Antidepresan ilaçların sınıflandırılması ve etki düzenekleri Prof. Dr. Nevzat Yüksel GÜTF Psikiyatri Anabilim Dalı

Antidepresan ilaçların sınıflandırılması 1- Monoamin oksidaz inhibitörleri a- Seçici olmayan ve geri dönüşsüz monoamin oksidaz inhibitörleri İproniazid İzokarboksazid Tranilsipromin Fenelzin b- Seçici ve geri dönüşsüz monoamin oksidaz inhibitörleri Klorgilin c- Seçici ve geri dönüşlü monoamin oksidaz inhibitörleri Moklobemid Brofaromin Taloksaton Befloksaton Cimoksaton

Sınıflandırma (devam) 2- Trisiklik antidepresanlar İmipramin Desipramin Klomipramin Amitriptilin Nortiriptilin Dothiepin Lofepramin 3- Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) Sitalopram Essitalopram Fluoksetin Fluvoksamin Paroksetin Sertralin Zimelidin

Sınıflandırma (devam) 4- Serotonin ve noradrenali geri alım inhibitörleri (SNRI) Venlafaksin Milnasipran Duloksetin 5- Serotonin geri alım inhibitörü ve 5-HT2 blokörleri (SARI) Trazodon 6- Noradrenalin seçici geri alım inhibitörleri (NARI) Reboksetin 7- Noradrenalin ve dopamin geri alım inhibitörleri (NDRI) Bupropion Minaprin

Sınıflandırma (devam) 8- Noradrenerjik ve spesifik serotonerjik antidepresanlar (NaSSA) Mianserin Mirtazapin İdozoksan 9- Kısmi 5-HT1a agonistleri İpsapiron Gepiron Buspiron 11- Benzodiazepinler Alprazolam Adinazolam Zometapin 12- Diğerleri - Tianeptin

Eski görüşler Rezerpin etkilerinin gözlenmesi Serotonin geri alım inhibisyonu Noradrenalin geri alım inhibisyonu

Geri alım inhibisyonu ve klinik etkiler Mianserin ve mirtazapin geri alım inhibisyonu yapmaz. Venlafaksin Venlafaksinin serotonin taşıyıcısına afinitesi orta derecededir. Norepinefrin taşıyıcısına afinitesi ise zayıftır. Tianeptinin etkisi

Merkezi sinir sistemi düzeyinde Lokus seruleus ve Raphe çekirdekleri ve bağlantıları klinik etkide daha önem taşımaktadır.

Hücresel düzeyde Hücre içi bilgi taşınması Adaptif süreçler Protein sentezi, genomik etkiler

Serotonerjik düzenekler Akut etki serotonin geri alım inhibisyonudur. Bu işlemi serotonin taşıyıcısının negatif allosterik modülasyonu yolu ile yapar. Uzun süreli etki ise adaptif süreçleri başlatmalarıdır.

Serotonin taşıyıcısında Sodyum SSRI bağlama bölgeleri vardır.

Taşıyıcıya Sodyum bağlanması serotoninim bağlanmasını arttırır. SSRI ise serotoninin taşıyıcıya bağlanma afinitesini azaltır.

Serotonin reseptörleri Stahl, 2000

Serotonin ve noradrenalin etkileşmesi

Serotonerjik nöronlarda Presinaptik yerleşimli α2 adrenerjik reseptörler de bulunur. Bunlar ‘heteroseptörler’dir. Bu reseptörler noradrenerjik uyarı yanında bulundukları serotonerjik nöronda serotonin salınımını da kontrol ederler. α1 aracılığı ile noradrenerjik uyarı serotonin salınımını arttırır.

α2 heteroseptörler (Stahl, 2000)

Noradrenerjik uyarı Kortikal etkiler inhibitördür. Beyin sapındakiler eksitatördür.

Raphe çekirdeğinden Frontal kortekse giden uyarılar duygudurumda önemlidir. Mezokortikal alanlarda serotonerjik uyarı dopaminerjik aktiviteyi azaltarak apatiye neden olur (2a) Bazal gangliyonlara giden uzantılar Hareketlerin kontrolu (2a) Obsesif kompulsif bozukluk belirtlerinden sorumludur.

Raphe çekirdeği (devam) Limbik alanlara giden uyaranlar ajitasyon, anksiyete oluşumu ve panik belirtilerinden ve kontrolundan sorumludur. (2a, 2c) Hipotalamusa giden uyaranlar iştah ve yeme davranışının regülasyonunda önemlidir. Beyin sapı uyku merkezlerine giden uyaranlar uyku regülasyonunda (uyku sorunları ve myoklonus) önem taşır.

Raphe çekirdeği (devam) Spinal korda giden uyaranlar ile 2a inhibisyonu spinal refleksler ve cinsel yanıtları (örneğin orgazm ve ejekülasyon) kontrol eder. Beyin sapı kemoreseptör trigger zona giden uzantılar bulantı ve kusmada önem taşır. (5-HT3)

Periferik serotonerjik uyarılar İştah Gastrointestinal sistem motilitesi (5-HT3 ve 4)

SSRI etkileri Geri alım bloku Sinaptik aralıkta serotonin artar. Bu artış Raphe çekirdeği hücre gövdelerinde daha fazla olur. Presinaptik 1a uyarılır. 1a down regülasyonu olur.

SSRI etkileri (devam) Duyarsızlaşma geri bildirim düzeneğini bozar. Salınım dizinhibe olur.

SSRI etkileri (devam) 5-HT2 duyarsızlaşması Bu duyarsızlaşma yan etkilere tolerans gelişmesine katkıda bulunur. Farklı ilaçlar farklı reseptörlerde farklı etkiler yol açabilir. Klomipramin hayvanlarda hipokampusta postsinaptik 1a duyarlılaşmasına neden olur.

SSRI arasındaki farklar NE geri alım bloku DA geri alım bloku 2c agonist etki Antikolinerjik etki 5-HT3 üzerindeki etkiler σ reseptörlerine etkisi Nitrik oksit sentaz üzerine etkisi CYP enzim sistemi üzerindeki etkileri

SSRI’a yanıt alınanlarda Yorgunluk Apati Konsantrasyon yetisinde azalma Dikkat bozukluğu Yönetici işlev bozuklukları devam edebilir. Bu belirtiler noradrenalin yetersizliğine bağlıdır. Bu olgulara NRI eklenmesi yanıtı arttırır.

Lokus seruleus üzerinde antidepresan ilaçların etkileri Antidepresan ilaçlar lokus seruleus aktivitesini baskılarlar.

Tedavide temel yaklaşımlar Belirtilerin kontrolu sorunu kalıcı biçimde çözmez. Yineleme önemli bir sorundur. Uzun vadede amaç korunma olmalıdır.

Nüks-depreşme Akut dönem geçtikten sonra belirtilerin yinelemesidir. İki ay iyi kalan bir hastada belirtilerin yinelemesi ise “yineleme, rekürens” olarak bilinir.

İlacın kesilmesinin ardından Yinelemenin en sık olduğu dönem ilk 3-6 aydır.

Hasta ile iletişim Bilgilendirme işbirliğini arttırır. Tedavi süresi Öncül belirtiler Daha önceki yinelemeler hakkında bilgi alınmalı ve gerekli uyarılarda bulunulmalıdır.

Temel tedavi İlaçtır. Birçok olguda Destekleyici ve/veya Bilişsel tedavi gerekir.

İlaç seçimi Hastaya özgü olmalı

İlaç seçimi Daha önce kullanılan ilaçlar Eşlik eden ve antidepresana bağlı kötüleşebilecek tıbbi durumlar İlaç etkileşmeleri İlacın kısa ve uzun sürede yan etkileri Atağın özellikleri Depresyonun alt tipi, baskın belirtiler Hekimin ilaçla olan deneyimi Birinci derece akrabaların ilaca yanıt öyküsü Hastanın seçimi İlacın kısa ve uzun vadede etkinliği İlacın güvenliği Uygulamanın basit veya karmaşık oluşu Tedavinin maliyeti gibi özellikler

İlaç seçimi Genellikle SSRI’lar ilk seçenektir. Yanıt % 50-75 kadardır. Bu oranlar yanıltıcı olabilir. Gerçek oran çok daha az olabilir.

İlaç seçimi İkinci ilaç farklı etki düzeneğinde bir ilaç olmalıdır. Bazen 2. bir SSRI denemek rasyonel sayılmaktadır.

İlaç seçimi Ajitasyon ve huzursuzluğu olan hastalarda sedasyon yapan antidepresan ilaçlar (mirtazapin, fluvoksamin, sitalopram) retarde ve inhibe depresyonlarda ise uyarıcı etkili antidepresan ilaçlar (fluoksetin, sertralin, essitalopram) ilk seçenek olmalıdır.

İlaç seçimi Atipik özellikler (aşırı yeme, aşırı uyuma) Fluoksetin Sertralin Moklobemid

İlaç seçimi Melankolik özellikler (ilgi ve zevk azlığı yanında belirgin psikomotor retardasyoın, ve vejetatif belirtiler) Paroksetin Venlafaksin

İlaç seçimi Anksiyete ön planda ise SSRI Venlafaksin Mirtazapin

Tedavi aşamaları Akut dönem: Belirtilerin kontrol altına alınması Sürdürüm dönemi: Düzelmeyi izleyen 16-20 haftalık dönem İdame dönemi: 2 yıl, 3-5 yıl (??).

Bipolar olgularda Antidepresanlar tek başına verilmez. Verildiğinde de olağan dozların yarısı dozlar seçilmelidir. Belirtilerin kontrol altına alınmasından sonra da makul bir sürede kesilmelidir.

Yaşlılar Düşük dozda başlanmalı

Sürdürüm dozu Akut dönem dozu olmalıdır.

İlaç kesimi 4-6 aya yayılarak kesilmelidir.