Prof.Dr.İlhan Sezgin TIBBİ GENETİK MENDEL GENETİĞİ Prof.Dr.İlhan Sezgin TIBBİ GENETİK
ARASINDAKİ ETKİLEŞİMLER MENDEL GENETİĞİ ve BİR GENİN ALLELLERİ ARASINDAKİ ETKİLEŞİMLER
Mendel, Avusturya’nın Brünn şehrinde doğdu, 1847 yılında bir manastıra girerek papaz oldu. Gönderildiği Viyana Üniversitesinde, matematik, fizik ve doğal bilimler üzerine öğrenim gördükten sonra kiliseye bağlı bir okulda öğretmenlik yaptı.. Genetiğin temelini oluşturan kavramların en önemlileri Mendel (1822-1884)’in bezelye bitkileriyle uzun yıllar boyunca yaptığı melezleme çalışmalarından elde ettiği bulgulara dayanan yorumlardır.
“Bitki Melezleri ile Çalışmalar” (1866): Kalıtsal maddenin bireyin vücut hücrelerinin karışımı olmadığı, tersine çok sayıda ve belli koşullarda yapıları değişmeyen birimlerden ibaret olduğu, bu birimlerin dölden döle bağımsız olarak geçtikleri ve yeni gruplanmalar yapabildikleri ileri sürülmüştür.
Slide4 of 17 Genetics home page
De Vries, Correns ve Tschermark, ayrı ayrı yaptıkları çalışmalardaki bulgularıyla Mendel’in görüşlerinin tam olarak doğrulamışlardır. Bu araştırıcılar elde ettikleri sonuçları 1900 yılında “Mendel Yasaları” başlığı altında yayınlamışlardır. Bu nedenle 1900 yılı genetiğin gerçek doğum yılı olarak kabul edilir.
Bir karakterin döllere geçiş özellikleri - Mendel’in ilk çaprazlama çalışmaları -Homozigot ve heterozigot tanımları -Baskın (dominant) ve Çekinik (resesif) gen Mendel’in I. ve II. Yasası -Mendel kurallarının hücre bölünmeleri ile açıklanması
-Katallellik Genler Arasındaki Etkileşimler -Genotip ve Fenotip -Bir Genin Allelleri Arasındaki Etkileşimler Tam Dominantlık Tam Olmayan Dominantlık (Ekivalentlik) Kodominantlık Öldürücülük -Katallellik
BİR KARAKTERİN DÖLLERE GEÇİŞ ÖZELLİKLERİ P: SS ♀ x ♂ ss G: S s F1: Ss (sarı) P: Ss ♀ x ♂ Ss G: S s S s F2: SS Ss Ss ss ¾ sarı ¼ yeşil 3:1 oranı F2 dölünde meydana gelen sarı bitkilerin; ¼’ü homozigot (SS) ve 2/4’ü ise heterozigot (Ss) bitkilerdir.
► Belli bir karakteri belirleyen kalıtsal belirleyiciler vardır. Bu bulgulara göre Mendel şu açıklamaları yapmıştır; ► Belli bir karakteri belirleyen kalıtsal belirleyiciler vardır. ► Her ergin bireyin hücrelerinde bir karaktere ait iki belirleyici bulunmaktadır. F1’de bunlardan biri dominanttır (baskın), diğeri ise resesiftir (çekinik).
► Kalıtsal belirleyiciler eşey hücreleri ile dölden döle iletirler ► Kalıtsal belirleyiciler eşey hücreleri ile dölden döle iletirler. Eşey hücreleri oluşumu sırasında her karaktere ait belirleyiciler eşey hücrelerine eşit şekilde giderler. Bunun sonucunda her eşey hücresi her bir karaktere ait sadece bir belirleyici taşır. ► Yeni bir dölün bireylerinin ilk hücresini (zigotu) oluşturmak üzere eşey hücrelerinin birleşmesi tamamen rastlantıya bağlıdır.
MENDEL’İN I. YASASI (ALLELLERİN AYRIŞIMI PRENSİBİ=BAĞIMSIZ AYRIŞIM) Bir genin allellerinden her biri eşey hücreleri oluşumu sırasında birbirinden ayrılır; bunun sonucunda meydana gelen eşey hücrelerinin yarısı bu allellerden birini, öbür yarısı ise diğerini taşır.
Mendelin II. Yasası (Bağımsız Dağılım Prensibi) Farklı genlere ait allellerin eşey hücrelerinde bir araya gelmeleri birbirinden bağımsızdır ve rastlantıya bağlıdır.
Bağımsız dağılım
F1 - 8 gametik genotip F2 -27 genotip ve 8 fenotip
Karakterlerin Mendel yasalarına göre bir dölden bir sonrakine geçmesine Mendelizm denir. Normal bir Mayoz meydana gelmeli. Alleller arasında dominantlık resesiflik ilişkisinin bulunması gerekir. Birden fazla karaktere ait allellerin farklı kromozomlar üzerinde olması gerekmektedir.
GENLER ARASINDAKİ ETKİLEŞİMLER Fenotipin ortaya çıkmasında esas etkin rolü genotip oynadığına göre canlılarda karakterlerin belirmesinde genler arasındaki etkileşimler büyük önem taşır. Bir karakterin fenotipte kendini göstermesinde en basit yol, bu karakterin tek bir gen tarafından tayin edilmesidir.
BİR GENİN ALLELLERİ ARASINDAKİ ETKİLEŞİMLER 1) Tam Dominantlık Kalıtımın Mendel yasalarına uygun olduğu örneklerde bir karakterin ortaya çıkmasından sorumlu olan genin allelleri arasında tam dominantlık ilişkisi söz konusudur. İki allel genotipte bir araya geldiğinde fenotipte etkisini gösterene dominant, göstermeyene resesif adı verilir.
Tam dominantlık ilişkisinin var olduğu örneklerde bir karakterin dölden döle geçişinde Mendel kurallarına uygun bir dağılım oranı gözlenir. P: AA ♀ x ♂ aa G: A a F1: Aa (Aa)
Uzun ve kısa varyeteler çaprazlanır Cüce Tüm hibritler uzundur Uzun Oluşan hibritler çaprazlanır Uzun Uzun Uzun ve kısa varyeteler gözlenir oranları yaklaşık olarak 3:1 Uzun Cüce
2) Tam Olmayan Dominantlık (Ekivalentlik) Bu durumda allellerden biri diğeri üzerinde tam baskın değildir, etkisini tamamen örtemez. İki farklı allel bir arada bulunduğunda, yani heterozigotlarda, fenotipte iki homozigotun arasında bir karakter gözlenir.
Örneğin, Mirabilis jalapa bitkilerinde çiçek renginden sorumlu olan genin iki alleli (K1 ve K2) arasında böyle bir etkileşim söz konusudur. P: K1K1 ♀ x ♂ K2K2 G: K1 K2 F1: K1K2 (Pembe) P: K1K2 ♀ x ♂ K1K2 G: K1 K2 K1 K2 F2: K1K1 K1K2 K1K2 K2K2 ¼ kırmızı 2/4 pembe ¼ beyaz (1:2:1) Mendel kalıtımında gözlenen 3:1 ayrışım oranı, 1:2:1 oranına değişmiştir.
Beyaz ww Kırmızı WW Pembe Ww Kendileştirilir Kırmızı WW Pembe Ww Beyaz ww
Hayvanlardan bir örnek olarak Endülüs tavukları verilebilir Hayvanlardan bir örnek olarak Endülüs tavukları verilebilir. Bu hayvanlarda siyah renkli olanlarla beyaz renkli olanlar çaprazlandığında F1 dölü daima gri-mavi bireylerden oluşur. S1S1= siyah S2S2= beyaz P: S1S1 ♀ x ♂ S2S2 G: S1 S2 F1: S1S2 (Gri-mavi) P: S1S2 ♀ x ♂ S1S2 G: S1 S2 S1 S2 F2: S1S1 S1S2 S1S2 S2S2 ¼ siyah 2/4 gri-mavi ¼ beyaz (1:2:1)
3) Kodominantlık Bu tip etkileşimde allel genlerin fenotipte belirme kuvvetleri eşittir, bu nedenle heterozigot durumlarda her ikiside etkilerini birlikte gösterirler. (A1=A2)
Örneğin, insanlarda M-N kan grubu sisteminden sorumlu olan genin allelleri arasında kodominantlık ilişkisi bulunur. Buna göre, insanlarda bu sistem bakımından 3 çeşit kan grubu söz konusudur. LMLM= Homozigotları M kan grubu LMLN= Heterozigotları MN kan grubu LNLN= Homozigotları N kan grubu Benzer biçimdeki bir diğer etkileşim ise A-B-O kan grubu sistemindeki A ve B allelleri arasında da söz konusudur.
İnsanda kodominantlığın önemli diğer bir örneği “Orak” hücreli anemi hastalığında bulunur. Dünyadaki insanların büyük bir çoğunluğu alyuvarlarının yapısında bulunan ve oksijen taşınmasında iş gören hemoglobin molekülünün normal tipine (hemoglobin A) sahiptir. İnsanların çoğunluğunun hemoglobin bakımından genotipleri HbAHbA’dır ve eritrositlerinin biçimi ise iki tarfı basık disk şeklindedir.
Genotipleri HbSHbS olan kişilerde alyuvarların çoğu orak biçimindedir. Özellikle Afrika’daki bazı zenci topluluklarında gözlenen bir anemi olayına yol açan değişik bir hemoglobin tipi (hemoglobin S) saptanmıştır. Genotipleri HbSHbS olan kişilerde alyuvarların çoğu orak biçimindedir. Bu hücreler kılcal damarları tıkayarak kan dolaşımını önemli ölçüde engeller ve kanda O2 taşınması işlevi tam olarak yapılamaz. Heterozigotlar (HbAHbS) düşük O2 basıncı bulunan yerlerde yaşadıkları zaman kanlarında hem normal hemde orak biçiminde alyuvarlar gözlenir.
Slide23 of 25 Genetics home page
4- Öldürücülük (Letalite) Bazı allellerin homozigot durumda bulunduğu zaman organizmanın ölümüne yol açmasıdır. Öldürücü etkiler bireyin gelişiminin çok erken evrelerinde ortaya çıkabildiği gibi bazı hallerde daha ileri aşamalarda hatta ergin bireylerde de kendini gösterebilmektedir. Bu şekilde bireyin gelişmesine bir süre izin veren ve daha sonra öldürücü etkisini gösteren genlere yarı öldürücü (semi veya subletal) gen de denilmektedir. Öldürücü etkileri olan alleller dominant veya resesif olabilirler.
İnsanlarda da dominant veya resesif allellerin öldürücü etkisine ait bir çok örnek bilinmektedir. Bu etkilerin bazıları doğum öncesi kendini gösterir, bazıları ise daha geç (çocuklukta veya ergin bireyde) ortaya çıkar. Örneğin, kısa parmaklılığa (brakidaktili) neden olan dominant allel homozigot durumda öldürücüdür.
Bu hastalık kendini orta yaşlarda (35-40) gösterir. Kore hastalığı (Huntington koresi) hastalığının nedeni, yarı öldürücü bir dominant alleldir. Bu hastalık kendini orta yaşlarda (35-40) gösterir. Belirtiler ortaya çıkmadan önce birey genellikle çocuk sahibi olduğundan hastalık kuşaklar boyunca devam eder.
KATALLELLİK (MULTİPL ALLELİZM) Aynı türe ait bireylerin oluşturduğu bir populasyonda genlerin çok sayıda alleli (allel serisi) bulunabilir. Bu durum Katallelik (multipl allelizm) olarak tanımlanır. Diploid bireylerde aynı çeşit kromozomdan ikişer adet bulunduğundan, bir genin allel sayısı kaç olursa olsun sadece ikisi taşınabilir. Örneğin, A geninin; A1, A2, A3, …………An sayıda alleli varsa, diploid bir bireyde bunlardan sadece ikisi bir arada bulunabilir (A1A2, A1A4, A2A3….. vb). Haploid sayıda kromozom taşıyan organizmalarda ise, her bireyde bu allellerden sadece biri taşınır (A1, A2, A3 ….. vb).
Beyaz tüyler tüm vücudu örter Tavşan, kedi ve fare gibi hayvanların vücutlarındaki tüylerin rengi böyle allel serileri tarafından meydana getirilir. Genotip Fenotip Beyaz tüyler tüm vücudu örter Ekstremiteler siyah diğer kısımlar beyazdır Siyah uçlu beyaz tüyler vücudu kaplar Renkli tüyler tüm vücudu kaplar Yabani tip
Ana-Baba tipi F1 dölü F2 dölü Yabani X Chinchilla Yabani 3 Yabani : 1 Chinchilla Chinchilla X Himalaya Chinchilla 3 Chinchilla : 1 Himalaya Himalaya X Albino Himalaya 3 Himalaya : 1 Albino Albino X Albino Albino Farklı vücut renkleri meydana getiren genler birbirinin allelidir, yani bir katallellik serisi oluştururlar ve aralarında tam dominantlık ilişkisi vardır.
İNSANLARDA KAN GRUBU SİSTEMLERİ İnsanlardaki çeşitli kan gruplarının meydana gelişine neden olan genler katalleliğin en iyi örneklerinden biridir. A-B-O Sistemi İlk kez 1901 yılında Landsteiner bir bireyin kanındaki alyuvarlar ile başka bir bireyin kan serumu arasında meydana gelen reaksiyonlara göre, insanların kanlarını 4 farklı gruba ayırdı. Bu grupları; A, B, AB ve O olarak adlandırdı.
A-B-O kan grubu sistemi bakımından aynı gruba ait olan bireyler arasında kan aktarımı güvenli bir şekilde yapılabilir. Fakat farklı gruplarda olan bireyler arasında ise kan aktarımı yapıldığında aglütinasyon reaksiyonu meydana gelebilir. Bernstein (1925) A-B-O kan grubu sisteminde, bir genin 3 allelinin (IA, IB ve IO) rol oynadığını ve bunların 4 farklı fenotipik grup oluşturduğunu gösterdi.
A kan grubu= IAIA veya IAIO B kan grubu= IBIB veya IBIO AB kan grubu= IAIB O kan grubu= IOIO IA, IB ve IO alleleri bir katallelik serisi oluştururlar. IA ve IB arasında kodominantlık IA ve IB, IO alleli üzerine dominanttır. (IA=IB>IO)
P: AA ♀ x ♂ AO G: A A O F1: AA AO P: AA ♀ x ♂ BB G: A B F1: AB P: AO ♀ x ♂ BO G: A O B O F1: AO AB OO P: AB ♀ x ♂ AB G: A B A B F1: AA AB BB P: AB ♀ x ♂ OO G: A B O F1: AO BO P: OO ♀ x ♂ OO G: O O F1: OO
M-N Sistemi MN kan grubu sisteminde biri M (LM) diğeri ise N (LN) olmak üzere 2 allel vardır. Bu kan grubu tıp açısından bir problem çıkarmaz. MN sisteminde bir antijen (S antijeni) bulunmaktadır. Bu nedenle MNS sistemi olarak adlandırılır.
Rh faktörü ilk kez Rhesus cinsi maymunlarda bulunmuştur. Rh Sistemi Rh faktörü ilk kez Rhesus cinsi maymunlarda bulunmuştur. Rhesus macacus (Makak maymunu) türünden alınan kan tavşanlara verildiğinde, onlarda bu maymunun kan hücrelerindeki antijenlere karşı antikorlar oluştuğu gözlemlenmiştir. İnsanlarda Rhesus’un antijenine benzer antijeni tayin eden gen “Rh” simgesiyle gösterilmektedir. Rh lokusu için en az 30 farklı allelin bulunduğu yani bu sistemin içinde katallelik serisinin varlığı bilinmektedir. .
Örneğin, A M Rh, B MN rh grubundan olabilir A-B-O, M-N ve Rh kan grubu sistemleri ve diğer kan grupları birbirinden tamamen bağımsızdır. Bir insan bu farklı sistemlere ait değişik allelleri taşıyabilir. Örneğin, A M Rh, B MN rh grubundan olabilir
Rh ve A-B-O Uyuşmazlıkları A-B-O sisteminde A ve B antikorlarının kanda doğal olarak bulunmasına karşın Rh antijenine karşı antikorlar rh kanda doğal olarak bulunmazlar. Eşler arasında Rh uyuşmazlığı olduğu zaman Eritroblastosis fetalis denen ve yeni doğmuş veya henüz anne kanındaki bebek (fetüs)’lerde görülen bir hastalık ortaya çıkar.
Eritroblastosis fetalis gösteren çocukların %90’ından fazlasının kan grubu Rh, annelerinin ise rh olduğu görülmüştür.
Doku Uyuşmazlığı Bireyler arasında deri veya başka organ aktarımları (transplantasyon) yapıldığında, eğer bireyler tek yumurta ikizi değillerse veya çok yüksek oranda genetik benzerlik göstermiyorlarsa, aktarılan organ genellikle reddedilmektedir.
Bu reddetme olayından, antikorların oluşumuyla meydana gelen bağışıklık reaksiyonları sorumludur ve aynı bireyler arasında yapılan 2. aktarımda reddetme birincisinden daha hızlı olmaktadır. Genetik açıdan, aktarılan dokuların kabul edilmesi ve reddedilmesiyle tanımlanan, hücre yüzey antijenleri üretiminden sorumlu genler “Doku Uyuşmazlığı Genleri” olarak adlandırılır. Bu gen lokuslarının çoğunda antijen oluşumuyla ilişkili allellerin etkisi kodominanttır.
Bireyler kendilerinde bulunmayan allelleri taşıyan vericilerin dokularını reddederler. Örneğin, eğer farede sadece 3 doku uyuşmazlığı geni (A, B ve C) var sayılırsa bir farede saf soyunda genotip; A1A1B1B1C2C2 ise Bu soya ait bir farede aynı genotipteki farenin dokularını kabul eder, buna karşılık örneğin A2A2B2B2C1C1 genotipindeki dokularını reddeder. Bu iki soyun F1 dölü (A1A2B1B2C1C2) ise ana ve babanın dokularını kabul eder ama onun dokuları ana ve baba tarafından reddedilir.
Aslında fare doku uyuşmazlığı ilişkili en az 50 genin bulunduğu, bunların arasında da daha fazla etkili olanların var olduğu düşünülecek olursa, bu olaydaki genetik karmaşıklığın nedeni daha iyi anlaşılır. İnsanda doku uyuşmazlığı temelde HLA (Human Lymphocyte Antigens=İnsan Lenfosit Antijenleri) adı verilen bir sistemle tayin edilir.
Her gen 8-40 arasında değişen allele sahiptir ve her bir allel özel bir antijeni tayin eder. HLA testleri genetikle ilişkili sorunların (babalık tayini) çözümünde yardımcı olur ve antropolojik açıdan bilgiler sağlar (örneğin doğu toplumlarında HLA-A1 allellinin hiç bulunmaması gibi).
HLA kompleksini en ilginç özelliklerinden biri, özel HLA antijenleriyle bazı hastalıkların ortaya çıkma sıklığı arasındaki ilişkidir. Bazı HLA allellerini taşıyan insanlarda çeşitli hastalık (özel romatizma tipleri, deri, mide-barsak hastalıkları) ve kanser türlerinin ortaya çıkma olasılığı daha yüksek olmaktadır.
Allel ismi İlişkili Hastalık Görülme sıklığı (%) B13, Bw17, Bw16 Sedef hastalığı 20-30 B8 Gluten duyarlılığı 85 A3, B7, Dw2 Multipl sikleroz 35-70
Pedigri Analizi
Proband -
Polydactyly
Polidaktili Otozomal dominant kalıtım
-- Hemophilia (no factor VIII)
Slide1 of 21 Genetics home page
Slide2 of 21 Genetics home page
Slide3 of 21 Genetics home page
Slide8 of 21 Genetics home page
Slide8 of 21 Genetics home page
Slide8 of 21 Genetics home page
Slide8 of 21 Genetics home page
Slide8 of 21 Genetics home page
Slide8 of 21 Genetics home page
Slide8 of 21 Genetics home page
Slide21 of 21 Genetics home page
Fenotipin ortaya çıkmasında esas etkin rolü genotip oynar. Özet olarak; Fenotipin ortaya çıkmasında esas etkin rolü genotip oynar. Canlılarda karakterlerin belirmesinde genler arasındaki etkileşimler büyük önem taşır. Bir karakterin fenotipte ortaya çıkması için en basit yol bu karakterin tek bir gen tarafından tayin edilmesidir.
Bir Karakterin Döllere Geçiş Özellikleri Genlerin tayin ettikleri karakterlerin fenotipte çıkışı üzerine ilk çalışmalar MENDEL tarafından araştırılmıştır. Bir Karakterin Döllere Geçiş Özellikleri Mendel’in I. Yasası (Allellerin Ayrışımı) Birden Fazla Karakterin Döllere Geçiş Özellikleri - Mendel’in II. Yasası (Bağımsız Dağılım Prensibi)
Bir Genin Allelleri Arasındaki Etkileşimler Tam Dominantlık (A>a) Dominant ve resesif alleller
Uzun ve kısa varyeteler çaprazlanır Cüce Tüm hibritler uzundur Uzun Oluşan hibritler çaprazlanır Uzun Uzun Uzun ve kısa varyeteler gözlenir oranları yaklaşık olarak 3:1 Uzun Cüce
2) Tam Olmayan Dominantlık (Ekivalentlik) Kırmızı WW Beyaz ww Pembe Ww Kendileştirilir Beyaz ww Kırmızı WW Pembe Ww
3) Kodominantlık (A1=A2)
4) Öldürücülük
Katallellik (Multipl Allellizm) Yabani tip
Canlılarda fenotipin ortaya çıkışı sırasında, genlerle tayin ettikleri karakterler arasındaki ilişkiler gerçekte oldukça karmaşıktır. Genellikle bir karakterin ortaya çıkmasından birden fazla gen sorumludur. Bu etkileşimlerin beklenen ayrışım oranlarında , Mendel kurallarına göre sapmalara meydana gelir.