Dr. Gökhan Erkol İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Demans Tanı ve Tedavi Dr. Gökhan Erkol İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı

Demans:Tanım Kişinin bilişsel işlevlerinde, daha önce edindiği işlev düzeyine göre kötüleşme ile giden bir klinik sendrom. Ek olarak davranış bozuklukları, sosyal ve mesleki aktivitelerde bozulma gözlenir. Bir diğer etkilenen işlev grubu ise günlük yaşam aktiviteleridir.

Demans: Epidemiyoloji 65 yaş üzerinde demans sıklığı % 5-10 ve her 5 yılda bir iki katına çıkmakta. 85 yaşındakilerin % 20-50 kadarında demans gözlenmekte. Demans hem gelişmiş ve hem de gelişmekte olan ülkeler açısından ciddi bir sağlık sorunu. ABD’de yıllık maliyet 100.000.000.000 $

Gelişmiş Ve Gelişmekte Olan Ülkelerde Demans Yükü

Avrupa’da Demans İnsidansı İnme, Diyabet ve Meme kanserine Göre Daha Yüksektir 600,000 575,000 500,000 350,000 Yıllık yeni olgu Key Point: Current annual number of new cases of dementia is greater than stroke, diabetes or breast cancer Dementia (including AD and vascular dementia) is a major public health issue in Europe because it affects more than 6% of Europeans who are over the age of 65, or 4 million people. Reference Wilkinson D. Is there a double standard when it comes to dementia care? Int J Clin Pract Suppl. 2005 Mar;(146):3-7. Wilkinson. Int J Clin Pract. 2005;59(Suppl 146):3-7.

Demans Pseudodemans Ayrımı PSEODO-DEMANS Sinsi başlangıç Hızlı ve sıklıkla bir olaya ikincil başlangıç Değişken duygu durum Sürekli elem hali Bilişsel yitimin farkında değil, azımsar yada yadsır Bilişsel yakınma yitirdiğinden çok Bellek sorunu yakına ait Yakın ve uzak bellek eşit etkilenmiş Soruları yanıtlama çabası var Soruları yanıtlama çabası az ya da yok “BİLMİYORUM” yanıtı az ya da yok “BİLMİYORUM” yanıtı sık Doktora sıklıkla yakınlarınca getirilir Doktora kendileri gelir Kendisinde geç dönemde depresyon ya da ailede demans öyküsü Kendisinde erken dönemde depresyon, ailede depresyon öyküsü

Demans Deliryum Ayrımı Sinsi başlangıç Ani başlangıç Aylar-yıllar süreli Saatler-günler süreli Dikkat normal (başlangıçta) Dikkati odaklama ve sürdürme bozuk Gidiş ilerleyici Gidiş dalgalı Konuşma normal ya da afazik ögeler var Konuşma ilişkisiz

Demans İçin DSM IV Tanı Ölçütleri A. Aşağıdakilerin en az ikisini içeren bilişsel bozukluk gelişmesi: 1. Bellek bozukluğu 2. Listedeki bilişsel bozukluklardan bir yada daha fazlası: Afazi b. Apraksi c. Agnozi d. Yürütücü işlev bozukluğu (planlama, organizasyon, sıralama, soyutlama vs.) B. Bilişsel bozukluk sosyal yaşam ve iş yaşamını etkileyecek kadar şiddetli olmalı ve daha önce edinilmiş daha yüksek bir düzeyden düşüşle karakterize olmalı. C. Özellikle deliryum sırasında ortaya çıkmış olmamalı. D. Bilişsel bozukluk a. Tıbbi bir bozukluk, toksine maruz kalma ya da ikisinin kombinasyonuna bağlı olabilir, b. Non-organik bir mental hastalık (depresyon, şizofreni vs.) dışlanmalıdır.

Demans Nedenleri –bir kısmı- PRİMER DEMANSLAR SEKONDER DEMANSLAR Alzheimer hastalığı Vasküler demans(multi-infarkt, subkortikal Lewy Cisimcikli Demans iskemik vasküler, stratejik infarkt, CADASIL) Fronto-temporal Demans Normal basınçlı hidrosefali Progresif supranükleer felç Wernicke-Korsakoff hastalığı Huntington hastalığı B12 vitamin eksikliği Kortiko-basal dejenerasyon Hipotiroidi Multi sistem atrofiler Kronik karaciğer hastalığı Progresif subkortikal gliozis Organik çözücülere maruz kalma ALS-Parkinson-Demans kompleksi İlaçlar Wilson hastalığı Herpes simplex ansefaliti Hallervorden-Spatz hastalığı Nörosifilis Creutzfeldt-Jacob hastalığı Kronik menenjitler Kuf hastalığı Neoplastik durumlar Gaucher hastalığı Subdural hematom

Demans Nedenleri

Demans Tanısında Yardımcılar Öykü. Nörolojik muayene bulguları. Tanı Ölçüt Setleri. Nöropsikolojik Değerlendirme. Görüntüleme Laboratuvar İncelemeler ve Yeni Belirteçler.

Demansta Öykü ve Muayene Bulguları Öykü alırken hastadan alınacak bilgilerin yanı sıra; gerekirse ayrı olarak konuşulabilecek hasta yakını bilgileri de son derece önemlidir. Öyküde dikkat edilecek noktalardan biri bilişsel yakınmanın başlangıç şekli. Ani başlangıç daha çok vasküler demansla, sinsi başlangıç ise başta Alzheimer hastalığı olmak üzere dejeneratif demanslar ile daha uyumlu. Demansların ileri devresinde hemen tüm klinik özelliklerin benzer hastalığın hangi yakınma ile başladığı, daha sonra hangi yakınmaların eklendiği önemli. Başlangıç bulgusu unutkanlık ise Alzheimer daha olası bir tanı Başlangıçta davranış kusurları ya da dil ile ilişkili sorunların olması akla frontotemporal demansı getirir. Önde gelen sorun görsel-uzamsal yetilerde bozulma ise ve klinik bulgular dalgalanma gösteriyorsa akla Lewy cisimcikli demans gelmeli

Demansta Öykü ve Muayene Bulguları Hastalığa başından beri fokal nörolojik bulguların eşlik etmesi ve basamaklı bir seyir vasküler demansta sık. Başlangıçta inkontinans normal basınçlı hidrosefaliyi, Başlangıçta yürüme bozukluğu ve parkinsonizm ise Parkinson hastalığı demansı, Lewy cisimcikli demans ve parkinsonizmle giden diğer demansları düşündürmeli. Öyküde; hastanın diğer medikal ya da sinir sistemi ile ilgili hastalıkları; alkol kullanımı ve kullandığı ilaçlar; iş, sosyal yaşam ve aile özellikleri de yakınmalar kadar önemli ögelerdir.

Demansta Nörolojik Muayene Bulguları Yürüyüş: PH NBH FTD CJD LCD Son dönem AH Görme ve göz hareketleri: PSP Whipple VaD Parkinsonizm ve Diğer Motor İşlevler: Dizartri-> PSP, VaD, PH,CJD Orobukal apraksi-> geç AH, erken CBD İMA-> erken ve tek taraflı CBD, geç ve iki tarflı AH Miyokloni-> CJD, geç AH, CBD Tonus-> spastisite VaD, rijidite PSP, PH, paratoni FTD Distoni-> CBD Serebellar-> CJD, MSA, VaD

Nöropsikolojik Özellikler Tanıda bize yararlı olacak araçlardan biri nöropsikolojik değerlendirmedir. İdeal olanı demansta etkilenen; bellek, dil, beceri, görsel-uzamsal yetiler, dikkat, yürütücü işlevler ve tanıma işlevlerinin ayrı ayrı değerlendirildiği ayrıntılı bir incelemedir. Bununla beraber klinisyenler zaman kısıtlılığı nedeniyle genel değerlendirme araçları olan mini mental durum değerlendirme testi ve kısa mental durum testi sıklıkla tanıda kullanılır. Örnek olarak eğitime duyarlılık ya da MMDD’de olduğu gibi aşırı lisana bağımlı olma gibi.

Nöropsikolojik Özellikler Epizodik bellek değerlendirmesi Alzheimer hastalığını diğer demanslardan ayırmak için kullanılabilecek belli başlı ölçeklerdendir. Vasküler demansta verbal geri çağırmanın daha iyi olması; Parkinson hastalığı ve Lewy cisimcikli demansta verbal geç hatırlama ve tanımanın görece korunmuş olması, Frontotemporal demansta objelerin kaydının multimodal olarak daha iyi yapılabiliyor ve geri çağırılabiliyor olması ayırıcı tanıda önemli. Belirgin vasküler patoloji varlığında bile özellikle verbal görevlerde gözlenen hızlı bir unutma söz konusuysa birlikte olan Alzheimer patolojisini düşünmek gerekir.

Nöropsikolojik Özellikler Dikkat ve yürütücü işlevler söz konusu olduğunda; erken dönemde Alzheimer hastaları; fronto-temporal demans, semantik varyantı ve Lewy cisimcikli demansa göre daha iyi bir performansa sahiptir. Vasküler demansın subkortikal iskemik varyantı da bu alanda özellikle performanstaki yavaşlamanın da belirgin olduğu bir şekilde Alzheimer hastalarından ayrılır. Görsel uzamsal yetiler açısından bakıldığında; en kötü performans Lewy cisimcikli demans hastalarında saptanır. Alzheimer hastalarını bu açıdan vasküler demans ve fronto-temporal demans hastalarından ayırmak güçtür İkinci gruptaki görsel uzamsal yeti bozuklukları; bellek bozukluklarında olduğu gibi dikkat bozukluğuna ikincildir.

Nöropsikolojik Özellikler Dil açısından bakıldığında en büyük sorun fronto-temporal demansın ilerleyici tutuk afazik formu ve semantik demans hastalarında. Alzheimer hastalığında başlarda ön planda olan anomik hatalar var. Hastalık ilerledikçe semantik demanstaki gibi kelime ve kavramlara ait anlamın kaybolması, Wernicke afazisi benzeri genel anlama kayıpları ve son dönemde de konuşmanın aynı ilerleyici tutuk afazideki gibi tam kaybedilmesi söz konusu olabilir.

Nöropsikolojik Özellikler Demanslar davranışsal belirti ve bulgular açısından da farklılıklar gösterir. Başlangıçta belirgin dizinhibisyon ve toplumsal uyum sorunları fronto-temporal demansın belirgin özelliği, Canlı görsel halusinasyonlar Lewy cisimcikli demansta sık, Belirgin affektif bozukluklara (özellikle depresyon) vasküler demansta sık rastlanır. Paranoid hezeyanlar (sıklıkla unutkanlık nedeniyle kayıplara ikincil) ve hafif depresyon eğilimi ise Alzheimer hastalarında gözlenir.

Demans Tiplerine Göre Görüntüleme –yapı ve işlev- DEMANS TİPİ YAPISAL MRG FDG PET Alzheimer Hastalığı Kalitatif ve kantitatif olarak ölçülebilen hipokampus atrofisi Tüm beyinde hızlı gelişen atrofi Temporo paryetal korteks ve posteriyor singulat kortekste asimetrik de olabilen ve ileri dönemde frontal bölgeyi de içine alabilen hipometabolizma Frontotemporal Demans Anteriyor temporal ve frontal bölgede asimetrik de olabilen atrofi Anteriyor temporal ve frontal bölgede asimetrik de olabilen hipometabolizma Lewy Cisimcikli Demans Putaminal atrofi Alzheimer’e göre daha az temporal ve global atrofi Primer vizüel korteks ve vizüel asosiyasyon korteksinde belirgin, oksipital lob metabolizma azalması Vasküler Demans Küçük ya da büyük damar infarktları Ak madde hiperintensitesi Alzheimeri dışlamak zor İnfarktlara bağlı fokal hipometabolizmalar olabilirse de belirli bir patern yok

Alzheimer Hastalığı : Risk faktörleri En önemli risk faktörü yaş. 85 yaşın üzerinde prevalans % 40-50. Kafa travması. Kadın cinsiyet. Pozitif aile anamnezi. Düşük eğitim düzeyi Apolipoprotein E e4 homozigot olamak. Normal populasyonda % 20 rastlanmakta AH olanlarda oranı % 50-60. HİPERLİPİDEMİ ??

Alzheimer Hastalığı İçin Genetik Dışı Olası Biyolojik İşaretleyiciler ↑ kalori ve yağ Diyette ↑E vitamini risk↓ ↑bilişsel aktivite ↓risk Geniş kafa çevresi daha iyi bilişsel performans Kafa içi volüm etkisiz Orta yaş HT ve DM bilişsel yıkım. 65 yaş sonrası HT etkisiz Geç yaş depresyonu ↑risk NSAİ ilaç ↓ risk Statinler  ↓ risk Östrojen ↓ risk (tedavi çalışmlarına çok yansımamış) Şarap ↓ risk

Alzheimer Hastalığı İçin Genetik Dışı Olası Biyolojik İşaretleyiciler Plazma Trombosit APP düzey değişiklikleri yüksek risk ↑CRP ve IL-6 ↑ risk ↑kolesterol, LDL ve HDL ↑ risk Homosistein yüksekliği özellikle düşük eğitimlilerde etkili. BOS ↑tau, ↓Ab42 AH’da var, normal yaşlıda yok ↑tau, ↓total Ab, tau/Ab42AH’ yi yaşlanmadan ayırır ↑fosforile tauMCI için AH’na dönüşüm riski

Olası AH İçin NINCDS/ADRDA Kriterleri Demans tanısı olmalı İki ya da fazla bilişsel alan bozukluğu olmalı Bu bozukluklar ilerleyici olmalı Bilinç bozukluğu olmamalı Yerleşim 40-90 yaşlar arasında olmalı Bu değişikliği daha iyi açıklayacak hastalık olmamalı The National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer's Disease and Related Disorders Associations 1984

Olası AH İçin NINCDS/ADRDA Kriterleri Destekleyici bulgular: Afazi, apraksi, agnozi varlığı. GYA bozukluğu. Aile anamnezi. Normal LP. CT de serebral atrofi. Başlangıçta normal EEG.

Olası AH İçin NINCDS/ADRDA Kriterleri Olası AH tanısını dışlayan ya da şüpheli hale getiren özellikler: Ani başlangıç. Erken evrede hemiparezi, duyu bozukluğu, görme alanı defektleri ve koordinasyon bozukluğu gibi fokal bulguların varlığı. Yerleşim sırasında ya da erken dönemde nöbet ve yürüme güçlüğü varlığı

Çevresel ve metabolik etkenler Beta APP, PS-1, PS-2 Mutasyonları Alzheimer Hastalığı Sporadik %90 Ailesel < % 10 Çevresel ve metabolik etkenler Beta APP, PS-1, PS-2 Mutasyonları Beta amiloid Sinyal iletimi? Plak oluşumu Fosforilasyon defosforilasyon dengesizliği ApoE e4 Hiperfosforile Tau

b- amiloid prekürsor protein 695, 751, 770 aa APP Yıkımı b-sekretaz 1. aa a-sekretaz 16. aa b- amiloid prekürsor protein 695, 751, 770 aa b- amiloid 1-40 ve 1-42 g-sekretaz 38,39,40,42,43. aa

Nöropatoloji

Alzheimer Hastalığında Nörotransmiter Değişiklikleri N. basalis Meynert Kolinerjik eksiklik Noradrenalin eksikliği Serotonin eksikliği Dopamin eksikliği Hipokampus Korteks Talamus Bartus et al., 1982; Cummings and Back, 1998, Perry et al., 1978

AH: Başlangıç Evresi I Bellek Sorunları İsimler unutulur, sorular tekrarlanır,eşyalarını koyduğu yeri unutur, listeler yapar. Bellek bozukluğu önceleri dalgalıdır. Eski olaylar ve emosyonel önemi olan yeni olaylar daha iyi hatırlanır. Sıradan günlük olaylar güç hatırlanır. İp uçları ve seçenekler verilmesi hatırlamada yardımcıdır.

AH: Başlangıç Evresi II Dil Sorunları Konuşma daha az akıcı hale gelir ve spontanlığını yitirir. Özellikle karmaşık konularda sözcük bulma zorlaşır. Özellikle iş arkadaşlarınca destekleniliyorsa hasta çalışmayı sürdürebilir. Ev işlerini yapabilir, faturaları ödeyebilir, araba kullanabilir ve hemen tüm sosyal aktivitelere katılabilir. Elbise seçimi ve kompleks finansal aktivitelerde zorluk olabilir.

AH: Orta Evre I Bellek Sorunları: Eski olaylar da unutulur Yüzler unutulur İp uçları ve listeler kullanılamaz Yer oriyentasyonu bozulur, hasta tanımadığı çevrelerde kaybolabilir. Yeni bilgi dakikalar süresi içinde unutulur.

AH: Orta Evre II Dil Sorunları Sıradan konularda konuşurken sözcük bulma zorluğu. Yanlış anlamalar artar. Gün batımı: gün sonunda kognitif bozukluk artar. Ev işlerinde, fatura ödemede, giyinmede, tuvalet ve banyo gereksinimlerinin giderilmesindeki bağımsızlık giderek azalır.

AH: Son Evre I Bellek Sorunları: Geçmişte yaşar. Aile üyelerini tanımaz. Aile üyeleri sanki yerlerine geçmiş benzerleriymiş şeklinde algılanır. Tanıdık çevrelerde bile kaybolur. Evini ve odaları karıştırır.

AH: Son Evre II Dil Sorunları İnkoheran konuşma. Konuşmanın kaybı. Amaçsız gezinme ve tekrarlayıcı hareketler. Sonlara doğru hareket etme, beslenme, banyo yapma, tuvalet ve sfinkter kontrolünde kayıp. Miyokloni, rijidite, yürüme bozukluğu tarzı motor bulgular. Yatağa bağımlılık  enfeksiyon ya da emboliye bağlı ölüm.

AH’de Yapısal Görüntülemenin Yeri Halen bir dışlama aracı Klinik endikatörler: Başlangıç yaşı <60 Sinsi olmayan başlangıç ve seyir Fokal belirti ve bulgular Yürüyüş bozukluğu Görüntüleme ihtiyacı %33 azalıyor, tek hastada NBH atlanmış (Chui ve Zhang, Neurology 1997) EC-HC volümetrisinde yazılım geliştirilmeli NIH Image: http://rsb.info.nih.gov/nih-image

AH’de Yapısal Görüntüleme Normal 73y K AH 75y K

Vasküler Demansta Görüntüleme Multipl büyük damar infarktları Bilateral stratejik talamik infarktlar Binswanger Hastalığı (SİVD)

FDG, FDDNP ve PIB-PET PIB MR FDDNP-PET ile AH>MCI>N Small et al. Neurobiol Aging 2004 ve NEJM 2006 PIB tutulumu LCD’de AH’ye benzer ve PHD ve PH’dan anlamlı olarak fazla Brooks. AD/PD, Salzburg 2007 FDG AH Normal

Tanıda Yardımcılar-Laboratuvar Tetkikleri Rutin Glukoz Kan sayımı B12 vitamin düzeyi Tiroid fonksiyon testleri AST, ALT LDH Üre Ürik asit Sedimentasyon hızı Sifilis serolojisi CT İsteğe ve hastaya bağlı MRI Akciğer grafisi EKG EEG Kan ilaç düzeyleri İdrar tetkiki HIV testi İdrarda ağır metal aranması BOS tetkiki PET/SPECT

Tanıda Yardımcılar –diğerleri- Genetik inceleme. PS1 ve PS2 mutasyonları. ApoE genotipi. Erken başlangıçlı FAH’da PS1 testi yapılabilir. APOE polimorfizminin rutin tanıda yeri yok. BOS incelemesi. Amiloid β 42 düzeyi. Amiloid β42/40 oranı. Total Tau düzeyi T- ve A-42 birlikte %95 duyarlı, %83 özgül T- ve A-42/P- birlikte %95 duyarlı, %87 özgül

Alzheimer hastalarında asetilkolin en fazla azalan nörotransmitterdir (Smith 1978) Asetilkolin bellek ve dikkatle yakından ilişkilidir. Bazal ön beyinde kolinerjik nöronların kaybı hippokampus ve neokortekste presinaptik kolinerjik terminallerde bozukluğa yol açar Presinaptik nikotinik ve muskarinik tip 1 kolinerjik reseptörlerde ve kolin asetil transferazda azalma vardır (Gauthier 2002).

Alzheimer Hastalığında Glutamat Artmış glutamat ve NMDA reseptörlerinin aşırı aktivasyonu intraselüler Ca++ girişini arttırır Artmış hücre içi Ca++ , serbest radikaller oluşmasına, nükleer kromatinde değişikliklere ve DNA hasarına yol açar, nörodejenerasyona neden olur (Hynd, 2004). AH’ da glutamaterjik piramidal nöronlarda kayıp var. Buna karşın glutamat, öz. NMDA reseptörleri sağlam. NMDA reseptörleri hücre içine Ca++ girişini sağlayarak öğrenmede önemli olan uzun dönemli pekiştirme potansiyellerinin (LTP) oluşumuna katkıda bulunurlar.

Glutamat ve NMDA Antagonistleri Amiloid plaklardan da önce eksitotoksisite? (Beal, 1992). Glutamat tau fosforilasyonunu ve total tau düzeylerini de artırır (Couratier et al, 1996; Esclaire et al, 1997). Potent NMDA antagonistleri psikotik yan etki yaparken, düşük güçlülerde bu etki yok (Kornhuber ve Weller, 1997) Memantin, etkin ve aynı zamanda kolin esteraz inhibitörleriyle geçimli(Marx, 2000; Winblad ve Portris,1999).

Kolin Esteraz İnibitörleri İle Tedavi I Donepezil Günde tek doz, uzun yarı ömür. 4-8 hafta içinde iki basamaklı titrasyon. 6 aylık randomize çalışmada bilişsel ve global işlevlerde hem 5 ve hem de 10 mg/ gün etkin (Rogers et al, 1998; Burns et al,1999). 2 bir yıllık çalışmada MMSE’deki bilişsel etki en az 9 ay sürmüş (Winblad et al1999; Mohs et al, 1999). 6 aylık çalışmada ağır (MMSE 5-17) AH’ da da etkin (Feldman et al, 2000). Aynı ağırlıktaki hastalarda özel etki dağılımı yok.

Donepezil: devam 1996’da hafif-orta düzey AH, 2006’da ise ileri evre AH için FDA onayı. Yan etkiler kolinerjik doğada: bulantı, kusma diyare ön planda. Daha az oranda aşırı rüya görme, gece idrar kaçırma, uyku bozukluğu ve kas krampları. İlacın sabah kahvaltı sonrası verilmesi sorunları kısmen çözebilir. Bradiaritmi tarzındaki kalp ritim bozuklukları, yeni geçirilmiş mide kanaması, aktif ülser varlığı, aktif astım varlığı tüm KEİ’leri için olduğu gibi, donepezil için de göreli kontrendikasyon.

Donepezil: devam İlacın başlangıç çalışmalarında görülen etkinliği, ADAS-cog (Alzheimer hastalığı değerlendirme ölçeği bilişsel alt ölçek)’da plasebo grubuna göre 6 ay sonunda 2,9 puanlık bir fark. Bu fark daha sonra yapılan 1 yıl süreli iki plasebo kontrollü, çift kör randomize çalışmada da korunmuş. Daha uzun plasebo kontrollü çalışmalar etik açıdan doğru değil. Donepezil alan hastaların plasebo grubu ile aralarındaki farkı açık çalışmalarda 4,9 yıla kadar da korudukları saptanmıştır.

Kolin Esteraz İnibitörleri İle Tedavi II Rivastigmin 6-12 mg/gün  ADL ve bilişsel işlevlerde etkin (Corey-Bloom et al,1998) Etki doza bağımlı olarak artmakta. Bilişsel etkinliğin yanında bakım evi hastalarında davranış üzerine etkinliği de gösterilmiş (Anand et al, 2000). Günde 2 doz, ayda bir titrasyon, etkin doz hasta yakınlarınca fark edilebilir. AH’nın ilerleyen dönemlerde asetil kolinin yıkımında daha fazla rol oynadığı söylenen; butiril kolin esterazı da inhibe eder.

Rivastigmin: devam Yüksek dozlarda etkisi fazladır fakat yan etki de artabilir. Gastrointestinal yan etkiler biraz daha fazladır. Tedavi etki boyutu 6 aylık çalışmalarda donepezile benzerdir. Parkinson hastalığı demansına etkili. Yakın zamanda transdermal uygulanan bir formu FDA tarafından onaylanmıştır. Bu ilacın da açık çalışmalarda etkinliğinin 5 yıla kadar sürdüğü gösterilmiştir.

Kolin Esteraz İnibitörleri İle Tedavi III Galantamin Randomize çalışmalarda bilişsel işlevler, davranış ve günlük yaşam aktiviteleri üzerine etkili (Raskind et al, 2000; Tariot et al, 2000). Asetil kolin esteraz aktivitesinin yanı sıra pre ve post sinaptik nikotinik reseptörleri uyarak hem asetil kolin salgılamasını artırır ve hem de reseptör yanıtını düzenler(Pontecorvo, 1998). 16-24 mg, günde tek dozda verilir. Günde 24 mg ile yapılan çalışmada 12 ay süresince ADAS-cog skorları başlangıca göre düşme göstermemiş (Gélinas et al, 1999)

Galantamin: devam Tedavi edici etkisinin gücü donepezil ve rivastigmine benzer. Açık çalışmalarda etkinliğin 4 yıla kadar sürdüğü gösterilmiştir.

Tedavi ne kadar sürmeli? Açık çalışmalarda çeşitli ölçekler kullanılarak 5 yıla varan sürelerde etkinlik gösterilmiş. Kesin tedavi süresi bir sonuca bağlanmamıştır. Değerlendirilme yapılırken göz önüne alınması gereken sadece bilişsel test sonuçları olmamalıdır. Bir Alzheimer hastasının tanı sonrası bakım evine yatırılması için hesaplanan 3 yıllık risk % 52’dir. 135 hastanın KEİ aldığı ve 135 hastanın ise almadığı bir çalışmada, 37 ay içinde aktif ilaç alan grupta bakım evine yatırılma oranı % 6 iken diğer grupta % 41,5 bulunmuştur.

ChEİ ile Tedavi Bakımevine Yerleştirilme Riskini Azaltır P = .004 1.0 0.8 Kümülatif sağkalım 0.6 0.4 ChEİ kullanan (n=135) ChEİ kullanmamış (n=135) 0.2 Key Point: Treatment with cholinesterase inhibitors decreased the likelihood of patients entering nursing homes during the follow-up period An observational study that compared the effect of ChEIs on traditional milestones of AD (time to severe cognitive and functional decline institutionalization, and death) showed that treatment significantly delayed admission to nursing homes. The study compared outcome in 135 ChEI-treated patients with 135 patients from the same cohort who were never exposed to ChEIs. Proportional hazard analysis with ChEI use as a time dependent covariate showed that treatment with ChEIs significantly decreased the risk of nursing home admission: nursing home placement at 3-year follow-up was 40% for untreated patients compared with only 6% for ChEI-treated patients (P < .0001). Note: This was an independent study and was not industry sponsored. Reference Lopez OL, Becker JT, Wisniewski S, Saxton J, Kaufer DI, DeKosky ST. Cholinesterase inhibitor treatment alters the natural history of Alzheimer’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72(3):310-4. 0.0 12 24 36 48 60 72 84 96 Bakımevine giriş süresi (0-96 ay) Lopez OL et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002;72:310-4.

Bakımevine Yerleştirilme Riskinde Beklenen Düşüş Daha uzun süreyle maksimum donepezil tedavisi alan hastaların bakımevine yerleştirilme olasılığı daha düşüktü Bakımevine yerleştirilme riskinde azalma maksimuma* karşı minimum** tedavi > 36 hft > 60 hft > 108 hft Bakımevine demasla %42.6 %53.1 %62 ilgili ilk yerleştirilme Tedavi haftası Key Point: Donepezil reduced the risk of patients being placed in nursing homes during the follow-up period The effect of donepezil treatment on time to nursing home placement was studied in an observational, follow-up study of patients previously enrolled in three randomized, double-blind, placebo controlled clinical trials of donepezil and two subsequent open-label studies. Out of a total of 1,115 patients enrolled in these studies, 671 patients provided complete data for analysis of time to nursing home placement Patients were categorized in the maximal donepezil-use group if they had received treatment with donepezil at a compliance rate of 80% or more during the 12-24 week double-blind period and 24, 48, or 96 weeks of the open-label period that followed. Patients who were in the placebo groups or who had not complied well with donepezil treatment during the double-blind trials, or who did not enter and remain in open-label treatment were categorized in the minimal donepezil use group. This slide shows that more patients avoided nursing home placement at 2 years with donepezil treatment than those not treated with donepezil based on the risk ratios calculated in the study (P < .01). Risk ratios were found to be reduced with maximal donepezil use compared with minimal donepezil use at all time points studied (P < .01). In simple terms, after 2 years there was a 62% reduction in risk of entry into nursing home in patients in the maximal-use group of donepezil compared with those in the minimal-use group. A cumulative dose-response relationship was observed between longer-term sustained donepezil use and delay of nursing home placement. When donepezil was taken at an effective dose for at least 9 to 12 months, conservative estimates of the time gained before nursing home placement were 21.4 months for first dementia-related nursing home placement and 17.5 months for permanent nursing home placement. Minimal-Use Group Patients did not receive effective therapy (5 mg/d or more of donepezil for the requisite compliance or treatment periods). This category included patients who received less than 5 mg/d of donepezil during a double-blind clinical trial (placebo, 1 mg/d, 3 mg/d, or did not complete) and who did not enter an open-label extension study or dropped out before completing open-label treatment periods of 24, 48, or 96 weeks on 5 mg/d or more. This group served as the reference group for all models with four-way comparisons within each defined treatment time construct. Maximal-Use Group Patients in this group received 5 mg/d or more of donepezil with 80% or greater compliance during a double-blind clinical trial and received 5 mg/d or more with 80% or greater compliance during an open-label extension study for a specified time period of at least 24, 48, or 96 weeks. Reference Geldmacher DS, Provenzano G, McRae T, Mastey V, Ieni JR. Donepezil is associated with delayed nursing home placement in patients with Alzheimer’s disease. J Am Geriatr Soc. 2003;51:937-44. * Hastalar etkili tedavi aldı (Gerekli tedavi periyodlarında 5 mg/d donepezil veya fazlası ile %80 veya daha fazla uyum) **Hastalar etkili tedavi almadı (Gerekli tedavi periyodlarında 5 mg/d donepezil veya fazlası ile %80 veya daha fazla uyum) Geldmacher et al. J Am Geriatr Soc. 2003;51:937-44.

Tedavi ne kadar sürmeli? Donepezille yapılan bir başka çalışmada ise, 5 mg/gün ilaç alanlar 44,7 ayda bakım evine yatırılırken 10 mg/gün alanlar 66,1 ayda yatırılmışlardır. KEİ tedavisi hastaları daha uzun süre toplum içinde yaşar halde tutmaktadır. Hastaların çoğu ya hekimlerine danışarak ya da kendiliklerinden ilaç tatili yapmaktadır. Bazı kişilerde ilacın yarı ömrüne bağlı olarak hızla kötüleşme gözlenmektedir. Donepezille yapılan bir çalışmada tedaviye 6 hafta ara verilmesi etkinin tamamen kalkmasına neden olmuştur. İlaç kesilmesi sonrası hasta kötüleşirse tedaviye hızla tekrar başlanmalıdır.

Hastalığı Modifiye Edici Etki Donepezil

Kolinesteraz inhibitörleri, donepezil, galantamin ve rivastigmin hafif-orta derecede Alzheimer hastalığında etkilidir. Etki yollarında küçük farklar olmakla birlikte her üçü de benzer etkinliktedir. Yan etkiler arasında aralarında farklar olup çift kör plasebo kontrollü geniş çalışmalar incelendiğinde donepezilin rivastigmine göre biraz daha iyi bir yan etki profili olduğu görülür.

Anti glutamat tedavi: Bir NMDA reseptör antagonisti, memantin: Avrupa’da 2002 yılında ve FDA tarafından 2004 yılında orta-ileri evre AH tedavisinde ilaç seçeneği olarak kabul edilmiştir. Tek başına ya da asetil kolin esteraz inhibitörleri ile birlikte kullanılabilir. Yan etkileri arasında ajitasyon ve halusinasyonlar sayılabilir. Tek başına kullanıldığında bakım verenin yükünü azalttığı, orta-ileri evre AH’da yaşam kalitesini artırdığı ve bakımevine yatırılmayı geciktirdiği saptanmıştır.

Anti glutamat tedavi: Bir NMDA reseptör antagonisti, memantin: ABD ve Avrupa kökenli iki büyük randomize kontrollü çalışmada orta ve ileri evredeki AH ve vasküler demans hastaları palsebo karşılaştırmalı olarak incelenmiştir. Bu iki çalışmada da CGIC ile ortaya konan düzelme saptanmıştır. Sabit doz donepezil alan orta-ileri evre AH hastası olan ve sabit doz donepezil alan bir grup hastaya memantin eklenmesi ile yapılan bir çalışmada ise bellek, praksi ve dil alanlarında (SIB-ciddi etkilenme bataryası kullanılarak)düzelme saptanmıştır.

Memantin: devam Bir diğer çalışmada donepezil ve galantaminden rivastigmine değiştirilen ve bu ilacın da etkin olmadığı bir grup hastaya memantin eklenmiş ve hastaların % 77.9’u 12 hafta sonunda MMSE skorlarına göre stabil ya da daha iyi durumda bulunmuştur. Hafif-orta düzey AH’da yapılan 24 haftalık plasebo kontrollü bir çalışmada ise plaseboya göre ADAS-cog ve CIBIC-plus’da belirgin düzelme gözlenmiştir.

Memantin: devam Çin kökenli küçük bir çalışmada hafif-orta evre Alzheimer hastalarında memantin ile donepezil karşılaştırılmış ve her iki grupta başlangıca göre düzelme gösterirken aralarında bir fark saptanmamıştır. Son çalışmalardan birinde; memantinin daha önce fareler üzerinde gösterilen GSK3 (glikojen sentaz kinaz) antagonizması ile tau hiperfosforilasyonunu azaltıcı etkisi; insanda da gösterilmiştir. Memantinle tedavi edilen AH’larında 1 yıl sonunda BOS’da fosfo tau düzeylerinde düşme gözlenmiştir.

Memantinin demanstaki etkinliği için kanıt vardır. Orta-ileri evre Alzheimer hastalarında fonksiyonel yıkım ve bilişsel işlevler üzerine en az 6 ay süreli küçük fakat klinik olarak da gösterilebilen yararlı etkisi vardır. Orta-ileri evre Alzheimer hastalarının memantin alan bölümünde daha az miktarda davranışsal belirtiler gözlenir.

Kolin esteraz inhibitörleri arasında değişim için tip 2b kanıt var. Alzheimer hastalığı için tip 1a kanıt  kolin esteraz inhibitörleri hafif-orta derece hastalıkta etkin. Kolin esteraz inhibitörleri arasında değişim için tip 2b kanıt var. Memantin etkinliği için orta-ileri evre tedavisinde tip 1a kanıt var. Kolin esteraz inhibitörü alan hastaya memantin eklemek için tip 1b kanıt var. 1a kanıt: RKÇ’ların metaanalizinden elde edilir. 1b kanıt en az bir RKÇ’dan elde edilir. 2b kanıt en az bir iyi düzenlenmiş yarı-deneysel çalışmadan elde edilir.