Pnömoni tedavisinde biyomarkırların kullanımı Dr. Münire Çakır Süleyman Demirel Üniversitesi Göğüs Hastalıkları A. D.

Biyomarkır Özel bir patolojik ya da fizyolojik durumla ilişkili herhangi bir biyomolekül İdeal bir biyomarkır *İnflamasyon yokluğunda saptanmamalı *İnflamatuvar olayların ortaya çıkışıyla yükselmeli *İnflamasyonun düzelmesiyle düşmeli Biyomarkırın evrensel olarak kabul edilmiş bir tanımı olmamakla birlikte, özel bir patolojik veya fizyolojik durumla ilişkili herhangi bir biyomolekül olarak tanımlanıyor.

Biyomarkırlar niçin kullanılırlar? “Doğru tanı koymak için en hızlı yol nedir?” * Pnömoni tanısını hızlıca koymak * Antibiyotiklerle tedavi süresini kısaltmak Öksürük, balgam çıkarma, ateş ve akciğer grafisinde yeni bir infiltrasyonun varlığı solunum yolu infeksiyonuna özgü olmadığı gibi, hastanın antibiyotik tedavisine ihtiyacı olduğunu da göstermez. Bu nedenle araştırıcılar, infeksiyon etkeninin bakteriyel olma ihtimalini kuvvetlendirecek ve kişinin antibiyotik ihtiyacını ortaya koyacak klinik bulguları desteklemek üzere biyolojik belirteçler aramaktadırlar.

Christ-Crain M, Opal SM. Crit Care 2010; 14:203 Bu yıl yayınlanan bir derlemede TGP tanısında kullanılan biyomarkırlar tabloda görüldüğü şekilde sınıflandırılmıştır. Kırmızı çizgilerle sinırladıklarım üzerinde en fazla çalışılmış olan biyomarkırlar. Christ-Crain M, Opal SM. Crit Care 2010; 14:203

Biyomarkırlarla yapılan çalışmalar Pnömoni tanısı koymaya yönelik çalışmalar Pnömoninin etyolojik tanısına yönelik olanlar Pnömoni tedavisinin takibiyle ilgili olanlar Pnömoninin ciddiyeti ve prognoz ile ilgili olanlar Literatürde biyomarkırlarla yapılan çalışmaları incelediğimde, ele alınan araştırma konularının aslında dört grupta toplanabileceğini fark ettim. Biyomarkırların katkı sağlayabileceği alanlar da zaten bu üzerinde çalışılan alanlar.

Rutin klinik pratikte yardımcı bir biyomarkır 1. hızlı ve güvenilir bir teşhise yardımcı olmalı, 2. prognoz açısından bilgi sağlamalı, 3. özel bir girişimden en fazla yarar sağlayacak hastaları belirlemeli, 4. özel girişimlerin etkinliğini ya da etkisizliğini ortaya koymalı, 5. hastalığın kötüleşmesi konusunda uyarıcı olmalı, 6. geniş bir değişkenlik amplitüdüne sahip olmalı, 7. yorgunluk fenomeni taşımamalı, yani uzamış ya da ardışık infeksiyon durumlarında yüksek kalmaya devam etmeli ve infeksiyöz uyarıya her zaman cevap vermeli. Zaten, bir biyomarkırın rutin klinik pratikte yardımcı olabilmesi için sayacaklarımdan bir veya fazlasını karşılayan ilave bilgi sağlaması gerekmektedir.

C-reaktif protein 1930’da tanımlanmıştır Hepatositlerden sentezlenir Sentezi, IL-6, IL-1β, TNF-α ile uyarılır Uyarımı takiben 4-6 saat içinde salınır Düzeyi her 8 saatte ikiye katlanır Maksimum düzeye 36-50 saatte ulaşır Yarı ömrü: 19 saat Pnömokokların C-polisakkariti ile reaksiyona girdiği için bu isim verilmiştir. Sonradan inflamasyonun bir belirteci olarak, yani akut-faz proteini olarak tanınmıştır. Akut faz proteini, inflamatuvar bir süreç sırasında plazma konsantrasyonu en az %25 artan veya azalan protein olarak tanımlanır. CRP’nin serum konsantrasyonu normalde <3 mg/L iken, ciddi infeksiyon ve inflamasyon durumunda 500 mg/L’nin üzerine çıkabilir. C-reaktif proteinin in vivo fonksiyonu tam olarak bilinmemekle beraber, infeksiyöz ajanların ve hasarlanmış hücrelerin opsonizasyonundan sorumlu olabileceği düşünülmektedir.

C-reaktif protein 1996-2000 yıllarında başvuran 1222 ardışık TGP hastası 534 olguda (%45) etyolojik ajan belirlenebilmiş 136 (%11) olguda >1 etyolojik ajan 258/398 olgunun ilk 24 saatte ölçülen CRP değeri Ortalama CRP değerleri -Piyojenik pnömonilerde 16 mg/dL -Atipik etkenlerde 13 mg/dL -Viral pnömonilerde 12 mg/dL -Legionella pneumophila pnömonilerinde 25 mg/dL PORT grupları arasında CRP ortalamaları farklı bulunmamış C-reaktif proteinle yapılan çalışmalar çoğunlukla iki amaca yönelik olarak yapılmıştır. Bunların ilki infeksiyöz ve infeksiyon dışı durumların birbirinden ayrımı ve infeksiyonlar içinde de bakteryel ve viral olanların ayırt edilmesidir. İkincisi ise, prognostik bir test olarak ve takipte kullanılmasıdır. Bu çalışmada, hastaneye başvuru sırasında ölçülen CRP düzeylerinin TGP’ye yol açan etyolojik ajanı belirlemedeki rolü araştırılmış. Vazquez EG, et al. Eur Respir J 2003; 21:702-5

C-reaktif protein Akut öksürükle başvuran 168 hasta 20 (%12) hastada pnömonik infiltrasyon Medyan CRP düzeyi *pnömoni olgularında 60 mg/L *pnömoni olmayanlarda 9 mg/L (p<0.0001) ROC analizinde CRP için AUC: 0.83 CRP + klinik tahmin kuralı için AUC: 0.93 CRP≥ 100 mg/L akciğer grafisi endikasyonu ampirik antibiyotik td Flanders SA, et al. Am J Med 2004 Apr 15; 116: 529-35

C-reaktif protein 201 TGP hastası 110.7 mg/L 84 sağlıklı kontrol 1.9 mg/L 25 pnömoni şüpheli olgu 31.9 mg/L 89 olguda (%44) etyolojik ajan saptanmış Medyan CRP düzeyleri S. Pneumoniae (166) L. Pneumophila (178) CRP düzeyleri hastalık şiddeti ile orantılı Pnömoni şüpheli olgularda sonradan pnömoni doğrulanamamış. Erkeklerde 106 mg/l, kadınlarda 110 mg/L değerleri eşik-değer olarak seçildiğinde hastaneye yatırma kararının uygunluğu açısından duyarlılık %80.51, özgüllük ise %80.72 olarak saptanmış. Almirall J, et al. Chest 2004; 125:1335-42

Müller B, et al. BMC Infect Dis 2007; 7:10 Yakında yapılan bir çalışmada, klinik bulgu ve belirtiler ile bazı laboratuvar markırlarının tanısal ve prognostik doğruluğu, acil servise şüpheli alt solunum yolu infeksiyonu ile başvuran 545 hastanın post hoc analizi ile değerlendirilmiş. TGP için tanısal doğruluğu belirlemek üzere yapılan ROC analizinde, ateş, öksürük, balgam çıkarma, anormal göğüs oskültasyonu ve dispneyi içeren klinik model için eğri altında kalan alan 0.79 olarak belirlenmiş. Prokalsitonin ve yüksek duyarlıklı C-reaktif protein düzeylerinin de eklenmesiyle AUC değeri 0.92’ye yükselmiş ve bu değer PCT, CRP ve klinik bulgularla tek tek elde edilen herbir AUC değerinden daha yüksek imiş. Tanısal güvenilirliğe PCT’nin katkısı hs-CRP’den daha yüksek, hs-CRP’nin katkısı da total lökosit sayısından daha fazla bulunmuş. Balgam çıkarma ve göğüs oskültasyonunun TGP tanısına katkısı şaşırtıcı düzeyde düşük bulunmuş. Bu çalışma ve PCT ölçümünün gerçekleştirildiği birçok çalışma, PCT’nin klinik karar verme aracı olarak değerini ortaya koymaktadır. Müller B, et al. BMC Infect Dis 2007; 7:10

sTREM (Soluble Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells) İmmünoglobulin süperailesinin bir üyesi Çözünebilen formu, mikrobiyal ürünlerin varlığında, fagositlerin membran yüzeyinden BAL’a dökülür 148 mekanik ventilasyon uygulanan, pnömoni şüpheli hasta BAL’da ölçülen sTREM düzeyleri ile kantitatif kültürler ve klinik pulmoner infeksiyon skoru (KPİS) arasındaki korelasyon araştırılıyor 38 TGP, 48 VİP saptanırken, 64 olguda pnömoni saptanmamış sTREM düzeylerinin, bakteriyel ve fungal pnömoniyi KPİS, BAL TNF-α ve IL-6 ölçümlerinden daha iyi belirlediği saptanmış (Duyarlılık %98, Özgüllük %90) Bir grup Fransız araştırmacı, mekanik ventilasyon gerektiren TGP olguları ile ventilatör ilişkili pnömoni olgularında, bronkoalvoler lavajda sTREM ölçümünün pnömoni tanısında yararı olup olmadığını araştırmışlar. Multipl lojistik regresyon analizi sonucunda, sTREM düzeylerinin, bakteriyel ve fungal pnömoniyi KPİS, BAL TNF-alfa ve IL-6 düzeylerine göre daha iyi belirlediği saptanmış. Ancak, pnömoni olan ve olmayan olguların bazılarında sTREM düzeylerinin çakışması bir sorun oluşturuyor. Ayrıca, ciddi pnömonili hastaların tanısında kullanılabilse dahi, hafif pnömonilerde ve erken dönemde sTREM düzeylerinin tanıya yardımı olmaz, çünkü ancak invazif bir yöntem olan BAL’da ölçümü söz konusu. Gibot S, et al. N Eng J Med 2004; 350:451-8

sTREM Yoğun bakımda pulmoner infiltrasyonu olan olgularda BAL’da sTREM ölçümünün tanısal yararı 105 ardışık hasta 19 hastada mikrobiyolojik kriterlere göre VAP VAP olanlarda 171.9 ± 158.7 pg/mL VAP olmayanlarda 96.7 ± 76.2 pg/mL p=0.06 sTREM> 200 pg/mL eşik değeri için Duyarlılık %42.1 Özgüllük %75.6 Anand NJ, et al. Chest 2009; 135:641-7

Oudhuis GJ, et al. Intensive Care Med 2009; 35:1265-70

Prokalsitonin Hormokin medyatörlerin prototipi Hormonlar; endokrin hücreler tarafından üretilip, sistemik etki gösterirler Sitokinler; birçok hücre tarafından üretilip, lokal etki gösterirler Hormokinler; klasik hormonal ekspresyon veya inflamatuvar uyarım sonucunda sitokin-benzeri davranış sergilerler

Schuetz P, et al. Swiss Med Wkly 2009; 139:318-26

ProRESP Lancet 04 PCT AB <0.1 HAYIR <0.25 HAYIR ≥0.25 EVET Acil servise öksürük, dispne veya her iki şikayetle başvuran hastaların dahil edildiği bir çalışma. Standart grup ve PCT grubunda olgulara AB başlayıp başlamama konusundaki kararları hekimlere sorulduktan sonra PCT grubunda ölçülen PCT değerine göre öneride bulunulmuş. PCT AB <0.1 HAYIR <0.25 HAYIR ≥0.25 EVET ≥0.5 EVET

Christ-Crain M, et al. Lancet 2004; 363:600-07. Standart grupta olguların %83’üne, PCT grubunda ise olguların %80’ine hekimler AB başlamak istediklerini belirtmişler. Ancak PCT grubunda tetkik sonucuna göre olguların yalnızca %44’üne AB tedavisi başlanmış. Ve hasta başına AB maliyeti 202 dolara karşılık 96 dolar olarak bulunmuş. Christ-Crain M, et al. Lancet 2004; 363:600-07.

Christ-Crain M, et al. Lancet 2004; 363:600-07. Hasta alt grupları değerlendirildiğinde, en çarpıcı fark KOAH alevlenmesi olan grupta olsa da, pnömoni grubunda da istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmış, olguların %10’unda (4/42) AB tedavisi başlanmadan olgular taburcu edilmişler. Ancak, araştırıcılar TGP grubunda, PCT’nin AB başlayıp başlamama kararından çok, AB uygulanma süresi açısından fayda sağlayabileceği yönünde yorum yapmışlar. Christ-Crain M, et al. Lancet 2004; 363:600-07.

ProCAP AJRCCM 06 Bu çalışmada amaç, TGP’li hastalarda AB tedavisine başlama ve tedavi süresinin belirlenmesine PCT’nin katkısını araştırmak. Bu randomize çalışmaya 302 TGP’li hasta dahil ediliyor. Ve hasta verileri, başlangıçta, 4. 6. 8. günlerde ve 6 haftanın sonunda değerlendirilmiş.

Christ-Crain M, et al. AJRCCM 2006; 174:84-93 p<0.001 %99 X %85 Medyan 5 gün X 12 gün Hastalar başlangıçta klinik, laboratuvar ve mikrobiyolojik özellikler açısından ve PSI’leri yönünden benzerlik gösteriyor. Antibiyotik başlanma oranı PCT grubunda %85, diğer grupta %99 (p<0.001). Antibiyotik tedavi süresi ilk grupta medyan 5 gün iken diğer grupta medyan 12 gün olarak saptanmış (p<0.001). Her iki grupta tedavi başarı ve başarısızlığı benzer bulunmuş, örneğin hastaneye yeniden yatırma oranları, yeniden antibiyotik tedavisi başlanma oranları da benzer imiş. Çalışma süresince ölen hastaların PCT düzeyleri, sağ kalanlardan anlamlı düzeyde yüksek bulunmuş, oysa CRP ve lökosit düzeyleri arasında fark yokmuş. Christ-Crain M, et al. AJRCCM 2006; 174:84-93

PCT-kılavuzluğundaki yaklaşım ProDOC Archives08 53 1. basamak hekimi PCT-kılavuzluğundaki yaklaşım PCT ≤ 0.1 μg/L PCT ≤ 0.25 μg/L PCT> 0.25 μg/L AB başlama AB önerilmez AB başla Standart yaklaşım = güncel kılavuzlara göre Primer hedef: İlk 2 haftadaki günlük aktivite kısıtlanması Sekonder hedefler: AB reçetelenme hızı, AB uygulanma süresi 14. – 28. günlerdeki takip 53 1. basamak hekiminin katıldığı bu çalışmaya 458 hasta dahil edilmiş. Hastalar santral randomizasyon ile iki gruba ayrılarak, bir gruba PCT-kılavuzluğunda yaklaşım, diğer gruba ise standart yaklaşımda bulunulmuş. PCT grubunda, belirlenmiş olan aralıklarda AB tedavisinin kesinlikle önerilmediği, önerilmediği ve önerildiği gruplar var. Diğer grupta ise hekimlere güncel kılavuzlara uyarak AB tedavisine karar vermeleri istenmiş. Çalışmada primer değerlendirme, ilk 2 haftada solunumsal infeksiyona bağlı olarak günlük aktivitede kısıtlanma olup olmadığı için yapılmış. Ayrıca sekonder hedefler olarak da AB reçetelenme oranları, AB uygulanma süreleri değerlendirilmiş. Çalışma protokolüyle ilgili bilgisi olmayan 7 öğrenci 14. ve 28. günlerde hastalarla görüşerek, semptomlarını değerlendirmiş.

Briel M, et al. Arch Intern Med 2008; 168:2000-7 Olguların tanılara göre dağılımları slideda görüldüğü şekilde. Tanılar arasında akut üst solunum yolu infeksiyonlarının yanısıra, TGP’nin de dahil olduğu akut alt solunum yolu infeksiyonları, KOAH alevlenmesi ve astım krizi mevcut. Başlıca tanılar; akut bronşit, akut rinosinüzit, akut farenjit veya tonsilit ve TGP. Briel M, et al. Arch Intern Med 2008; 168:2000-7

Briel M, et al. Arch Intern Med 2008; 168:2000-7 Primer ve sekonder hedefler değerlendirildiğinde, aktivite kısıtlanması olan ortalama gün sayısı PCT grubunda 8.7 iken, diğer grupta 8.6. Ancak AB reçetelenme oranında oldukça önemli bir fark var. PCT grubunda bu oran %25 iken, diğer grupta %97, aradaki fark %72. Bu çalışma sırasında olguları AB tedavilerinin süresi de PCT ölçümü ile yönlendirilmiş ve PCT grubunda AB uygulanma süresi de diğer gruba göre yaklaşık 1 gün daha kısa. 28. günde yapılan değerlendirmelerde ise, devam eden semptomlar veya nüks eden infeksiyon oranı açısından gruplar arasında bir fark gözlenmemiş. Briel M, et al. Arch Intern Med 2008; 168:2000-7

Çalışmada olgular tanılara göre sınıflandırılıp sonuçlar incelendiğinde de TGP grubunda AB reçetelenme oranı %58’e karşılık %100.

ProHOSP JAMA 09 PCT AB <0.1 HAYIR <0.25 HAYIR ≥0.25 EVET PCT algoritmasının AB kullanımını azaltıp azaltmadığını araştıran çok merkezli bir çalışma. Altı 3. basamak hastanesinin acil servislerine başvuran alt solunum yolu infeksiyonu bulunan 1381 hasta iki gruba random,ize edilmiş.

Takip edildikleri günlere göre AB maruziyetleri değerlendirildiğinde, hem tüm grupta, hem de TGP grubunda AB uygulanma süresinin daha kısaolduğu gözlenmiş. Schuetz P, et al. JAMA 2009; 302:1059-66

Tüm grupta PCT grubunda süre 5. 7, diğer grupta 8 Tüm grupta PCT grubunda süre 5.7, diğer grupta 8.7; TGP grubunda PCT altgrubunda süre 7.2, diğer grupta 10.7 gün olarak saptanmış. Schuetz P, et al. JAMA 2009; 302:1059-66

0.25<PCT<0.5 veya OLASI  ≥%80 (0. güne göre) DEĞİL ProVAP ERJ 2009 PCT düzeyi VAP PCT≤ 0.25 YOK 0.25<PCT<0.5 veya OLASI  ≥%80 (0. güne göre) DEĞİL PCT≥ 0.5 veya DÜZELMEMİŞ < %80 (0. güne göre) PCT> 1 KESİNLİKLE DÜZELMEMİŞ Çalışmaya yoğun bakımda yatan ve 48 saat veya daha uzun süredir mekanik ventilasyon uygulanan ve klinik olarak VİP tanısı konmuş olan olgular dahil edilmiş. Olgulara AB tedavisi başlandıktan 72 saat sonra başlanıp, 10. güne kadar her gün PCT ölçümleri yapılmış. Ölçülen PCT değerlerine göre PCT grubunda slideda görüldüğü şekilde bir tedavi şeması uygulanırken diğer grupta ATS kılavuzuna göre davranmaları istenmiş.

VİP teşhisinden sonraki 28 gün içinde antibiyotiksiz ve sağ olarak geçirilen gün sayısı PCT grubunda 13 iken, diğer grupta 9.5 gün olarak bulunmuş. Bu antibiyotik uygulanma süresinin PCT grubunda %27 gibi daha düşük olması demekmiş. Yine kullanılan antibiyotik ajanların sayısı da PCT grubunda daha düşük bulunmuş. VİP’in mikrobiyolojik olarak doğrulanması, diğer grupta AB süresinin uzamasıyla sonuçlanırken, VİP grubunda buna yol açmamış. Stolz D, et al. ERJ 2009; 34:1364-75

PRORATA Lancet 10 Yoğun bakıma yattıkları sırada veya orada yattıkları süre boyunca şüpheli bakteriyel infeksiyonu olan erişkin hastalar çalışmaya dahil edilerek, bir gruba AB’lere başlama ve tedaviyi bitirme kararı slida’da görüldüğü şekilde PCT ölçümlerine göre yapılırken, diğer gruptaki hastalarda güncel kılavuzlara göre davranılmış.

Bouadma L, et al. Lancet 2010; 375:463-74 Enfeksiyon yeri PCT grubunda %71 pulmoner sistem, diğer grupta %74 pulmoner sistem. Bouadma L, et al. Lancet 2010; 375:463-74

Bouadma L, et al. Lancet 2010; 375:463-74 PCT grubunda antibiyotiksiz gün geçiren daha fazla hasta olmuş, 28. ve 60. günde her iki grubunda mortalite oranları arasında fark saptanmamış. Bouadma L, et al. Lancet 2010; 375:463-74

Christ-Crain M, Opal SM. Crit Care 2010; 14:203 Hastanın genel durumu bozuksa, PCT gözönüne alınmaksızın AB başlanmalıdır, veya 6-24 saat içinde PCT ölçümü tekrarlanır. Christ-Crain M, Opal SM. Crit Care 2010; 14:203

“Tanısal bir biyomarkırın klinik yararı yalnızca, antimikrobiyal tedavinin biyomarkırın belirli düzeyleri arasında uygulandığı ve etkinliğin başlıca kriterinin tıbbi sonuç olduğu randomize kontrollü çalışmalarla değerlendirilebilir”