VİSSERAL AĞRI PROF. DR. IŞIK AYDINLI 13. ULUSAL AĞRI KONGRESİ 5-8 HAZİRAN 2014 İSTANBUL

VİSSERAL AĞRI En sık rastlanılan ağrı tipidir. Tanısı zordur. Mekanizması tam anlaşılamamıştır. Tedavisi yetersizdir.

VİSSERAL AĞRI 2012 “İç organlardan kaynaklanan ağrı” Kalp, büyük damarlar,perivasküler yapılar (lenf nodülleri) Hava yolları (farenks,trakea,bronşlar,akciğer,plevra) Gastrointestinal sistem Üst abdominal organlar (karaciğer,safra kesesi, pakreas, dalak, böbrekler) Omentum, visseral periton Ürolojik yapılar (mesane, uretra, prostat) Üreme organları (uterus,overler,vajina,testisler,vas deferens) Toraks ve pelvik organlardan kaynaklanan ağrı, kongrenin bir diğer oturumunda ayrıntıları ile ele alınacak. Biz bugün beraberce GIS,böbrekler ve diğer üst abdominal organlardan kaynaklanan ağrı ile bilgileri paylaşacağım.

> VİSSERAL ABDOMİNAL AĞRI + Kronik Visseral Akut Visseral Ağrı Ağrı ORGANİK (Kanser/Kanser dışı) Kronik Visseral Ağrı Akut Visseral Ağrı FONKSİYONEL Çok sayıda DR. ziyareti Çok sayıda labaratuar sonucu ve görüntüleme Ağrı: devamlı/intermittant Yaşam kalitesi Otonomik ve emosyonal cevaplar ön planda %25 Yaşamı tehdit edebilir Nonspesifik abd.ağrı: %67 %20-44 Hepimiz karın ağrısı çekmişizdir. Karşımıza acil servisde akut olarak kliniklerde de …Akut veya kronik ağrı nedeni ile olsun doktora başvuru nedenleri arasında ilk sıralarda yer alır. Hele kronik ise çok sayıda doktor ziyareti tipiktir. (100 milyon £/yıl) ACİL’e başvuru nedeni > O + O Appendektomilerin %33’ünde App. NORMAL !! En sık 6. neden En sık 10. neden Kökeni fizik muayene ile kolay anlaşılamaz !! Benson S 2014 Collett B, 2013 Kano M 2013

VİSSERAL AĞRI SOMATİK AĞRI & SOMATİK AĞRI Lokalizasyon: Yaygın, iyi lokalize edilemez Ağrılı uyaran: Boşluklu organ distansiyonu Mezenter traksiyonu İskemi İnflamasyon Nitelik: Kolik tarzında, burulur gibi; Solid organda künt ve keskin Ağrı davranışı: Emosyonel ve otonom cevaplar belirgin Kesme, ezilme, yakma viseral dokuda ağrı yapmaz ! Viseral mi? non viseral mi ? Iyi ayırd edilemez !! Somatik ağrıya neden olan kesme –ezilme-yanma gibi uyarılar viseral ağrıyı başlatmaz.

“Parmağımla işaretlediğim, sarı lekenin olduğu yer, ağryor” Albrecht Dürer 1471-1528 “Hasta Dürer” 1512-1513 “Parmağımla işaretlediğim, sarı lekenin olduğu yer, ağryor” Bremen Sanat Müzesi /Almanya Schott GD, BMJ 2004

Otonom kontolü düzenler ! Langley JN,1921 VİSSERAL NOSİSEPSİYON Parasempatik sistem Otonom kontolü düzenler ! Visseral ağrı ! “Parasempatik sistem” “Sempatik sistem” Nozdrachev AD 2002

VİSSERAL SENSORYAL İNERVASYON BİLATERAL Medulla NTS N. Vagus Vagal afferentler C1 Nodosa Paraverteb. gangl. T1 T-L aff. Spinal afferentler L2 Preverteb. gangl. L-S aff. S1 Pelvik sinir Visseral afferentlerin otonom sistem ile fiziksel birlikteliği bulunur. Visseral afferentler, otonom sinir sisteminin efferentlerinin yanında MSS’e doğru yol alırlar. Visseral afferentler, sensoryal liflerdir (Aδ ve C). Bielefeldt K & Gebhart GF 2013 Christianson JA 2010

GİS VİSSERAL SENSORYAL İNERVASYON İntrinsik İnervasyon 3 (108 nöron) “Küçük beyin: İkinci beyin” Myenterik pleksus Meissner plks. Submokozal pleksus Dairesel kas Submokozal pleksus Myenterik pleksus Submokozal Pleksus Longitudinal kas Auerbach plks. Myenterik Pleksus Lumen Bağımsız çalışır Motilite, sekresyon, absorbsiyon, lokal kan akımı ve immun fonksiyonu kontrol eder. Nöropeptid salınımı ile nörolojik inflamasyonu başlatabilir, şiddetlendirebilir. Ekstrinsik sensoryal nöronları (ESN) sensitize ederek visseral ağrıyı başlatabilir. Mukoza Ekstrinsik sensoryal aff.ler Vermeulen W 2014, Costes LMM 2013, Blackshaw LA 2007, Gershon M 1998

VAGAL AFFERENTLER İnsula - ACC - Amigdala 1 Kemonosisepsiyonda ve visseral ağrının affektif boyutunda önemli rol oynar. TALAMUS İnsula - ACC - Amigdala VM Dorsal Medulla N.Vagus NTS Nodosa Proksimal kolon dahil tüm üst batını inerve eder. VAGAL AFFERENTLER 1 Bilateral N. Vagus vücudun en geniş yayılımlı siniridir. Liflerinin %80’i sensoryal afferentlerdir. %20’si parasempatik efferentlerdir. Hücre gövdelerinin çoğu Nodosa ve azı Juguler ganglionlardadır. Santral uçları bilateral olarak dorsal medullada NTS da sonlanır. Vagal informasyon beyinde VM Talamus yolu ile affektif cevabı düzenleyen bölgere (insular kortekse, ACC’e ve amigdalaya) projekte olur. Bielefeldt K & Gebhart GF 2013, Davis MP 2012

VİSSERAL SPİNAL AFFERENTLER-I MS’de servikalden sakral spinal segmentlere kadar yayılım gösterirler. 2 Nodosa gang. Paraspinal gangl. N. Vagus DRG Prespinal gangl. Torakolomber spinal afferentler Splanknik sinirler Sakral (pelvik) afferentler MS Pelvik sinir Sempatik eff.lerin yanında seyreden T-L spinal afferentler Parasempatik eff.lerin yanısıra seyreden Sakral afferentler Hücre gövdeleri DRG’dadır. (Hücre gövdeleri, somatik nöronlardan daha büyük.) Somatik spinal afferentlerden farklı olarak, pre ve paraspinal ganglionlardan geçerek spinal korda ulaşırlar. Bielefeldt K & Gebhart GF 2013 IASP 2012

VİSSERAL SPİNAL AFFERENTLER-II 2 Somatik doku Supraspinal Sempatik zincir DC STT DRG Prespinal gangl. Beyaz ramus Paraspinal gangl. Visseral organ Prespinal gonglionda kolleteral dallar verirler:İnterganglionik motor ve sekresyon nöronları ile sinaps yaparlar. Paraspinal sempatik gangliona vardıklarında sempatik zincir içinde rostral ve kaudal yayılırlar. Visseral spinal aff.’in santral uçları spinal segmente arka kökten girerler. Bielefeldt K & Gebhart GF 2013

< VİSSERAL SPİNAL AFFERENTLER-III 2 Visserosomatik konvergenz LİSSAUER’S TRAKT I Somatik doku II V X Visserosomatik konvergenz Aδ, C DRG Visseral spinal aff. < Gelen aff. Aktif II.nöron PreV. Semp. Gang. ParaV. Semp. Gang. I II V X %5-15 %50 Sistit Kolit Visserovisseral konvergenz YAYGIN KARAKTER ZAYIF LOKALİZASON Sempatik eff. cevap (Sakral Parasempatik n). I II X V Sinir bloğu, klinisyeni zorlar !! MS Vermeulen W 2014 Aydınlı, Keskinbora Bielefeldt K & Gebhart GF 2013

VİSSERAL İMPULSUN SPİNAL KORDTA İLERLEMESİ TALAMUS VPLT N. Kuneatus İpsilateral DC’da Kuneatalamik yol RVM ALF’da STT DRG I II X V MS Aydınlı, Keskinbora Vermeulen W 2014 Bielefeldt K & Gebhart GF 2013

SANTRAL PROJEKSİYON Somatik impulsun aksine primer SSK’e (S1) zayıf projekte olur. Somatik impulsları ön ve orta insula alır **Diskriminatif projeksiyon zayıftır !! Sensoryal korteks Posterior İnsula Prefrontal korteks TALAMUS Amigdala Anterior singulat korteks Visseral sensoryal bilgi talamusdan kortekse bilateral projekte olur. Bu bölgeler somatik impusların da projekte olduğu bölgelerdir. Sensoryal kortekse (S1) zayıf projeksiyon, zayıf lokalizasyonun bir diğer nedenidir. Visseral impulsun serebral yayılımı, visseral ağrının çok belirgin olan emosyonel cevabını açıklar. Hong JY 2014, Bielefeldt K & Gebhart GF 2013 Jiang Z 2013, Hamaguchi T 2013, Davis MP 2012

İnen modülasyonun disregülasyonu “visseral aşırı duyarlılıkta” SPİNAL VİSSERAL AĞRININ İNEN MODÜLASYON İnen modülasyonun disregülasyonu “visseral aşırı duyarlılıkta” rol oynar. Sensoryal korteks Posterior İnsula Prefrontal korteks TALAMUS Amigdala Anterior singulat korteks PAG Orta beyin NTS Vagal aff. DLP Pons RVM Medulla İnen modülasyon - + Çıkan transmisyon Spinal aff. Spinal kord Vermeulen W 2014 Bielefeldt K & Gebhart GF 2013

VİSSERAL AFFERENT PERİFERİK UÇLAR Somatik sensoryal afferentler gibi serbest sinir uçlarıdır Somatik nosiseptörlerin çok azı multimodal !! “Multi-modal nosiseptörler” Mekanosensitif Vagal aff. periferik uç Kemosensitif Termosensitif Aδ ve C Sensitize olabilirler Visseral spinal aff. periferik uç Mekanosensitif Kimosensitif Aδ ve C Termosensitif Bielefeldt K & Gebhart GF 2013

“Düşük eşikli” mekanoreseptör “Yüksek eşikli” mekanoreseptör VİSSERAL MEKANOSENSİTİF AFFERENT UÇLAR Uyarı şiddetine kodlanmışlardır. Tüm boşluklu visseral organların kas tabakalarında lokalizedirler. Visseral nosisepsiyonda rol oynarlar. Organ hasarında veya inflamasyonda da sensitize olabilirler. (uyarılma eşiklerini düşürebilirler). İnflamasyonda “sessiz mekanoreseptörler” de aktifleşir (%25). %20-25 %75-80 “Düşük eşikli” mekanoreseptör (<5mm Hg) “Yüksek eşikli” mekanoreseptör (>25-30mm Hg) Bielefeldt K & Gebhart GF 2013

μ Κ VİSSERAL KEMONOSİSEPSİYON PERİFERİK SENSİTİZASYON T Aδ ve C İBS’de SCN5A mutasyonu Na+ Vazodilatasyon Na+ Aδ ve C Na+ Periferik GLİA Mfj TTXr-Nav1.8 MUKOZA CGRP CGRP Epitel hücre sP sP CaM LUMEN sP PKA TrkA PIC PKC Entero- kromoffin hücre (ECC) AIC/Endf. TRPV1/V4 5HT Reflü, İS, Colit, İBS Pankreatit, Pankreas CA, Metastaz Endj.Lipidler Temp. 5HT Histamin TRPA1 NGF H+ NK1 Asid Toksinler Enzimler Isı değişimi Mekanik uy. Hücre hasarı Mast hücresi 5HT H+ Histamin Triptaz 5HT3 İnflm./İBS PGE2 Triptaz Tripsin LTC4 BK PAR ECC 5HT T 5HT μ P2X2/3 Kolit, İ.Sistit Κ ATP ATP ATP H+ ASIC İskemi, Ülser ATP H+ Aydınlı, Keskinbora Vermeulen W 2014, Stein C 2013, Davis MP 2012 Qi FH 2011, Christianson JA 2010, SenguptaJN 2009

SANTRAL SENSİTİZASYON Ca++ Postsinaptik membranda MS ARKA BOYNUZ GLİA Postsinaptik membranda kalıcı yapısal değişim PIC NGF GL SP DRG K+ K+ K+ NMDA GL NMDA Mg++ NOS PKA Ca++ c-FOS PKC ERK mGluR1 AMPA CREB Visseral spinal aff. nöron AMPA VDCC ER mGluR Sp. nöron Ca++ SP NK1 Ca++ NMDA Davis MP 2012 Aydınlı, Keskinbora Bradesi S 2010 Sengupta JN 2009 Gebhart GF & Bielefeldt K 2008

VİSSERAL AŞIRI DUYARLILIK Supraspinal mekanizmaların katılımı Visserovisseral /visserosomatik konvergenz Periferik inflamasyon ALLODİNİ Spinal sensitizasyon VİSSERAL HİPERALJEZİ Sessiz aff.ler PIC Ca++ PRİMER HİPERALJEZİ MS Ağrı alanı genişler Palpasyonla ağrı olur Farmer AD 2013, Mayer EA 2012 Aydınlı, Keskinbora Bradesi S 2010, Gebhart GF 2008

VİSSERAL AŞIRI DUYARLILIK “Periferde inflamasyon (kimyasal) veya organ hasarı (yapısal) olmadan da visseral afferentler sensitize olabilmektedir.” Sensitizasyon oluştuğunda “ağrılı olmayan uyarılar” AĞRI veya RAHATZISLIK hissine yol açabilmektedir. “Fonksiyonel Abdominal Ağrı Sendromları” Mayer EA 2012 Mayer EA 2011

VİSSERAL AŞIRI DUYARLILIK Supraspinal mekanizmaların katılımı VİSSERAL AŞIRI DUYARLILIK İnen modülasyonun disregülasyonu Hipotalamik-hipofizer adrenal aksın disregülasyonu (HHA) Beyin – barsak aksının disregülasyonu Nöromatriksde reorganizasyon Mayer EA 2012 Mayer EA 2011

VİSSERAL AŞIRI DUYARLILIK Endojen kognitif uyarı Olumsuz düşünceler, Anksiyete, felaketleştirme Geçmiş kötü deneyim/ Çocuklukta travma Sosyal red edilme Ailevi-mesleki problemler STRESÖR SI PFC ACC SII aINS T PFC DUYARLILIK pINS PFC PFC PAG Amyg RVM “Glikokortikoid Reseptör” gen ekspresyonunda değişimler FRONTAL-AMİGDALAR DÖNGÜ ENDOKRİN SİSTEM CRF Glikokortikoidler Katekolaminler Hipotalamo- Hipofizer Aks Otonom Sinir Sistemi (Beyin-Barsak Aksı) VİSSERAL AŞIRI DUYARLILIK Stres cevabın artması İMMUN SİSTEM Spinal nöron SENSORYAL SİSTEM Vaiopoulou A 2014, Fukudo S 2013, Mayer EA 2012, Konturek PC 2011, Mayer EA 2011, Cristianson JA 2010, Cristianson JA 2009, Videlock EJ 2009, Lee MC & Tracey I 2010

DİYAGNOSTİK ALGORİTMA Multidisipliner Ağrı barsak hareketleri, yemek yeme, (O) menses ile ilişkili mi? Evet İnflamatuar, iskemik, jinekolojik nedenleri araştır + Hayır Pankreatit CA-met. Taş İnfeksiyon v.b. Anamnez ve FM’de herhangi bir alarm işareti var mı? Evet Uygun diyagnostik testleri başlat Hayır Ağrıyı açıklayan herhangi bir organik neden yok ve ROME III kriterleri (+) Evet Fonksiyonel GİS Sendromları (IBS, FD, FAAS) Farmer DA & Aziz Q 2013

+ + ? ! ! TEDAVİ OPİOİD PSİKİYATRİK TEDAVİ PATOLOJİNİN TEDAVİSİ AĞRI Cerrahi FARMOKOLOJİK GİRİŞİMSEL Hasta eğitimi (Dr.-Hasta ilişkisi) Kemo-radyoterapi Nörolitik bloklar III + Bilişsel/ davranışsal tedavi WHO II ADJ RF ablasyon İmmun modilatörler I ADJ SCS ADJ Antibiyotik İntrasp.tedavi Antipsikotik Orta hat myelotomi ? + OPİOİD ! Hiperaljezi Akut Ağrı Fonks. GİS Sendr. ! Sağduyu ile TSAD SNRI SSRI α2δ agonist (±) Iturrino J 2014 Farmer DA & Aziz Q 2013 Grundmann RT 2010 Giamberardino MA 2005

GELECEK VİSSERAL AĞRININ TEDAVİSİ İon kanallarının antagonizasyonu İon kanallarının genetik maniplasyonu NMDA-R TRP ailesi Nav1.8 Mikroglia inhibisyonu Vermeulen W 2014, Farell KE 2014, Luo XQ 2014, Kannampalli P 2014, Vergnolle N 2014, Lu CL 2014 Kiyatkin ME 2013, Davis MP 2012, Holzer P 2011, Schwartz ES 2011, Blackshaw LA 2010, Dinan TG 2010

VİSSERAL AĞRI 500 YIL “Hasta Dürer” 1512-1513 Albrecht Dürer 1471-1528 “Hasta Dürer” 1512-1513 500 YIL Bremen Sanat Müzesi /Almanya

TEŞEKKÜRLER