Doç.Dr. Oğuzhan Deyneli Marmara Üniv. Endokrinoloji ve Metab. Hast. BD Diabetes Mellitus Kime, ne zaman, hangisi ile, hangi dozda, ne süre ile? Doç.Dr. Oğuzhan Deyneli Marmara Üniv. Endokrinoloji ve Metab. Hast. BD

Diabetes Mellitus Epidemiyoloji, toplumsal önemi Glisemik hedefler Tip 2 DM Tip 2 DM Tedavisi (Oral ajanlar) Biguanides Thiazolidinediones İnsülin sekresyonunu arttıran ilaçlar Alfa-Glucosidase Inhibitors GLP-1’e dayalı tedavi modelleri İnsülin tedavisi ADA/EASD ve TEMD tedavi algoritması Özet

Satman İ, Yılmaz T ve TÜRDEP Çalışma Grubu-2000 TURDEP Çalışması 1997-1999 Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Çalışması Diyabet % 7.2 Yeni DM % 32.3 Bilinen DM % 67.7 BGT % 6.7 Satman İ, Yılmaz T ve TÜRDEP Çalışma Grubu-2000

Satman İ, Yılmaz T ve TÜRDEP 2 Çalışma Grubu-2010 TURDEP-2 Çalışması-2010 Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Çalışması Diyabet % 13.7 Yeni DM % 45 Bilinen DM % 55 BGT % 13.9 Satman İ, Yılmaz T ve TÜRDEP 2 Çalışma Grubu-2010

Diabetes mellitus ve glukoz metabolizmasının diğer bozukluklarında tanı kriterleri TEMD DİABETES MELLİTUS VE KOMPLİKASYONLARININ TANI, TEDAVİ VE İZLEM KILAVUZU-2011

DİYABETLİ BİREYLERDE KAN ŞEKERİNİN KOMPLİKASYONLARI AZALTIR İYİ KONTROL EDİLMESİ KOMPLİKASYONLARI AZALTIR

İyi Kan Şekeri Kontrolü ve Komplikasyonlar

Diabetes Mellitus’ta Metabolik Kontrol Hedefleri Glisemik kontrol - A1c <%7.0 ** ≤%6.5 - Preprandiyal glukoz* 90-130 mg/dl - Postprandiyal 2. saat glukoz* <140 mg/dl (pik <180) Kan basıncı <130/80mmHg Lipidler - LDL <100 mg/dl ** - Trigliserid <150 mg/dl - HDL >40 mg/dl ADA&EASD Consensus Statement, Diabetes Care 2008 * plazma glukoz düzeyi ** Eşlik eden KVH, hipoglisemi riski, yaşam süresi beklentisi

Ülkemizde Diyabet Kontrolü Tip1 DM Tip 2 DM HbA1c (%) 8.64(± 2.38) 8.08(± 2.24) HbA1c <%7 olanlar %25.6 %37.30 International Diabetes Management Practices Study - IDMPS IDMPS Türkiye çalışma grubu; 28. Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Hast. Kongresi, Antalya

Ne zaman? Kime? Hangi Tedavi ? Tip 2 Diabetes Mellitus - Tedavi ? ? ? Ne zaman? Kime? Hangi Tedavi ?

Diyabet gelişimi için insülin direnci ve  hücre fonksiyon bozukluğu olmalı Adacık hücre fonksiyonu Prediyabet (BAG/BGT) Diyabet Tanı Treatment Targets: Deteriorating Islet Cell Function in the Setting of Insulin Resistance This slide illustrates the progressive nature of type 2 diabetes mellitus (T2DM), which suggests some reasons why current therapeutic options must be combined to provide sustained reductions in glucose levels over time.1 The etiology of T2DM involves insulin resistance and primary defects in islet cell function. In patients with insulin resistance, glucose tolerance remains normal as long as islet cells are able to keep up with the demand for insulin. However, in patients with abnormal islet function, increases in insulin resistance place a strain on the pancreatic islets, and progression from normal to impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose (ie, prediabetes) occurs.1,2 Insulin resistance eventually levels off, but islet cell function may continue to decline. When the islet cells can no longer meet the demands of the insulin-resistant state, the transition from prediabetes to diabetes occurs. All too often, however, clinical diagnosis occurs years later.1,2 In the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS), it was found that newly diagnosed patients entering the trial had only approximately 50% of β-cell function, suggesting that the decline in function may have begun up to 10–12 years before the diagnosis of diabetes.2–4 References Rickheim P, et al. Type 2 Diabetes Basics. 2nd ed. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center; 2000. Kahn SE. Clinical review 135: The importance of β-cell failure in the development and progression of type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 4047–4058. UK Prospective Diabetes Study Group. Overview of 6 years' therapy of type II diabetes: a progressive disease. UK Prospective Diabetes Study 16. Diabetes. 1995; 44: 1249–1258. Holman RR. Assessing the potential for α-glucosidase inhibitors in prediabetic states. Diabetes Res Clin Pract. 1998; 40(suppl): S21–S25. NGT International Diabetes Center. Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center; 2000 (uyarlanmıştır).

β-Hücre fonksiyonu tedaviye rağmen azalmaya devam eder β-hücre fonksiyonu tanıdan yıllar önce azalmaya başlamıştır Sülfonilüre (n=511) 100 Diyet (n=110) Metformin (n=159) 80 60 β-hücre fonksiyonu (%)* 40 β-Cell Function Continues to Decline Regardless of Intervention in T2DM Data from the UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 16 indicate that β-cell function declines over time regardless of therapy.1 This randomized controlled trial was designed to determine whether specific therapies carry certain advantages or disadvantages. Subjects comprised 4209 newly diagnosed type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients who, after 3 months of diet therapy, were asymptomatic and had fasting plasma glucose (FPG) levels of 6.0–15.0 mmol/L. The study consisted of two main comparisons: (1) obese and nonobese patients allocated to conventional therapy (primarily with diet) or intensive therapy (with additional sulfonlyurea or insulin); (2) obese patients assigned to conventional therapy or to intensive therapy (with metformin, sulfonylurea or insulin). The data presented on this slide were derived from a subset of patients in the second comparison still on their initial therapy at 6 years—metformin (n=159, blue circles), a sulfonylurea (n=511, yellow squares), or diet (n=110, white triangles). Indeed, these data can be extrapolated to show that the progressive loss of β-cell function (dashed line) begins years before a diagnosis of T2DM is made. For all patients, β-cell function was assessed with homeostasis model assessment (HOMA), a mathematical formula that uses the fasting insulin and glucose measurements to assess the degree of β-cell function (and insulin resistance) that would account for a given person’s set of fasting insulin and glucose levels. Reference UK Prospective Diabetes Study Group. UK Prospective Diabetes Study 16. Overview of 6 years’ therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes. 1995; 44: 1249–1258. 20 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6 Tanıdan itibaren yıllar UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44: 1249–1258 (uyarlanmıştır).

Glisemik kontrol zaman içinde bozulur konvansiyonel (n=200) İnsülin (n=199) 9 Glibenklamid (n=148) Klorpropamide (n=129) Metformin (n=181) 8 Ortalama HbA1c (%) 7 ADA hedefi (7.0%) Glycemic Control Worsens Over Time Currently, no treatment has been shown to prevent the worsening of glycemic control over time in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). The graph on this slide displays 10-year data from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 34, in which patients with newly diagnosed T2DM and elevated fasting glucose, but no initial hyperglycemic symptoms, were treated with insulin, metformin, a sulfonylurea (chlorpropamide or glibenclamide), or conventional management (consisting mainly of dietary modification).1 For roughly 1 year, the pharmacologic strategies produced a drop in HbA1c to levels near or within the normal range. Over the course of the study, however, glycemic control began to deteriorate, with all groups reaching HbA1c levels greater than 8.0% by year 10. UKPDS and other clinical studies, while establishing the benefits of current treatment strategies, also point to the shortcomings of these strategies, suggesting the importance of finding novel therapies that can more effectively promote glycemic control and reduce the complications associated with T2DM. Reference UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998; 352: 854–865. 6 Normalin üst sınırı (6.2%) 2 4 6 8 10 Randomizasyon sonrası zaman (yıl) UKPDS Group. Lancet. 1998; 352: 854–865.

Tip 2 Diabetes Mellitus Önlem: Bozulmuş Glukoz Toleransı Olanlarda Çalışma Dergi/Yıl Açıklama Sonuçlar Da Qing Diabetes Care / 1997 Diyet +/veya egzersiz 31-46% Risk Reduction (RR) Finnish Prevention Study (FPS) NEJM / 2001 Yoğun yaşam tarzı değişik. 58% RR Diabetes Prevention Program (DPP) NEJM / 2002 Metformin 31% RR Yaşam tarzı değişik. Diabetes / 2005 Troglitazone 75% RR STOP-NIDDM Lancet / 2002 Acarbose 25% RR TRIPOD Diabetes / 2002 55% RR DREAM Lancet / 2006 Rosiglitazone 62% RR NEJM / 2006 Ramipril 9% RR (NS) Prevention of type 2 diabetes: Completed trials in impaired glucose tolerance This slide shows a partial listing of intention-to-treat studies examining the effects of both behavioral and pharmacological agents on the incidence of type 2 diabetes in subjects at high-risk for type 2 diabetes (who usually have impaired glucose tolerance [IGT]). In general, lifestyle interventions have been remarkably effective in the prevention of type 2 diabetes averaging a 40-60% treatment effect. In the Diabetes Prevention Program (DPP) study, metformin had a 31% reduction in the risk of type 2 diabetes, and acarbose had a 25% reduction in the risk of type 2 diabetes. Both metformin and acarbose were less than one might expect from the lifestyle intervention. The 3 thiazolidinediones (TZD) trials (DPP, TRIPOD, and DREAM) have shown effects comparable to those seen with lifestyle intervention. However, TZD’s have been reported to have other adverse effects such as weight gain, congestive heart failure, increased fractures, and a possible increase in coronary heart disease. It is clear that the initial choice of therapy for subjects with IGT should be lifestyle intervention. Only in subjects at very high risk of type 2 diabetes, IGT + IFG (slide 34) or IGT + the metabolic syndrome (slide 12) should the addition of a pharmacological agent to lifestyle intervention be considered. DPP = Diabetes Prevention Program TRIPOD = Troglitazone in Prevention of Diabetes DREAM = Diabetes REduction Approaches with ramipril and rosiglitazone Medications References: Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403. Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, Marroquin A, Goico J, Ochoa C, Tan S, Berkowitz K, Hodis HN, Azen SP. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharmacological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic women. Diabetes 2002;51:2796-27803. Diabetes Prevention Program Research Group. Prevention of type 2 diabetes with troglitazone in the Diabetes Prevention Program. Diabetes 2005;54:1150-1156. The DREAM Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1096-1105. DREAM Trial Investigators; Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC, Pogue J, Sheridan P, Dagenais G, Diaz R, Avezum A, Lanas F, Probstfield J, Fodor G, Holman RR. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006;355:1551-1162. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, Valle TT, Hamalainen H, Ilanne-Parikka P, Keinanen-Kiukaanniemi S, Laakso M, Louheranta A, Rastas M, Salminen V, Uusitupa M; Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001;344:1343-1350.

Ortalama Kilo Değişimi: Diabetes Prevention Program (DPP) 1 -1 -3 -5 -7 -8 -6 -2 -4 Plasebo Metformin Yaşam Tarzı Kilo değişimi (kg) Mean weight change: Diabetes Prevention Program (DPP) At 6 months, subjects in the intensive lifestyle group reached their goals for both weight loss (7%) and increased physical activity. Over the course of the trial, subjects in the intensive lifestyle group lost an average of 5% of their initial body weight. Reference: Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403. 6 12 18 24 30 36 42 Ay 48 Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403. 16

p<0.001 tüm gruplar arası karşılaştırma Tip 2 Diyabet İnsidansı: Diabetes Prevention Program (DPP) p<0.001 tüm gruplar arası karşılaştırma 40 Plasebo 30 Metformin (–31%) Toplam diyabet insidansı (%) 20 Yaşam tarzı değişikliği (–58%) 10 Incidence of type 2 diabetes: Diabetes Prevention Program (DPP) Persons with impaired fasting glucose (IFG) are at high risk of converting to type 2 diabetes. To determine the value of lifestyle changes or metformin treatment compared with placebo in preventing diabetes in these individuals, the Diabetes Prevention Program (DPP) Research Group randomly assigned 3,234 nondiabetic persons with elevated fasting and postload plasma glucose concentrations to lifestyle modification, metformin 850 mg bid, or placebo for an intended follow-up of up to 5 years. The trial was terminated early, at 1 year, at the request of the Data Safety Monitoring Board. The cumulative incidence of diabetes was significantly lower in the metformin and lifestyle intervention groups than in the placebo group throughout the follow-up period (average 2.8 years). The estimated cumulative incidence of diabetes at 3 years was 14.4% in the lifestyle group, 21.7% in the metformin group, and 28.9% in the placebo group. On the basis of these findings, to prevent 1 case of diabetes over a 3-year period, 14 persons would have to be treated with metformin and 7 persons would have to take part in a lifestyle intervention program. Both treatments reduced the incidence of diabetes in persons at high risk; lifestyle intervention was more effective than metformin. Reference: Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403. 1 2 3 4 yıl Randomizasyon sonrası geçen süre Diabetes Prevention Program Research Group. N Engl J Med 2002;346:393-403. 17

Yaşam Tarzı Değişikliği Tip 2 diyabet gelişiminde hareketsiz yaşam tarzı ve fazla beslenme önemli nedenlerdir. Yaşam tarzı değişikliği ile kan şekeri kontrolü düzelir. A1C % 1-2 ↓ Tekrar kilo artışı Uzun dönem başarı ?? Muskuloskeletal sorunlar Nöropati ile ilişkili potansiyel problemler

İlaçlar Ne zaman? Kime? Hangi İlaç/lar ?

İnsülin direnci ve -hücre disfonksiyonu tip 2 DM’da hiperglisemi oluşmasına yol açar Pankreas -hücresi insulin direnci Adacık -hücre degranülasyonu Azalmış insülin içeriği Adipoz Doku  glukoz çıkışı  plazma insulin  GLUT4 aktivitesi & glukoz transportu hiperglisemi

İnsülin Duyarlılaştırıcı İlaçlar Metformin Tiazolidindionlar

Biguanides Galega officinalis Aktif içerik: guanidine French lilac Metformin Galega officinalis French lilac Goatsrue Aktif içerik: guanidine

Biguanides Bu grubun tek üyesi Metformin’dir. Hücresel etki mekanizması tam olarak açıklanamamıştır. Endojen glukoz üretimini azaltır. ( Glukoneogenez ve Glikojenoliz ) Periferik dokularda insülinle uyarılan glukoz alımı artar,  İnsülin direnci AKŞ’de 35 - 50 mg/dl, HbA1C’de % 1-2 azalma sağlar. Kilo alımına yol açmaz, kilo kaybına yol açabilir. Genellikle hipoglisemiye yol açmaz (monoterapi). Günde 1-2 kez, yemekte veya tok karnına Emilen ilacın %100 ’ü renal yolla metabolize olmadan atılır. the AMP activated protein kinase

Metformin Kullanımının Kontrendike Olduğu Koşullar: Yan Etkiler: Gastrointestinal yakınmalar. Vitamin B12 eksikliği ? Laktik asidoz Metformin Kullanımının Kontrendike Olduğu Koşullar: *Böbrek yetmezliği *Hamilelik (GFR<30 ml/dk) *Karaciğer yetersizliği *Etilizm *Ciddi travma, şok *Kalp yetmezliği *Sistemik enfeksiyon *Ciddi Akciğer Hastalığı *İyotlu kontrast madde kullanımını gerektiren görüntüleme süresince Shaw JS, Wilmot RL, Kilpatrick ES. Diab Med 24: 1160-1163, 2007

Rosiglitazone Pioglitazone (Troglitazone) Tiazolidindionlar Rosiglitazone Pioglitazone (Troglitazone)

Thiazolidinediones Thiazolidinediones hücre nükleusunda bulunan Peroxisome Proliferator Activated Receptors (PPAR) ‘ lerine bağlanarak etki gösterir. İnsüline hassas bazı genlerin transkripsiyonunu arttırırarak ( Lipoprotein lipase, fatty acid binding protein, GLUT-4, acyl-CoA synthase…) yağ asidi ve glukozun hücre içine alımını ve kullanımını arttırır. Karaciğerde P-450 sistemi ile metabolize olur, safra yolu ile atılırlar. AKŞ’de ortalama 45 mg/dl, HbA1C’de % 0.5-1.4 azalma sağlar.

Tiazolidindion - Yan Etkiler: Ödem Anemi Konjestif kalp yetersizliği (Özellikle yoğun insülin tedavisi ile birlikte kullanıldığında) (NYHA Class III ve üzerinde Kalp yetmezliğinde kontrendikedir) Sıvı retansiyonu Kilo artışı LDL-kolesterol artışı (özellikle rosiglitazonda) Transaminazlarda yükselme KV (fatal ve nonfatal) olay riskinde artış yönünden bu grup ilaçlar halen sorgulanmaktadır. Ayrıca postmenopozal kadınlarda ve ileri yaştaki erkeklerde kırık riskinde artışa yol açtıkları bildirilmiştir. Mesane Tm ??

İnsülin duyarlılaştırıcı ilaçlar Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı A. Biguanidler Metformin HCl Glucophage, Glukofen, Matofin 500, 850, 1000 mg; Glifor, Diaformin 850, 1000 mg; Gluformin retard, Glukofen retard 850 mg tb 500-2550 mg Günde 1-2 kez, yemekte veya tok karnına Metformin HCl extended release(*) Glucophage XR 500, 1000 mg tb 500-2000 mg Günde 1 kez, yemekte veya tok, tercihen akşam B. Tiazolidindionlar (TZD’ler, Glitazonlar) Rosiglitazon Avandia 4 mg; Rosenda, Rosvel, Rositaz 4, 8 mg tb 2-8 mg Günde 1-2 kez, yemekle birlikte veya yemekten bağımsız Pioglitazon Actos 15, 30 mg; Dropia, Glifix, Piogtan, Piondia 15, 30, 45 mg tb 15-45 mg Günde 1 kez yemekten bağımsız (*)Ülkemizde yok. TEMD 2009

İnsülin Sekresyonunu Arttıran İlaçlar Sulfonylurea Meglitinides

Sulfonylurea En sık kullanılan oral hipoglisemik ilaçlardır. Pankreatik -hücrelerinden insülin salgısını arttırarak kan şekerini düşürür. Karaciğerde metabolize olup, aktif veya inaktif metabolitleri böbrek aracılığı ile atılır.

Sulfonilüre HbA1C’de ortalama % 1 - 2 düşme, açlık kan şekerinde 50 - 70 mg/dl’lik azalma sağlar. Sulfonilüre kullanmaya yeni başlayan hastaların yaklaşık % 20 - 25’ inde yeterli kan şekeri kontrolü sağlanamaz Sulfonilürelerin glisemik etkinlikleri maksimum dozun yarısında etkindir, daha yüksek dozlardan kaçınılmalıdır

Sulfonylurea; Yan Etkiler Hipoglisemi Risk Faktörleri Yaş; Yetersiz beslenme, Çok ilaç kullanımı, Alkol Karaciğer veya böbrek yetmezliği Kilo alımı SIADH (Chlorpropamide) Hematolojik anormallikler ( Hemolitik anemi, Trombositopeni, Agranülositoz)(Nadir) GI yan etkiler Anormal KCFT

Glipizid kontrollü salınımlı Gliklazid Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı A. Sulfonilüreler (II. Kuşak sulfonilüreler) Glipizid Minidiab 5 mg tb 2.5-40 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda ve gerekirse akşam yemeğinde Glipizid kontrollü salınımlı Glucotrol XL 5, 10 mg tb 5-20 mg Günde 1 kez, kahvaltıdan önce veya kahvaltıda Gliklazid Diamicron, Betanorm, Oramikron, Glumikron, Glikron 80 mg tb 80-240 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) Gliklazid modifiye salınımlı formu Diamicron MR, Betanorm MR, Efikas 30 mg tb 30-90 mg Glibenklamid Gliben, Dianorm 5 mg; Diyaben 3.5, 5 mg tb 1.25-20 mg Glimepirid Amaryl, Diaglin, Diameprid, Glimax, Glirid, Sanprid 1, 2, 3, 4 mg; Mepiriks 1, 2, 3 mg tb 1-8 mg Glibornurid Glutril 25 mg tb 12.5-75 mg Glikuidon Glurenorm 30 mg tb 15-120 mg TEMD 2009

Meglitinides Benzoik asit türevi ilaçlardır. “Meglitinide” bu grubun prototip ajanıdır. Kısa etkili insülinotropik (insülin sekresyonunu arttıran) ilaçlardır. Sülfonilürelerin bağlandığı reseptörün farklı bir bölgesine bağlanarak etki gösterir.

Repaglinide - Nateglinide Yemek öncesi alındıktan sonra hipoglisemik etkisi 15 dk içinde başlar ve yaklaşık 4 saat sürer. HbA1C’de ortalama % 0.5 – 1.5 düşme sağlar. Postprandial kan şekeri yükselmesini kontrol eder. Perfetti R, Ahmad A. TEM, 11: 2000

Metabolizma: Böbrek yolu ile ekskrete edilir ~%10’u değişmeden atılır Nateglinide Repaglinide Karaciğerde hızla metabolize olur Safra yolu ile atılır

Repaglinide ve Nateglinide Bu ilaçlar öğün öncesi kullanılmalıdır Doz: Repaglinide 3 X 0.5-2mg, Nateglinide 3 X 60-120mg Yan etki: SU’lerden düşük olmakla beraber hipoglisemi Kontrendikasyon: Gebelik, laktasyon, ilaca aşırı duyarlık Ağır karaciğer ve böbrek yetersizliğinde kullanımdan kaçınmak gerekir Yaşlılarda kullanımları SU grubuna oranla daha güvenlidir

Repaglinid Nateglinid Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma zamanı B. Glinid grubu (Meglitinidler: Kısa etkili sekretogoglar) Repaglinid Novonorm, Novade 0.5, 1, 2 mg tb 0.5-12 mg Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce Nateglinid Starlix, İncuria 120 mg tb 60-360 mg TEMD 2011

İnsanlarda GLP-1 Etkileri GLP-1 yiyecek alımı ile bağırsaklardan salgılanır Doygunluk hissi sağlar, iştahı azaltır α hücreleri: Postprandial glucagon salgılanmasını azaltır DISCUSSION By decreasing β-cell workload and improving β-cell response, GLP-1 is an important regulator of glucose homeostasis. Upon food ingestion, GLP-1 is secreted into the circulation. GLP-1 increases β-cell response by enhancing glucose-dependent insulin secretion. BACKGROUND GLP-1 is secreted from L cells of the small intestine. GLP-1 decreases β-cell workload, hence the demand for insulin secretion, by: Regulating the rate of gastric emptying such that meal nutrients are delivered to the small intestine and, in turn, absorbed into the circulation more smoothly, reducing peak nutrient absorption and insulin demand (β-cell workload) Decreasing postprandial glucagon secretion from pancreatic alpha cells, which helps to maintain the counterregulatory balance between insulin and glucagon Reducing postprandial glucagon secretion, GLP-1 has an indirect benefit on β-cell workload, since decreased glucagon secretion will produce decreased postprandial hepatic glucose output Having effects on the central nervous system, resulting in increased satiety (sensation of satisfaction with food intake) and a reduction of food intake Effect on Beta cell: Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Effect on Alpha cell: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Effects on Liver: Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422. Effects on Stomach: Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553. Effects on CNS: Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520. Karaciğer: ↓ Glucagon hepatik glukoz çıkışını azaltır β hücreleri: Glukoza bağımlı insülin salgılanması artar Mide: Gastrik boşalmayı yavaşlatır Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.

Glisemik kontrol için GLP-1’e dayalı tedavi modelleri GLP-1 benzeri etkileri olan ajanlar (inkretin- mimetikler) DPP-4 dirençli GLP-1 türevleri (A1C’de % 0.5-1 düşme) Exenatide (2005; günde 2 S.C. Enjeksiyon) GLP-1 analogları, albümine bağlı GLP-1 (Liraglutide) Endojen GLP-1’ in etkisini uzatan ajanlar DPP-4 inhibitörleri (A1C’de % 0.5-0.8 düşme) Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.

Günde 2 kez, sabah ve akşam yemekten 0-60 dk once, s.c. injeksiyon İlaç grubu Jenerik adı Ticari adı Günlük doz Alınma şekli İnkretin mimetik Eksenatid(*) Byetta 5, 10 g kartuş Günde 2 kez 5 -10 g Günde 2 kez, sabah ve akşam yemekten 0-60 dk once, s.c. injeksiyon Liraglutid(*) Victosa 0.6, 1.2, 1.8 mg kartuş Günde 1 kez 1.2-1.8 mg Günde 1 kez, yemekten bağımsız, s.c. İnjeksiyon DPP-4 inhibitörleri Sitagliptin fosfat monohidrat Januvia 100 mg tb 100 - 200 mg Günde 1 kez, kahvaltıda veya kahvaltıdan önce Vildagliptin(*) Galvus 50 mg tb 50 - 100 mg Günde 1-2 kez, yemeklerden bağımsız (*)Ülkemizde mevcut değildir. (**)İnsülin dozları %50 azaltılmalı, karbonhidrat miktarı artırılmalıdır.

Alfa-Glukozidaz İnhibitörleri Acarbose Miglitol Voglibose

Alfa-Glukozidaz İnhibitörleri Bu ilaçlar ince barsaklarda, kompleks karbonhidratların ve disakkaritlerin barsaktan emilebilir monosakkaritlere parçalanmasını α-glukozidaz enzimini bloke ederek engeller. HbA1C’de ortalama % 0.5-0.8, AKŞ’de 20 mg/dl azalma sağlar. Postprandial kan şekerinde ise ortalama 50 mg/dl azalma sağlar. Yan Etkiler: Gaz, şişkinlik. (Tedrici doz artımı ile daha az, klinik araştırmalarda %25 oranında ilacı GIS yan etkisi nedenyle kullanamama) Acarbose’un %1-2 ’si sistemik dolaşıma geçer. Nadiren yüksek dozda KCFT de artış olabilir.

Öğünler Glukoz İnsülin 08 16 24 08 Saatler Glukoz (mg/dl) Kahvaltı Öğle Yemeği Akşam Yemeği İnsülin (mU/l) Glukoz Glukoz (mg/dl) İnsülin 08 16 24 08 Saatler 47

İnsülin tipi Jenerik adı Piyasa adı Etki başlangıcı Pik etki Etki süresi Kısa etkili (Human regüler) Kristalize insan insülin Actrapid HM 30-60 dk 2-4 st 5-8 st Humulin R Hızlı etkili (Prandiyal analog) Glulisin insülin Apidra 15 dk 30-90 dk 3-5 st Lispro insülin Humalog Aspart insülin NovoRapid Orta etkili (Human NPH) NPH insan insülin Humulin N 1-3 st 8 st 12-16 st İnsulatard HM

%30 kristalize + %70 NPH insan insülin İnsülin tipi Jenerik adı Piyasa adı Etki başlangıcı Pik etki Etki süresi Uzun etkili(*) (Bazal analog) Glargin insülin Lantus 1 st Piksiz 20-26 st Detemir insülin Levemir Hazır karışım human (Regüler + NPH) %30 kristalize + %70 NPH insan insülin Humulin M 70/30 30-60 dk Değişken 10-16 st Mixtard HM 30 Hazır karışım analog (Lispro + NPL) %25 insülin lispro + %75 insülin lispro protamin Humalog Mix25 10-15 dk %50 insülin lispro + %50 insülin lispro protamin Humalog Mix50 Hazır karışım analog (Aspart + NPA) %30 insülin aspart + %70 insülin aspart protamin NovoMix 30

ETKİ ZAMAN PROFİLİ Kahvaltı Öğle Yemeği Akşam Yemeği ENDOJEN NPH REGÜLER K.ETKİLİ İNS. ANALOGU Sabah Öğle Akşam Gece 50

ETKİ ZAMAN PROFİLİ Kahvaltı Öğle Yemeği Akşam Yemeği ENDOJEN NPH REGÜLER K.ETKİLİ İNS. ANALOGU Sabah Öğle Akşam Gece 51

ÇOKLU ENJEKSİYON K.ETKİLİ İNS. ANALOGU Kahvaltı Öğle Yemeği Akşam Yemeği ENDOJEN Uzun etkili (Glargin) REGÜLER K.ETKİLİ İNS. ANALOGU Sabah Öğle Akşam Gece

ETKİ ZAMAN PROFİLİ Hazır Karışım İnsülinler Kahvaltı Öğle Yemeği Akşam Yemeği ENDOJEN NPH REGÜLER K.ETKİLİ İNS. ANALOGU Sabah Öğle Akşam Gece 53

İnsülin Etkinin Etki Preparatları Başlangıcı Zirve Süresi Bazal İnsülinler İnsülin Etkinin Etki Preparatları Başlangıcı Zirve Süresi Lispro/Aspart 5-15 dakika 1-2 saat 4-6 saat Human Regular 30-60 dakika 2-4 saat 6-10 saat Human NPH 1-2 saat 4-8 saat 10-20 saat Glargine/Detemir 1-2 saat Düz ? ~24 saat Slide 6-22 INSULIN TACTICS Comparison of Human Insulins and Analogues Insulin has been used therapeutically for more than 70 years. In general, human insulin, synthesized by genetically altered microorganisms, has a more rapid onset of action and a shorter duration of action than previous preparations derived from animal pancreas. Regular human insulin has an onset of action ranging from about 30 to 60 minutes with peak concentrations achieved at between 2 and 4 hours. The “intermediate-acting” insulins, NPH and lente, have gradual onset and peak effects usually between 4 and 8 hours, and a total duration of 10 to 20 hours. Human ultralente insulin is somewhat longer-acting, but still usually falls short of a 24-hour effect. Short-acting insulin analogues (lispro and aspart) have very desirable action profiles at mealtimes because they have an onset of action ranging from 5 to 15 minutes; the peak of action occurs 1 hour after injection, and the insulin effect practically vanishes 4 hours after administration. Insulin glargine is a long-acting analogue insulin that has essentially no peak. Glargine is absorbed within 1 to 2 hours and has a plasma concentration about 50% lower than that observed with NPH, but twice the duration of action. Bolli GB, Di Marchi RD, Park GD, Pramming S, Koivisto VA. Insulin analogues and their potential in the management of diabetes mellitus. Diabetologia. 1999;42:1151-1167; Kelley DB, ed. Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:56-72; Edelman SV, Henry RR. Insulin therapy for normalizing glycosylated hemoglobin in type II diabetes: applications, benefits, and risks. Diabetes Reviews. 1995;3:308-334; Skyler JS. Insulin therapy in type 2 diabetes mellitus. In: DeFronzo RA, ed. Current Therapy of Diabetes Mellitus. St Louis, Mo: Mosby-Year Book Inc; 1998:108-116; Riddle MC. Evening insulin strategy. Diabetes Care. 1990;13:676-685. İnsülinlerin etki profilleri bireyler arasında ve aynı bireyde farklı zamanlarda farklılık gösterebilir. 54

ÇOKLU ENJEKSİYON K.ETKİLİ İNS. ANALOGU Kahvaltı Öğle Yemeği Akşam Yemeği ENDOJEN Uzun etkili (Glargin) REGÜLER K.ETKİLİ İNS. ANALOGU Sabah Öğle Akşam Gece

Kan şekeri düşürmede kullanılabilecek seçenekler Tedavi Monoterapide beklenen A1C düşüşü(%) Avantajlar Olumsuzluklar Yararları güçlü ispat edilmiş seçenekler Basamak 1: Başlangıç tedavisi Yaşam tarzı değişiklikleri, kilo verme, aktivite artışı 1.0–2.0 Çok yararlı İlk yıl sonunda çoğunlukla yetersiz Metformin Kilo aldırmaz GI yan etkiler, renal yetersizlikte kontraendike Nathan D, Buse JB, Davidson M, et al.Diabetes Care, 31: 1-11; 2008

Monoterapide beklenen A1C düşüşü(%) Avantajlar Olumsuzluklar Tedavi Monoterapide beklenen A1C düşüşü(%) Avantajlar Olumsuzluklar Yararları güçlü ispat edilmiş seçenekler Basamak 2: Ek tedavi İnsulin 1.5–3.5 Doz sınırlaması yok, hızlı etkili, lipid profilini düzeltir Günlük bir-dört enjeksiyon, izlem, kilo alımı, hipoglisemi, analoglar daha pahalı Sulfonilüre 1.0–2.0 Hızlı etkili Kilo alımı, hipoglisemi (özellikle glibenklamide ve klorpropamide) Nathan D, Buse JB, Davidson M, et al.Diabetes Care, 31: 1-11; 2008

Monoterapide beklenen A1C düşüşü(%) Avantajlar Olumsuzluklar Tedavi Monoterapide beklenen A1C düşüşü(%) Avantajlar Olumsuzluklar Yararları zayıf ispat edilmiş seçenekler TZDler 0.5–1.4 Lipid profilini düzeltir (pioglitazone), MI da potansiyel azalma (pioglitazone) Su tutulumu, KKY, kilo alımı, kemik kırıkları, pahalı, MI da potansiyel artış (rosiglitazone) GLP-1 agonist 0.5–1.0 Kilo kaybı Günlük iki enjeksiyon, sık GI yan etkiler, uzun dönem güvenilirlik ?, pahalı Nathan D, Buse JB, Davidson M, et al.Diabetes Care, 31: 1-11; 2008

Monoterapide beklenen A1C düşüşü(%) Avantajlar Olumsuzluklar Tedavi Monoterapide beklenen A1C düşüşü(%) Avantajlar Olumsuzluklar Diğer tedaviler Alfa-Glukosidaz inhibitorleri 0.5–0.8 Kilo aldırmaz Sık GI yan etkiler, 3 kez /gün dozlama Glinide 0.5–1.5 Hızlı etkili Kilo alımı, 3 kez/gün dozlama, hipoglisemi, nispeten pahalı DPP-4 inhibitorleri Uzun dönem güvenilirlik ?, pahalı Pramlintide 0.5–1.0 Kilo kaybı Günde 3 enjeksiyon, GI yan etkiler, uzun dönem güvenilirlik?, pahalı Nathan D, Buse JB, Davidson M, et al.Diabetes Care, 31: 1-11; 2008

Teşhis Yaşam tarzı + Metformin 1.Basamak 2.Basamak 3.Basamak Yararları güçlü ispat edilmiş çekirdek tedavi Yaşam tarzı + Metformin + Bazal insülin Yaşam tarzı + Metformin + Yoğun insülin Teşhis Yaşam tarzı + Metformin Yaşam tarzı + Metformin + Sulfonilüreler* 1.Basamak 2.Basamak 3.Basamak Yararları daha zayıf ispat edilmiş tedaviler Yaşam tarzı + Metformin + Pioglitazone Hipo yok KKY/ödem Kemik kaybı Yaşam tarzı +Metformin + Pioglitazone + Sulfonilüre * Yaşam tarzı + Metformin + Bazal insülin Yaşam tarzı + Metformin + GLP-1 agonsiti Hipo yok Kilo kaybı Bulantı//kusma ADA&EASD Consensus Statement, Diabetes Care 2008

TEMD Tip 2 diyabetli hastalarda tedavi algoritması 2011

Fenotip İnsülin dozu (IU/kg/gün) Normal kilolu Fizik aktivitesi yoğun Fizik aktivitesi orta derecede Fizik aktivitesi hafif 0.3 0.4 Obez 0.5 0.6 0.8 Böbrek yetersizliği - 0.2 Hipoglisemi riskini artıran durumlar Fazla yemek yiyenler + 0.1 Yeni başlayan tip 1 diyabet (<30 yaş)

İnsülin Direnci - En Sık Şekli

Teşekkürler

Açlık ≥92 mg/dl 1 saat ≥180 mg/dl 2 saat ≥153 mg/dl

Intensive Glycemic Control: ACCORD, ADVANCE, VADT NEJM 2008; 358:2545 and 2560; NEJM 2009;360:129 T2 DM ‘ da 3 çalışma intensive glukoz kontrolünün makrovask. komplikasyonlara etkisi Tümü KV hastalığı olan veya birden çok risk faktörleri olanlar Randomize “intensive” vs “standard” tedavi grupları

ACCORD ADVANCE VADT N 10,000 11,000 1800 Yaş 62 66 60 DM süresi 10 yıl Bazal HbA1c 8.1% 7.2% 9.4% Takip Süresi 3.5 yıl 5 yıl 5.6 yıl A1c (intensive vs. standard) 6.4 vs. 7.5 6.5 vs. 7.3 6.9 vs. 8.4

Mortalite (intensive vs standard) 5 vs. 4% (p=.04) No diff ACCORD ADVANCE VADT Mortalite (intensive vs standard) 5 vs. 4% (p=.04) No diff Macrovask kombine sonuç Microvask (intensive vs standard) Analiz sürüyor 9.4 vs. 10.9% (p=.01) Şiddetli hipoglisemi ↑ intensive tx ile

Erişkinlerde tip 2 diyabet taraması ve tanılama ≥45 yaş ve BKİ 25 kg/m2 olan kişiler 3 yılda bir tara Risk faktörleri olan kişileri daha erken ve daha sık aralıklarda tara APG (A1C*) APG <100 mg/dl (A1C <%6.0) APG 100-125 mg/dl (A1C %6.0-6.4) APG ≥126 mg/dl (A1C ≥%6.5) 75 g OGTT APG <100 mg/dl OGTT 2.st PG <140 mg/dl APG <100 mg/dl OGTT 2.st PG 140-199 mg/dl APG 100-125 mg/dl OGTT 2.st PG <140 mg/dl APG 100-125 mg/dl OGTT 2.st PG 140-199 mg/dl APG ≥126 mg/dl OGTT 2.st PG ≥ 200 mg/dl Normal İzole IGT İzole IFG IFG + IGT Aşikar DM *Uluslararası standartlara uymayan A1C tayinleri güvenilir değildir ve diyabet /prediyabet tanıları için kullanılmamalıdır. Prediyabet Erişkinlerde tip 2 diyabet taraması ve tanılama

Tip 2 DM Riski Yüksek Bireyler Birinci derece yakınlarında diyabet bulunan kişiler Diyabet prevalansı yüksek etnik gruplara mensup kişiler İri bebek doğuran veya daha önce GDM tanısı almış kadınlar Hipertansif bireyler (kan basıncı: KB 140/90 mmHg) Dislipidemikler (HDL-kolesterol 35 mg/dl / trigliserid 250 mg/dl) Daha önce IFG veya IGT saptanan bireyler

Koroner, periferik veya serebral vasküler hastalığı bulunanlar Polikistik over sendromu (PKOS) olan kadınlar İnsülin direnci ile ilgili klinik hastalığı veya bulguları (akantozis nigrikans) bulunan kişiler Düşük doğum tartılı doğan kişiler Sedanter yaşam süren veya fizik aktivitesi düşük olan kişiler Doymuş yağlardan zengin ve posa miktarı düşük beslenme alışkanlıkları olanlar Şizofreni hastaları ve atipik antipsikotik ilaç kullanan kişiler

ADAG(*) ortalama glukoz (mg/dl) A1C (%) ADAG(*) ortalama glukoz (mg/dl) 5 97 6 126 7 154 8 183 9 212 10 240 11 269 12 298 (*)ADAG: A1C- derived average glucose. ‘ADAG ortalama glukoz = 28.7 X A1C – 46.7’ Nathan DM, Kuenen J, Borg R, et al. Diabetes Care 2008;31:1473-8.