZI ATP/ADP ATP K+ SUR-1 KIR6.2 KIR6.2 SUR-1

SKHH Mutasyonlar Yaklaşık %50 vakada gösterilebilmektedir 4 gen ATP’ye duyarlı K+ kanalları Sur1 (ABCC8) (11p15.1-39 ekzon) Kir6.2 (KCNJ11) (11p15.1-1 ekzon Glükokinaz geni (7p15-p13-10 ekzon) Glutamat dehidrogenaz geni (GLUD-1) (10q23.3-13 ekzon) Somatik maternal 11p15 del/Paternal (Sur1/Kir6.2) mutasyon

“SÜT ÇOCUKLUĞU BAŞLANGIÇLI” SKHH Moleküler analiz “YENİDOĞAN BAŞLANGIÇLI” “SÜT ÇOCUKLUĞU BAŞLANGIÇLI” SUR1 %51 %26 %7 %10 Kir6.2 %64 %42 Bilinmeyen Meissner ve ark. Eur J Endocrinol 2003;149:43-51

VAKA Moleküler analiz sonucu: SUR 1 (ABCC8) geninde: Kompound heterozigot mutasyon: T267 G/A 4612-2 G ABCC8 155 del homozigot

Sur1 %21 Bilinmeyen %72 GLUD-1 %7 Darendeliler F, Fournet JC, Baş F, Junien C, Gross MS, Bundak R, Saka N, Günöz H. J Ped Endocrinol Metab 2002;15:993-1000

SKHH Tedavi amaçları Kabul edilebilir kan şekeri düzeyi Normal psikomotor gelişim Hipoglisemik beyin hasarının önlenmesi Yaşa uygun hacim, içerik ve sıklıkta beslenme Hipoglisemi gelişmeksizin açlığa tahammül

SKHH Tedavi basamakları Acil tedavi İntravenöz olarak glükoz perfüzyonu Uzun dönem tedavisi Beslenme İlaç tedavisi Cerrahi tedavi

SKHH İlaç tedavisi-1 Acil tedavi: Glukagon:Glükoz salınımını uyarır Doz:0.2mg/kg IV, IM, maks. 1 mg Steroid:İnsülin etkisini inhibe eder Glükoneogenezi arttırır Glükoz kullanımını azaltır Hidrokortizon:5 mg/kg/gün, 3-4 dozda, IV/PO Prednizolon : 2 mg/kg/gün, 3 dozda, IV/PO

SKHH İlaç tedavisi-2 Uzun dönem tedavi İnsülin salınımını baskılayan ilaçlar Ca Kanal Blokerleri (Nifedipin) Diazoksid Somatostatin analogları (Okreotid) Klorotiyazid

İlaçların etki mekanizmaları İnsülin Glükoz Glut2 Lösin(+) ADP(+) GTP(+) Glutamat GDH Ca++ -KG Glukokinaz Somatostatin(-) Nifedipin(-) K+ ATP Sülfanilüre (+) SUR-1 Diazoksit (-) KIR6.2 KIR6.2 SUR-1

VAKA Uzun dönem tedavisi İlaç tedavisi : Nifedipin Diazoksid Yanıt yok Sandostatin Cerrahi tedavi: (1.5 aylıkta)

VAKA Süt çocuğunun kalıcı hiperinsülinemik hipoglisemisi Histopatolojik tanı : Diffüz ß hücre hiperplazisi Süt çocuğunun kalıcı hiperinsülinemik hipoglisemisi

SKHH Kalsiyum Kanal Blokerleri:Nifedipin Etki mekanizması: Ca+ kanallarını bloke ederek insülin salınımını azaltır İlk seçim olarak tercih edilebilir Doz:0.7-0.8 mg/kg/gün, 3-4 doz, PO Yan etki:Hipotansiyon Diğer ilaçlarla birlikte kullanılabilmektedir Baş F, Darendeliler F, Demirkol D, Bundak R, Saka N, Günöz H. J Ped Endocrinol Metab 1999;12:873-878

Diazoksid-1 Etki Mekanizması: KATP kanallarını sürekli açık tutar  İnsülin salınımını azaltır Doz:5-20 mg/kg/gün, 2-3 dozda, PO Klorotiyazid (7-10mg /kg/gün, 2 dozda) ile birlikte kullanılabilir: *Sıvı retansiyonunu baskılar *İnsülin salınımını 

Diazoksid-2 Diyet ve/veya diazoksid; Yenidoğan başlangıçlı  %29 Daha geç başlangıçlı  %69 etkili Diazoksid-klorotiyazid kombinasyonu; hastaların %15-60’ ında etkili Meissner ve ark. Eur J Endocrinol 2003;149:43-51 Darendeliler F ve ark. J Ped Endocrinol Metab 1997;10:79-81

Diazoksid-3 Yan etkileri Sıvı retansiyonu Hipertrikoz Kaba yüz görünümü Hiperürisemi Metabolik asidoz Hipotansiyon Lökopeni, trombositopeni IgG düşüklüğü

SKHH Tedavisi Somatostatin analogları-Oktreotid Etki Mekanizması: KATP kanalları G proteini  K kanalı açık kalır Devamlı membran hiperpolarizasyonu Ca’ un hücre içine girişi engellenir İnsülin salınımı azalır Yarılanma süresi : Kısa (1.5 saat) Doz: 5-10 g/kg/gün, 3-4 doz, SK (Maks 40 g/kg/gün)

Oktreotid-2 Değişik serilerde başarı oranı: %25-80 Pankreatektomi yapılacak olgulara pre/post-op. öneriliyor Yan etki: Abdominal distansiyon Bulantı Safra taşı Steatore Büyüme geriliği Taşiflaksi

SKHH Mutasyon –Tedavi ilişkisi Mutasyon (ABCC8) SKHH Mutasyon –Tedavi ilişkisi Mutasyon (ABCC8) Tedavi T267 G/A4612-2 G Cerrahi ABCC8 155 del homozigot G4310 A/R1494Q Nifedipin Darendeliler F,Fournet JC, Baş F, Junien C, Gross MS, Bundak R, Saka N, Günöz H. J Ped Endocrinol Metab 2002;15:993-1000

Mutasyon-Tedavi İlişkisi SKHH Mutasyon-Tedavi İlişkisi Mutasyonun yeri ve şiddeti ile klinik bulgular ve seçilecek tedavinin başarısı arasında direkt ilişki ? Darendeliler ve ark. J Ped Endocrinol Metab 2002;15:993-1000 Meissner ve ark. Eur J Ped 1997;156:754-57

SKHH Cerrahi tedavi-1 Endikasyon:İlaç tedavisine yanıtsız Pankreatektomi tipi için:Fokal/Diffüz form ayırımı Fokal form : Parsiyel pankreatektomi Diffüz form:Tama yakın pankreatektomi Görüntüleme Transhepatik pankreatik selektif venöz kan örneği alınması 18Fluoro-L-Dopa PET

SKHH Cerrahi tedavi-2 Komplikasyonlar -1 Geçici hiperglisemi Ameliyat yeri ile ilgili sorunlar Enfeksiyon, fistül, vb Hipogliseminin devam etmesi: Tekrar ameliyat:%5-25 Kalıcı diyabetes mellitus İlk yıl veya 12-16 yaşta

SKHH Cerrahi tedavi-3 Komplikasyonlar-2 Büyüme geriliği Ekzokrin pankreas yetersizliği Safra kanalları yaralanması

SKHH Prognoz (uzun dönem) Psikomotor retardasyon (%26) Epilepsi Mikrosefali Büyüme-gelişme geriliği

VAKA-İzlem Kısa dönem cerrahi sonrası : İlk 72 saat boyunca hiperglisemi + insülin tedavisi Uzun dönem: Diyabet gelişmedi Ekzokrin pankreas yetmezliği gelişmedi 13 aylıkta yeniden hipoglisemi atakları : Nifedipin tedavisi başlandı (0.9 mg/kg/gün) 3 1/12 yaşta nifedipin tedavisi kesildi. Son muayene (5 11/12 yaş): Yakınma yok Tartı : 20 kg (25p) Boy : 111.2 cm ( 50p) Denver Testi : N

“SÜT ÇOCUKLUĞU/ÇOCUKLUK “YENİDOĞAN BAŞLANGIÇLI” “SÜT ÇOCUKLUĞU/ÇOCUKLUK ÇAĞI BAŞLANGIÇLI” Subtotal (%80-95) Cerrahi Diazoksid %66 %44 %23 %29 %25 Diyet Oktreotid Diazoksit (diyet) Tama Yakın Cerrahi Kısmi Cerrahi Subtotal Cerrahi Meissner ve ark. Eur J Endocrinol 2003;149:43-51

TEŞEKKÜR EDERİZ