Kanser ve Kanser Dışı Ağrıda Spinal Opioid Uygulamaları Prof. Dr. Ercan KURT

İntratekal Analjezi 1898 August Bier 1900 Rudolph Natas kokainle morfini intratekal 1901 Otojiro Kitagawa vertebral inflamasyon tedavisinde intratekal morfin 1940 Sürekli spinal analjezi uygulanmaya başlanmış 1973 Spinal kordda opiat reseptörlerinin bulunmasıyla 1979 Obstetrik analjezide 1981 İmplante edilebilir intratekal opioid uygulama İntratekal analjezinin geçmişi 19 yy.’ın sonlarına, lokal anestezik olarak kokainin bulunmasına kadar uzanmaktadır 1898’de August Bier kendisi, asistanı ve 6 hastaya spinal analjezi yaparak vücudun alt kısmında cerrahi işlem yaptırdığını rapor etmiştir 1900 yılında Rudolph Natas kokainle morfini intratekal uygulayarak tek başına kokain uygulanmasına nazaran yan etkilerin azaldığını göstermiş, takiben 1901’de Otojiro Kitagawa vertebral inflamasyon tedavisinde intratekal morfini uygulamıştır. İmplante edilebilir intratekal opioid uygulama sistemi ilk olarak 1981’de maligniteye bağlı kronik ağrıda kullanılmıştır 1973’de spinal kordda opiat reseptörlerinin bulunmasıyla opioid ilaçların intratekal yolla uygulanması bilimsel anlamını kazanmıştır. Fields ve Basbaum substantia gelatinosa’da inen ağrı yolağını tarif ettikten sonra, J.Wang kanser ağrısı tedavisinde intratekal morfini uygulamıştır. Sürekli spinal analjezi ilk olarak 1940’larda uygulanmaya başlanmış ve bu spinal opioidlerle analjezi konusunda bir çığır açarak ilk olarak 1979’da obstetrik analjezide kullanılmasını gündeme getirmiştir

Hasta Seçimi Kansere bağlı ağrı Kanser dışı ağrı Failback surgery Phantom limp pain İskemik ağrı Pleksopati CRPS Radyoterapiye bağlı CRPS

Non-Opioids±Adjuvan İlaçlar Kanser Ağrısından Kurtulma Ciddi Ağrı için Opioid ±Non-Opioids ±Adjuvan İlaçlar 3 Ağrı devam ediyor yada artıyor Ciddi Ağrı için Opioid ±Non-Opioids ±Adjuvan İlaçlar 2 Ağrı devam ediyor yada artıyor Non-Opioids±Adjuvan İlaçlar 1 AĞRI

Sinir Blokları,Palyatif Cerrahi ve Ablatif Cerrahi %1-5 Epidural ve İntratekal Analjezikler %2-6 Antineoplastik Tedavi Palyatif Radrasyon Tedavisi İntravenöz ve Subkutan İlaçlar %5-20 Adjuvan İlaçlar Fiziksel Modaliteler Oral,Transdermal ve rektal ilaçlar %75-85 Fizikososyal Modaliteler

İntratekal İlaç Uygulama Hasta seçimi - Kanser Ağrısında Konservatif tedaviler başarısız kaldığında Cerrahi söz konusu olmadığında Deneme sürecinde etkinliği kanıtlanmışsa Hastanın çevresindeki insanlar bu cihazları kullanabilecekse Aktif veya tedavi edilmemiş ek hastalık olmadığında Psikolojik testlerde uyum gözlendiğinde Aktif psikoz, şiddetli depresyon, deliryum, halüsinasyon Kronik alkol ve ilaç kullanımı Ciddi kognitif bozukluk Ciddi uyku bozukluğu Aktif intihar teşebbüsü Tıbbi kontrendikasyonlar Koagülopati Enfeksiyon

İntratekal İlaç Dağıtım Sisteminde Hasta Seçimi Dikkat Edilecek Husus Hedef İntraspinal Tedaviyi İnceleme İhtiyacı Öneren Klinik Senaryo Toksisite ya da Bağımlılık Dozu azalt Yeterli tıbbi tedaviyi tolere etmede yetersizlik Yan etkilerden yada bağımlı olmaktan korkma Yüksek toksisite profiline sahip agresif kemoterapi rejimi almak Hastalık yada tedaviye bağlı iyileşme,kötüleşme,yada ciddi ağrı Daha efektif tedavi seçenekleri sağla Oral rejimle ağrı iyileşmesi Anoreksi,barsak dismotilitesi,ve pseudo-obstruksiyona yada barsak obstruksiyonu ile sonuçlanan otonomik disfonksiyona neden olan visseral tümör varlığı Ciddi nöropatik ağrı(pleksopati) Spinal kord paralizisinin olmaya yaklaşması Akut unstabil patolojik fraktürler Cerrahi,kemoterapi yada radrasyon tedavisine sekonder kompleks rejyonel ağrı sendromu

Refraktör Kanser Ağrısı Yaşam Beklentisi <3 ay Yaşam Beklentisi >3 ay Tek Deneme İntratekal Epidural Kateter (Tunelli epidural yada Epidural Port Kateter) İntratekal Kateter İntratekal kateter (Tunelli kateter yada Port Kateter) Pompa İmlant Diğer Medikal Yöntemler

İSS Üç Dönem Preimplantasyon Dönemi İmplantasyon Dönemi Postimplantasyon Dönemi

Preimplantasyon Dönemi Otörler implante edilebilir pompa kullanmadan önce deneme dönemi Hasta onamı, yakınları bilgilendirilmeli Morfin dozu titre edilir, ağrıda %50’lik azalma başarıdır Plasebo uygulamalar tartışmalıdır ve etik olarak uygun görülmemektedir Bolus veya sürekli doz Kateter ucunun uygun dermatoma yakın olması Ne kadar süre, plasebo, hangi yol tartışmalı olup kişisel tercihler ön plana çıkmaktadır

Ağrı Medikasyonunda Hedef Reseptörler Oral Medikasyon İntratekal ilaç Dağıtım sistemi Nosiseptif Ağrı Mu Opioidler(morfin,hidromorfon, Fentanil, Metadon, Meperidin) Aynı Nöropatik Ağrı GABA Antikonvulsanlar, Benzodiazepine,Tizanidine. Baclofen,Midozolam Alpha-2 Reseptörs Klonidine Aynı Dopaminerjik Reseptör Hiçbiri Droperidol NMDA Metadone,Ketamin Aynı Sodyum Kanal Reseptörleri Antiaritmik(Mexiletine) Lokal anestezik Sempatik ve Visseral Ağrı Alfa-2 reseptörler Klonidine Aynı Sodyum Kanal reseptörleri Antiaritmik(Mexiletine) Lokal anestezik

İmplantasyon Dönemi Tüm tetkiklere bakılır İşlemden 30 dk önce ab profaksisi Sedasyon veya genel anestezi altında Cerrahi koşullara göre hazırlık Cerrahi ilkelere göre yıkanma ve giyinme Lokal infiltrasyon Epidural ise uygun dermatom İntratekal kateter ise L4-5 tercih edilir Touhy iğne çekilirken 2-0 ipekle purse string atılması bazı otorlerce SSS kaçağını engellemek için önerilir

İmplantasyon Dönemi Pompa yeri 12 kot altında batın bölgesinde fasya üzeri Abdomenin sağ veya sol alt kadranına yerleştir iliak kanat ve kota yakın koyma Açılan poşun antibiyotikli solüsyonla yıkanması Mutlaka skopi kullanılmalı Tünel açılması Pompa için cep açılması Epidural kateterin kontrolü ve pompaya bağlanması

İntraspinal Kateter İntraspinal kateterden serbest salınımda BOS gelmelidir Kateterden radyopak verilerek değerlendirilmelidir Subdural Epidural Subaraknoid

Postimplantasyon Dönemi En az üç gün takip Hasta ve yakınlarına port pompa sistemleri hakkında bilgi verilmeli Porttan yapılacak enjeksiyon için enjektör hazırlama eğitimi İletişimin sağlanacağı ağrı kliniği

İlaç Seçimi İlacın titrasyonu gereklidir Morfin hala en uygun kullanılan ilaç Gerektiğinde takdirde klonidin, bupivakain opioidlerle birlikte ya da tek başına kullanılabilir İnfüzyonda fentanil ve benzeri ilaçlar daha uygundur Bolus injeksiyonda yüksek reseptör afinitesi nedeniyle morfin uygundur

Ağrı Tedavisinde İntraspinal İlaç Kullanımı İçin Rehber Nöropatik Ağrı Morfin Hidromorfon Sıra 1 b Morfin(yada Hidromorfon)+Bupivacain Morfin(yada hidromorfon)+Klonidin c d Sıra 2 zikonotid Sıra 3 Morfin(yada Hidromorfon)+Bupivacain+klonidine e Sıra 4 Fentanil,Sulfentanil,Midozolam,baklofen f Sadece seçilmiş hastalar için Sıra 5 Neostigmin,Adenosin,Ketorolak g Sıra 6 Ropivocain,Meperidin,Gabapentin,Buprenorfin,..

Ziconotide Ziconotide Infusion for Severe Chronic Pain: Case Series of Patients With Neuropathic Pain Daniel P. Wermeling, Pharm.D.; Joseph R. Berger Pharmacotherapy, 2006

Ziconotide Selektif, geri dnüşümlü N tipi Ca kanal blokeri Doz 2,5 – 25 mg FDA onayı almış Yan etkileri Konfüzyon Konstipasyon İdrar retansiyonu Nistagmus Ataksi Konvusiyon

En İyi Uygulama Titrasyon Önerisi Ağrı seviyesine göre belirlenen opioid titrasyonu İmplante edilebilir Eksternal 3-4 gün içinde dozu %10-%25 arttır Her gün saatlik dozu %10-%25 arttır VAS 2-4 (eğer hasta azaltmaya istekli ve kabul edilemez fonksiyona sahipse) Günlük %25-%50 arttır(dikkatlice teröpatik bolusları düşün) Günde iki defa saatlik dozu %35-40 arttır VAS 5-6 Etkinliği titre et Her gün oranı %50-%100 arttır VAS 7-10

Max Konsantrasyon(mg/ml) Uzun Süreli Sağ Kalım Beklenelerde; İntratekal Kanser Ağrı Algoritminde Kullanılan İlaçların Önerilen Doz ve Konsantrasyonları İlaç Doz(mg/day) Max Konsantrasyon(mg/ml) Morfin 15 30 5-10 Hidromorfon 30 Bupivakain 2-30 38 Klonidine 0.01-1.0 2

Kısa Süreli Sağ Kalım Beklenelerde; İntratekal Kanser Ağrı Algoritminde Kullanılan İlaçların Önerilen Doz ve Konsantrasyonları İlaç Doz(mg/day) Max Konsantrasyon(mg/ml) İlk Sıra Medikasyonlar(1-3 medikasyon Karışımı) Morfin 0.1-50 50 Hidromorfon 0.1-100 100 Bupivacain 3-50 38 Droperidol 0.025-0.15 0.5 İkinci Sıra Medikasyonlar(2-4 medikasyonun Karışımı) Fentanil 0.01-5 20 Sufentanil 0.001-0.5 2 Klonidin 0.025-0.8 2

İntratekal Kanser Ağrı Algoritminde Kullanılan İlaçların Önerilen Doz ve Konsantrasyonları Doz(mg/day) Max Konsantrasyon(mg/ml) Üçüncü Sıra Medikasyonlar (4-6 medikasyonun karışımı) Baclofen 10-1.000 2 İkinci Opioid Morfin 0.1-15 30 Hidromorfon 0.1-10 30 Fentanil 0.01-0.15 1 Dördüncü sıra medikasyonlar(3den fazla medikasyon) Tetracain 30-85 100 Ketamin 0.025-1.0 2 Midozolam(sadece HCL formu) 0.025-1.0 2 Droperidol 0.025-0.25 1

KANSER AĞRISINDA EN İYİ UYGULAMA ALGORİTMİ - 1 İLK SIRA Morfin yada hidromorfon Nosiseptif Morfin yada Bupivakain ile hidromorfon Mikst Bupivakain Nöropatik Opiat toleransı bulantı için droperidol ekle İKİNCİ SIRA Morfin,Hidromorfon, yada fentanil/sufentanil ile bupivacain ve klonidin Nosiseptif Morfin,Hidromorfon, yada fentanil/sufentanil ile bupivacain ve klonidin Mikst Morfin,Hidromorfon, yada fentanil/sufentanil ile bupivacain Nöropatik

KANSER AĞRISINDA EN İYİ UYGULAMA ALGORİTMİ - 2 ÜÇÜNCÜSIRA Morfin,Hidromorfon yada fentanil/sufentanil ile 2 ya da daha fazla adjuvan Opiat+Lokal anestezik+Klonidin kullan ve; Spastisite,myoklanus yada nöropatik ağrı için baklofen Nöropatik ağrı için Bupivakain Adjuvan olarak ikinci opioid(hidrofilik/hipofilik) DÖRDÜNCÜ SIRA Morfin,Hidromorfon ya da fentanil/sufentanil ile 3 yada daha fazla adjuvan Ek olarak ikinci sıra adjuvan ekle; Kord kompresyonunda nöropatik ağrı için Ketamin Nöropatikağrı için midozolam Nöropatik ağrı için droperidol

İSS İlaç Sistemleri Perkütan epidural ve intraspinal kateterler Subkütan yerleştirilmiş epidural ve intraspinal kateterler Subkütan yerleştirilmiş portlara bağlı epidural ve intraspinal kateterler Subkütan yerleştirilen mekanik pompalar Subkütan yerleştirilen infüzyon pompaları Eksternal pompalar

Epidural Avantaj Dezavantaj Uygun dermatom Fibrozis Dura delinmemesi Başağrısı olmaması Spinal sıvı kaçağı olmaması Fibrozis İnfeksiyon İlacı uygulamada zorluk

Spinal Avantaj Dezavantaj Kateter tıkanma riski az İlacı uygulamak kolay Daha uzun süreli analjezi Daha düşük doz opioid kullanımı Uygun dermatom Dura delinmemesi Başağrısı olmaması Spinal sıvı kaçağı olmaması Başağrısı İdrar retansiyonu Bulantı kusma Subaraknoid fistül Menenjit riski

İlaç Seçimi 24 saat ya da daha uzun etkiye sahip olması Yan etkilerin az olması Uzun süreli kullanımda spinal kord üzerinde toksik etki meydana getirmemesi Enjeksiyon sırasında ağrıya yol açmaması

Kontrendikasyonlar Koagülasyon bozuklukları Uygulama yerinde lokal enfeksiyon Metabolik bozukluklar Psikiyatrik hastalıklar İlaç bağımlılığı Davranış bozuklukları

İntraspinal OpioidlerinYan Etkisi Kaşıntı Bulantı kusma Konstipasyon İdrar retansiyonu Solunum deprseyonu Hormonal bozukluklar Sedasyon ve kognitif semptomlar

İntratekal İlaç Uygulamayla İlişkili Yan Etkiler İlaçlar Yan Etkiler Opioidler Bulantı, üriner retansiyon, sedasyon, ödem, konstipasyon Bupivacain Halsizlik, hipotansiyon, üriner retansion Baklofen Denge kaybı, işitme problemleri Ortostatik hipotansiyon, ödem, sedasyon, Klonidin Droperidol Ekstraprimidal etkiler Ketamin Anksiyete ve ajitasyonda artış, fasial flushing Midozolam Sedasyon

Komplikasyonlar Farmakolojik Lokal ve sistemik ilaç toksisitesi ve bunlara ait yan etkiler Yanlış ilaç infüzyonu, ilacı etiketlememek Diğer Kateter ucunda inflamasyona bağlı kitle Bağırsak ve mesane disfonksiyonu Myelopati Transvers myelit Kauda equina sendromu Paralizi In rare instances, the development of an inflammatory mass at the tip of the implanted catheter may occur that can result in progressive clinical signs that bear monitoring. These signs include a progressive change in the character, quality, or intensity of pain; an increase in the level and degree of pain despite dose escalation; sensory changes, i.e., numbness, tingling, burning, hyperesthesia and/or hyperalgesia. Presentations that require immediate diagnosis include bowel and/or bladder dysfunction; myelopathy, conus syndrome, gait disturbances or difficulty ambulating; and paraparesis or paralysis. If the presence of an inflammatory mass is suspected, recommended evaluation should include a review of the patient history and neurological evaluation, radiological diagnostic procedures (such as an MRI with contrast), and an appropriate clinical consultation. kauda equina sendromu, disestezi ve myelopatiler de söz konusudur ve transvers myelit ve paraplejiye kadar ilerleyen problemlere yol açabilir. Kanal stenozu, araknoidit veya diğer anormallikler için preop MRI veya BT tetkikleri komplikasyonların önlenmesi bakımından önemlidir.

Tolerans İstenen etki için doz arttırılması gerekliliğinin ortaya çıkması şeklinde tanımlanabilir

Komplikasyonlar Cerrahi Mekanik Sistem İnfeksiyon Kateterin kıvrılması Kateterin tıkanması Kateterin yerinden çıkması, bağlantının çıkması Programın hata vermesi Pompanın çalışmaması İnfeksiyon Postspinal başağrısı BOS hygroma Kateter yerleşim yerinde BOS kaçağı Kanama Ağrı ve rahatsızlık Pompanın yerinde seroma Hematom

Komplikasyonlar Zamana bağlı komplikasyonlar Erken Cerrahi bölgede kanama, epidural hematom, infeksiyon, PSBA, pompa yerinde seroma Geç Kateterin tıkanması, kıvrılması, yerinden çıkması İnfeksiyon, enjeksiyonda ağrı Kateter ile ilgili komplikasyonlar Epidural hematom, abse, Epidural aralıkta fibrozis BOS sıvı kaçağı Subaraknoid fistül BOS higroma

Komplikasyonlar Traumatic syrinx after implantation of an intrathecal catheter. Harney D, Victor R Reg Anesth Pain Med. 2005 May-Jun;30(3):316-7; Intrinsic spinal cord catheter placement: implications of new intractable pain in a patient with a spinal cord injury. Huntoon MA, Hurdle MF,Marsh RW,Reeves RK. Anesth Analg. 2004 Dec;99(6):1763-5

Intratekal Granüloma Intrathecal morphine therapy related granulomas: two case reports. Miele VJ,1989-2006 – 700 olguda 2 olgu W V Med J. 2006 Sep-Oct;102(5):16-8. Inflammatory mass lesions associated with intrathecal drug infusion catheters: report and observations on 41 patients. Coffey RJ, Neurosurgery. 2002 Jan;50(1):78-86 Intrathecal granuloma complicating chronic spinal infusion of morphine. Report of three cases. Blount JP, Neurosurgery. 2002 Jan;50(1):78-86

Myelopathy Myelopathy as a complication of intrathecal drug infusion systems. Knox S, Arch Neurol. 2007 Feb;64(2):286-7

Transverse Myelitis Transverse myelitis associated with Acinetobacter baumanii intrathecal pump catheter-related infection. Where was the source of the infection? Datta S, Reg Anesth Pain Med. 2004 Sep-Oct;29(5):503-4 Transverse myelitis associated with Acinetobacter baumanii intrathecal pump catheter-related infection. Ubogu EE Reg Anesth Pain Med. 2003; 28(5):470-4.

Port Yerinin Hazırlanması

Tünel Açıcı

İntraspinal Kateter

Subkutan Mekanik Pompa

Subkütan Mekanik Pompa

Fabrika Ayarlı Akış Hızlı Pompası

Programlanabilen Pompa

Tamamen Programlanabilir Pompa Sistemleri Model 8611 ve 8615

İntraspinal Sistemler Hastaya yarar görmeyeceği bir sistemin yerleştirilmesi BAŞARISIZ Komplikasyonlar yararların önüne geçiyorsa GÜVENSİZ Hastanın yaşam kalitesini düşürüyorsa İNSAFSIZ Başka biçimde daha yararlı kullanılabilecek kaynakları harcıyorsa AKILSIZ Daha basit yöntemlerle ağrı kontrol altına alınabiliyorsa GEREKSİZ

Sonuç Uygun hasta seçimi Yaşam kalitesinin artırılmasında Kanser ve kanser dışı ağrıda çok iyi bir alternatif yöntem olarak intraspinal opioidler unutulmamalıdır

Sabrınız için teşekkürler... Prof. Dr. Ercan KURT