Over rezervinin değerlendirilmesi Dr. Gökhan Bayhan Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD

IVF= Risk değerlendirmesi

Ovulatuvar faktörler İnfertil çiftlerin % 15’i, infertil kadınların %40’ında ovulatuvar disfonksiyon mevcut

Overyan rezerv testleri Medikal tedaviye cevabı öngörmede yararları kanıtlanmış tetkiklerdir IVF ‘de prognoz ve başarı için yararlıdır Tedavi modalitelerinde karar verirken bize avantaj sağlamaktadır

Ovaryan rezerv testleri Çalışmalarda karşılaşılan problemler Assay tipi (inter-assay değişkenlik) Populasyon çalışmaları Sonuç ölçümleri Over cevabı Gebelik oranı

Neden yapıyoruz? İlk IVF denemesinden önce yaşına göre azalmış over rezervine sahip hastayı yakalamak Siklus iptali Sayıca ve kalitede düşük oosit veya embriyo eldesi Düşük implantasyon veya gebelik oranı olasılığı yüksek hastaların tahmini Tedaviye hiç başlamamak IVF tedavisi nedeniyle oluşacak psikolojik, fiziksel ve finansal zararları azaltmak Tedavi seçeneklerini değiştirmek Oosit donasyonu Merkezin gebelik sonuçları

Neden yapıyoruz? Yaşına göre oldukça iyi over rezervine sahip hastayı tespit etmek 40 yaşını geçmesine rağmen tedaviden yararlanmasını sağladığımız hasta grubu Sigortalar, finansman?

Temel Soru IVF’de kabul edilebilir gebelik oranı nedir?

Zayıf cevaplı olgular Genel kabul edilen bir tanımı yok Genellikle normal cevaplı olgulara göre gebelik oranları daha düşük Birçok kriter mevcut

Over rezervi nedir? Overin gebelik oluşturacak kapasitede olması 1.Preantral follikül havuzunun hacmi 2.Oositlerin kalitesi 20’li yaşlarda infertilite prevalansı % 5’lerde 35 yaş sonrası %30’lara çıkmakta

Yaşlanma ve Over Rezervi Fetilite 30’lu yaşlarda düşmeye başlıyor 30’lu yaşların ortasında düşüş hızlanıyor 41 yaş sterilitenin başladığı ortalama yaş

Overyan rezerv testleri Ne zaman gerekli Tedaviye başlamadan önce TARAMA TESTİ

Overyan rezerv testleri Ne amaçla Tedavi seçeneğini belirlemede Ovulasyon indüksiyonunda tedavi protokolünü belirlemede Gonadotropin dozu? GnRh agonist veya antagonist protokolü ?

Ovariyan Rezerv Testleri Bazal Testler Dinamik Testler 3. gün FSH 3.gün Estradiol Antral follikül sayımı 3. gün inhibin 3. gün AMH Ovarian volüm Over stromal kan akımı Doppleri Klomifen sitrat yükleme testi Eksojen FSH Ovariyan Rezerv testi (EFORT) GnRH agonist stimulasyon testi (GAST)

3. gün FSH Overden salınan inhibin B nin feedback inhibisyonu ile erken folliküler fazda seviyesi düşüktür Normal seviyesi değişebilir ≥ 10 IU/L sıklıkla anormal sınır (cut-off) olarak kabul edilir Çalışmalarda cut-off sınırı 10.8 ile 17 IU/L Estradiol İnhibin B

3. gün FSH IVF prediksiyonunda sıklıkla kullanılır Sensitivite %8 ≥ 10 IU/L olduğunda gebelik OR 0.58 Sensitivite %8 Spesifik bir test (Gebe kalan hastaların %98’inde test normal) 40 yaşın üzerindeki kadınlarda pozitif prediktif değeri yüksek (%98) (İnfertilite prevalansı yüksek) Barnhart K, Curr Opin Obstet Gynecol, 1998

3. gün FSH Yaş ve 3. gün FSH seviyesi gebelik oranının etkilemektedir FSH seviyesi siklus iptallerini ve elde edilen oosit sayısını (oosit üretim kapasitesini) belirlerken, yaş daha çok oosit kalitesini (dolayısıyla gebelik oluşumunu) belirlemekte Creus M, Hum Reprod, 2000

FSH assay değişkenliği Van Rooij, Fertil Steril, 2003 Her klinik kendi cut-off seviyesini belirlemelidir

2057 IVF hastası 1997-2001 Gebelik oranı ve over cevabı

3. Gün FSH Genç, FSH > hasta, yaşlı fakat FSH Normal olandan daha iyi FSH (IU/L) < 10 10.1-15 15.1-20 > 20 Yaş < 38 % 32 % 22 % 20 % 17 Yaş ≥ 38 % 12 % 8 % 10 % 0 (0/27) Canlı doğum oranı/siklus başına Abdalla H, Hum Reprod, 2004

3. Gün FSH Genç, FSH > hasta, yaşlı fakat FSH Normal olandan daha iyi GENÇ ( <41 yaş) Yüksek FSH (≥ 15 IU/l) YAŞLI (≥ 41 yaş) Normal FSH (< 15 IU/l) p N 36 50 İptal % 31 % 8 0.06 İmplantasyon oranı % 34 % 11 0.03 Devam eden gebelik/siklus % 25 % 10 0.08 Devam eden gebelik/ET %40 % 13 0.01 Van Rooij, Fertil Steril, 2003

Normal ya da yüksek bazal FSH hikayesi Normal FSH Bir kez FSH yüksekliği İki kez FSH yüksekliği Üç kez FSH yüksekliği Klinik gebelik % 41 (709/1748) % 23 (35/154) % 22 (4/18) % 0 (0/8) p < 0.005 NS <0.1 Roberts, Fertil Steril, 2005)

Yaş = Yumurta kalitesi FSH seviyesi = Yumurta sayısı Toner , Fertil Steril, 2003 GENÇ FSH Siklus iptali Daha az sayıda yumurta Yumurtalar iyi kalitede İyi İmplantasyon Oranı ve Gebelik Oranı YAŞLI Normal FSH İyi yumurta sayısı Kötü yumurta kalitesi Kötü İmplantasyon Oranı ve Gebelik Oranı

Bazal FSH ve IVF sonuçlarını belirten 21 çalışma (1989-1999 yılları arasından 843 çalışma arasından) Zayıf cevap veren olgularda olgularda bazal FSH’nın prediktif değeri orta , gebelik olmayacağının tahmini ise zayıf Metaanaliz sonucu : Bazal FSH IVF sonucunu tahmin etmede Güvenilir bir test değil 1.Geç dönemde yükselmekte 2.Sikluslar arası değişkenlik 3.Genç ovulatuar kadınlarda görülebilen FSH reseptör mutasyonları Zayıf cevap öngörüsünde bazal FSH ölçümlerinin ROC eğrisi

Bazal FSH izoformları Siklusları düzenli, subfertil kadınlarda FSH yüksekliği her zaman kısıtlı over rezervi olarak değerlendirilmemelidir. Altında değişik FSH isoformları çıkabilir Gelecekte isoform çalışması gerçek zayıf cevaplı olguların yakalanmasında yardımcı olabilir

FSH tek başına oosit kalitesi hakkında bilgi vermiyor N=151, FSH 1 hücre FISH, 5 prob set FSH embriyo aneuploidiler ini göstermemektedir

3. gün östradiol FSH stimülasyonu ile üretim FSH sekresyonu üzerinde minör feedback inhibisyonu var Premenopozal dönemde östradiolün yükselmesi kısa folliküler faz ile karakterize, artmış folliküler “recruitment”’ı göstermekte

3. Gün E2 Frazier, Fertil Steril, 2004 Sonuç: 1. E2 FSH’dan bağımsız canlı doğum oranını belirleyen bir değişken 2. Yüksek E2 olanlarda siklus iptalleri fazla

3. gün yüksek E2 seviyesi (> 80 pg/ml 3. gün yüksek E2 seviyesi (> 80 pg/ml??) gizli FSH yüksekliğini gösterebilir Cut-off seviyesi tam olarak belli değil E2 yüksekliğinde siklus iptal oranı ve canlı doğum oranı düşük E2 yüksekliği yüksek FSH kadar kötü değil? IVF başarısını göstermedeki başarısı tartışmalıdır Ucuz bir test

3. gün FSH/LH oranı ≥ 3 olması kötü over cevabını göstermede anlamlıdır FSH seviyesi yükselmeden önce FSH/LH oranı yükselir Genç ve yaşlı grup hastada 3. gün FSH, LH, E2 ve FSH/LH karşılaştırıldığı çalışmada yaşla en iyi korelasyon gösteren test FSH Bu testin prediktivitesi tartışmalı Mukherjee, Fertil Steril, 1996 Kim, Hum Reprod, 1997

3. gün İnhibin-B Yaş ile beraber seviyesi düşer Primer ve erken antral folliküllerin ürünü (inhibin-A dominant follikülü yansıtır) Assay değişkenlikleri? Cut-off değerleri? Az çalışma-az hasta? 3. gün FSH daha değerli değil Rutin çalışma için yeterli değil Urbancsek, Fertil Steril, 2005 Hall, Hum Reprod, 1999

İnhibin-B 3. gün FSH üstünlüğü var mı? Corson, Hum Reprod, 1999

3. gün AMH TGF-β ailesinden bir büyüme faktörü Erkek fetüslerde müller kanalının regresyonunu sağlar Büyüyen preantral ve antral folliküllerin granüloza hücrelerinden salınır Kadınlarda yaş ilerledikçe AMH seviyesi düşer 3. gün AMH seviyesinin düşük olması kötü over cevabını gösterir (sensitivite %75, spesifisite %85) Lab göre değişmekle beraber < 0.1-0.3 ng/ml olması düşük over rezervini gösterir

Yaş ile ilk değişim gösterir Sikluslar arası ve siklus içi en az değişkenlik gösteren marker AFS ile benzer, fakat bazal FSH ve inhibin-B’den ROC eğri analizinde daha üstün Van Rooij, Hum Reprod, 2002 AFS göre dezavantajı aşırı cevap veren olguları (PKOS) tahmin etmede yetersiz Kwee, Fertil Steril, 2006

Antral Follikül Sayımı (AFS) Erken folliküler fazda < 10 mm olan folliküllerin Endovaginal ultrason ile sayılması Over volümüne göre over rezervini daha iyi gösteriyor Yaşla en iyi korelasyon gösteren test 37 yaşından evvel – AFS ortalama yıllık % 4.8 azalırken, 37 yaşından sonra yıllık % 11.7 azalır

Antral Follikül Sayımı Ölçümü yapanlar arasında değişkenlik Sikluslar arası değişkenlik Kronolojik yaş ile paralel düşme histolojik çalışmalar ile kanıtlanmış Hansen, Fertil Steril, 2003

Antral Follikül Sayımı Özellikle genç infertil kadınlarda sikluslar arası değişkenlik daha fazla Genç, ovulatuvar, infertil kadınlarda düşük over rezervi tanısı dikkatli koyulmalı!! Ucuz, pratik, yaygın Doz ayarlamasında

Over volümü Total overyan volüm, ortalama overyan volüm, en küçük overin volümü ölçülebilir Over volümü ile KOH sikluslarının başarısı arasında doğrudan korelasyon mevcut <3 cm3 kötü over cevabını göstermede anlamlı Erken folliküler fazda ve downregülasyon sonrası over volümü oosit sayısı ile düşük korelasyon gösteriyor Dumesic, j Clin Endocrinol Metab, 2001

Over volümü Reprodüktif yaş (14-45) döneminde over volümünün yaşla korelasyonu zayıf Over volümü daha çok menopoz sonrası dönemde azalmaya başlıyor Bu yüzden iki ve üç boyutlu USG ile yapılan çalışmalarda over rezervi taramasında tavsiye edilmiyor Cristensen, Acta Obstet Gynecol, 1997

Overyan stromal kan akımı Doppleri Transvajinal pulse Doppler Ultrasongrafi ile overyan stromal PSV (peak systolic velocity) ölçümü (down regülasyon sonrası) Cut-off 10 cm/s Yaşla beraber düşüyor Pan, Ultrasound Med Biol, 2002 Yaşla beraber ortalama PSV değişmiyor Ng, Hum Reprod, 2003 Standizasyon yok, interobserver değişiklikler var

Over rezervini gösteren dinamik testler

Klomifen sitrat rezerv testi (CCCT) Over için bir stres testidir Testin uygulanışı 3. gün FSH seviyesi Klomifen sitrat 100 mg günlük (5- 9 günler arası ) 10. gün FSH seviyesi IVF başarısını gösteren testlerden 3. veya 10 gün FSH ≥ 10 IU/L olduğunda gebelik OR 0.40- 0.58 Sensitivite % 26, positif prediktif değer %90+ Açıklanamayan infertilite , yaş > 35 gelecek fertilite potansiyelini gösterir

CCCT 3. Gün FSH 10. Gün FSH Canlı doğum Normal % 46 Yüksek % 24 % 27 % 25

CCCT ve bazal FSH 19 çalışma (12 FSH, 7 CCCT) meta-analiz Ortalama yaş 34-35 Benzer sensitivite (düşük) Benzer spesifisite (yüksek) Benzer PPV ve NPV Sonuç 3. gün FSH= CCCT Herhangi bir testteki anormallik kötü sonuçlarla beraber Herhangi bir testteki normal sınır sonuçları yansıtmıyor

CCCT Populasyonda anormal test oranı % 10-35, pozitif LR 6.2-14.5 Bukman, Hum Reprod Update, 2001 Anormal testler 30’lu yaşların başından başlıyor ve düşük gebelik oranını işaret ediyor IVF başarısını göstermede genç ve yaşlı gruplar arasında farklılık mecut

GnRH-a stimulasyon testi (GAST) Siklusun 2-3. günü GnRH-a 1 mg s.c. verildikten sonraki gün E2 bakılır E2 yükselmesi over rezervinin iyi olduğunu gösteriyor Enjeksiyondan 2 saat sonra FSH, inhibin-B bakılabilir Ravhon, Hum Reprod, 2000 Bazal FSH bir üstünlüğü yok

Eksojen FSH overyan rezerv testi (EFORT) Siklusun 3. günü bazal FSH ve E2 bakıldıktan sonra 300 IU FSH verilir, 24 saat sonra E2 bakılır Cut-off FSH ≤11 IU/l, E2 >30 pg/ml Elde edilen E2 seviyesi ile IVF de alınacak oosit sayısı arasında yakın korelasyon vardır CCCT ile karşılaştırıldığı çalışmada elde edilecek follikül sayısını göstermede daha başarılı , elde edilen gebelik sayıları karşılaştırılmamış Kwee, Human Reprod, 2003

Sonuç Over rezerv testleri IVF öncesi güvenilir bir başarı göstergesi olarak hastayı doğru bilgilendirmek ve FSH dozajını ayarlamak için gerekli 3. gün FSH IVF’de kötü cevabı saptamada en çok çalışılan parametre Genç bir kadında 3. gün FSH <20 IU/L kabul edilebilir gebelik oranları ile beraber İleri yaş ve yüksek FSH en kötü sonuçları gösteriyor

AFS, özellikle FSH normalken IVF sonuçları üzerine ek bilgiler verebilir İleri yaş kötü sonucu en iyi gösteren parametre Hastanın IVF’de gebe kalacağını çok iyi gösterebilen bir parametre henüz yok Şüphe varsa, bir IVF siklusu dene