GnRH Antagonistlerinin IUI Başarısında Etkileri Uzm Dr Ayşin Akdoğan

Ovulasyon indüksiyonunun amacı Yeterli sayıda foliküler maturasyonu Yeterli dozda ajan kullanmak Monitorizasyonu iyi yapmak Hiperstimülasyonu engellemek Çoğul gebeliği önlemek Tedavi sonunda sağlıklı bebeğin aileye teslimini sağlamak

Ovarian stimulasyon gerekli midir ? Oosit sayısının artışı (Fertilizasyon şansını arttırır) Steroid üretiminin artması (İmplantasyon şansını arttırır) Ortaya konulmamış bazı ovulasyon problemlerini düzeltebilir (LUF, luteal faz defekti gibi) Ovulasyon ve inseminasyon için zamanlama şansı verir.

İUİ için optimum ovarian stimulasyon AMAÇ: 2-4 folikül (18-19 mm) E2 kan seviyesi: ≥ 15mm her folikül için 150-250 pg/ml Endometrium: ≥ 9mm ve trilaminer 13-16. günler İUİ İPTAL: E2 ≥ 1500 pg/ml ≥ 15mm ≥ 5 folikül varsa E2 düzeyine bakılmaksızın Korunma

Ovülasyon indüksiyonunda kullanılan ilaçlar Klomifen Sitrat Tamoxifen Gonadotropinler -HMG (Menogon) -Saf hMG (Menopur) -Recombinant FSH (Gonal-F, Puregon) -HCG (Pregnyl,Profasi, Choragon) -rLH (Luveris) -rhCG (Ovidrel) GnRH (agonist/antagonist) Diğer (Dopaminerjik, Glikokortikoidler, GH) Yeni (Aromataz inh., Metformin)

Antagonistler ART’de: LH ve FSH da hızlı baskılama LH kaçağını engelleme ve siklus iptalinde azalma Desensitizasyon periyodu gerekmeden folliküler fazda kullanılma Yan etkiler agonistlerden az(?) Daha az gonadotropin kullanımı Luteal faza negatif etki yok(?) Gebelik oranları benzer

Comparison of luteal phase profile in gonadotropin stimulated cycles with or without a gonadotropin-releasing hormone antagonist G. Ragni et al. Hum reprod 2001 Grup A (n:19) 21 siklus recFSH + cetrorelix Grup B (n:22) 27 siklus yalnız rec FSH İki grubun luteal faz da progesteron konsantrasyonları benzerdi Midluteal faz estradiol düzeyleri antagonist grubunda daha düşüktü Serum lh seviyesi antagonist sonrası baskılanmıştı Gebelik oranları %14,3(grupA), %12,2(grupB) olarak benzerdi Antagonist uygulamalarında luteal fazda farklı bir progesteron desteği gerekli değildir.

Timing ovulation for intrauterine insemination with a GnRH-antagonist Gomez-Palomares JL et al, Hum Reprod 2005 82 vaka: recFSH + antagonist (n:40) veya sadece recFSH (n:42) Antagonist grubunda total recFSH dozunda hafif artış Antagonist grubunda total matür follikül sayısı daha fazla (2.4±1.4 versus 1.7±1.2, P<0.05). GnRH antagonist grubunda gebelik oranı (38%), kontrol grubuna göre (14%) anlamlı olarak yüksek. Iuı sikluslarında %24 premature luteinizasyon görülür

Ovulatuar matür folikül sayısı antagonistli sikluslarda daha fazladır Antagonistli sikluslarda siklus başına düşen harcama daha fazla iken siklus iptali daha az çoğul gebelijk daha fazla, kayıplar az Ovulatuar matür folikül sayısı antagonistli sikluslarda daha fazladır ve gebelik oranları bu nedenle daha yüksektir

Preventing high-order multiple pregnancies during controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination: 3 years’ experience using low-dose recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone antagonists G. Ragni et. Al. Fertil Steril 2006 -621 vakanın 1259 KOH-IUI siklusu -siklusun 3. gününden başlayan 50 ıu günlük rec FSH -≥13 mm follikülde antagonist başlama -sonuç parametre klinik gebelik ve çoğul gebelik oranları

Siklus başına klinik gebelik oranı %9.2(%95CI:7.5-11.1) 50 ıu minimal dozdur. Siklus başına klinik gebelik oranı %9.2(%95CI:7.5-11.1) Çoğul gebelik %9.5(ikiz) ve çoğul doğum %10.0

GnRH antagonist-induced inhibition of the premature LH surge increases pregnancy rates in IUI-stimulated cycles. A prospective randomized trial A.Allegra et al. Human Reproduction 2006 Toplam 104 hasta: 52 sine recFSH + cetrorelix(grup A), 52 sine yalnız recFSH(grupB) İnfertilite nedenleri : idiopatik, hafif erkek faktörü ve stageI-II endometriosis Hastalar 18-38 yaş arası primer veya sekonder infertiller BMI leri 18-30 arası Prematur LH yüksekliği ≥10mIU/ml, Prematur progesteron yüksekliği: ≥2ng/ml Prematür luteinizasyon ise prematur LH ve P yüksekliği birlikteliği Hasta yaş ve cevabına göre 75-150 ıu rec FSH 5. Günde gerekirse doz ayarlaması 14 mm veya üstü foliküle ulaşıldığında antagonist uygulaması 18 mm ve üstü follikül tesbitinde 10000 IU HCG

idiopatik ve erkek faktörlü nedeniyle IUI yapılacak 203 vaka: Treatment with the GnRH antagonist ganirelix prevents premature LH rises and luteinization in stimulated intrauterine insemination: results of a double-blind, placebo-controlled, multicentre trial C.B.Lambalk et al., human reproduction 2006 Mens. 2-3.günü En az bir follikül 14 mm hCG Antagonist başlama IUI FSH (75-150 IU) Luteal Phase desteği Antagonist The cycle was cancelled when more than 3 follicles of more than 14 mm were present. In such cases it was allowed to convert the patients to an IVF cycle. idiopatik ve erkek faktörlü nedeniyle IUI yapılacak 203 vaka: 103 vaka ganirelix, 100 vaka plasebo

17 11 % hasta LH ≥ 10 IU/L P ≥ 1 ng/mL 17/100 11 LH ≥ 10 IU/L P ≥ 1 ng/mL 11/100 3/103 1/103 Klinik gebelik antagonist grubunda başlanan siklus başına %13,6 kontrol grubunda %13 ile benzer değerlerde idi

Use of gonadotropin-releasing hormone antagonists to overcome the drawbacks of intrauterine insemination on weekends M. A. Checa, Fertil Steril 2006 Rec FSH ile ovülasyon indüksiyonu olan IUI vakaları Cuma günü usg de 1-3 arası ≥17 mm folikülü olan 35 vaka da antagonist kullanılmış ve 32 vaka kontrol grubu

Ohss önlemek için 3 ve fazla >= 17mm foll varsa siklus iptali

Effect of GnRH antagonists in FSH mildly stimulated intrauterine insemination cycles: a multicentre randomized trial P.G.Crosignani and E.Somigliana on behalf of the Intrauterine Insemination (IUI) Study Group, Human reproduction, 2007 299 idioapatik veya hafif erkek infertilitesi olan vaka, ilk IUI siklusu -148 vakaya 50 ıu recFSH ve 0,25 mg ganirelix -151 vakaya yanlızca 50 ıu recFSH

Relatif konsepsiyon riski %95 CI ile GnRH antagonistli sikluslarda 1 Relatif konsepsiyon riski %95 CI ile GnRH antagonistli sikluslarda 1.0 idi(0.5-1.9)

Ovarian stimulation protocols (anti-oestrogens, gonadotrophins with and without GnRH agonists/antagonists) for intrauterine insemination (IUI) in women with subfertility Cantineau AEP, Cohlen BJ, Heineman MJ Selection criteria Randomised controlled trials only were considered for inclusion in this review. Trials comparing different ovarian stimulation protocols combined with IUI were selected and reviewed in detail. Data collection and analysis Two independent review authors independently assess trial quality and extracted data. Main results Forty three trials involving 3957 women were included. There were 11 comparisons in this review. Pregnancy rates are reported here since results of live birth rates were lacking. Seven studies (n = 556) were pooled comparing gonadotrophins with anti-oestrogens showing significant higher pregnancy rates with gonadotrophins (OR 1.8, 95% CI 1.2 to 2.7). Five studies (n = 313) compared anti-oestrogens with aromatase inhibitors reporting no significant difference (OR 1.2 95% CI 0.64 to 2.1). The same could be concluded comparing different types of gonadotrophins (9 studies included, n = 576). Four studies (n = 391) reported the effect of adding a GnRH agonist which did not improve pregnancy rates (OR 0.98 95% CI 0.6 to 1.6), although it resulted in significant higher multiple pregnancy rates (OR 2.9 95% CI 1.0 to 8). Data of three studies (n = 299) showed no convincing evidence of adding a GnRH antagonist to gonadotrophins (OR 1.5 95% CI 0.83 to 2.8). The results of two studies (n = 297) reported no evidence of benefit in doubling the dose of gonadotrophins (OR 1.2 95% 0.67 to 1.9) although the multiple pregnancy rates and OHSS rates were increased. For the remaining five comparisons only one or none studies were included. Authors' conclusions Robust evidence is lacking but based on the available results gonadotrophins might be the most effective drugs when IUI is combined with ovarian hyperstimulation. When gonadotrophins are applied it might be done on a daily basis. When gonadotrophins are used for ovarian stimulation low dose protocols are advised since pregnancy rates do not differ from pregnancy rates which result from high dose regimen, whereas the chances to encounter negative effects from ovarian stimulation such as multiples and OHSS are limited with low dose gonadotrophins. Further research is needed for each comparison made. Cochrane Reviews. Jan. 2007

Ovarian stimulation protocols (anti-oestrogens, gonadotrophins with and without GnRH agonists/antagonists) for intrauterine insemination (IUI) in women with subfertility Cantineau AEP, Cohlen BJ, Heineman MJ Summary Ovarian stimulation protocols (anti-oestrogens, gonadotrophins with and without GnRH agonists/antagonists) for intrauterine insemination (IUI) in women with subfertility Intrauterine insemination (IUI) is an assisted reproduction procedure that places sperm directly into the uterus. Additionally, medication (hormones) are given to hyperstimulate the ovaries, which results most of the time in the release of more eggs which can be fertilized and this in turn, results in higher pregnancy rates, but also in a higher number of multiple pregnancies. Forty three trials involving 3957 women were included. The review compared different drugs for ovarian hyperstimulation showing that injections result in higher pregnancy rates compared with oral medication. However, the evidence for this result is not very strong. Furthermore, it showed that if stimulation is used it might be done with low dose injections, since multiple pregnancy rates were increased with high dose injections, without resulting in more pregnancies. This review does not show which injection should be used, since there is no convincing evidence of a difference. Finally, this review does not answer the question whether the addition of GnRH agonist or antagonist is useful. Cochrane Reviws.Date of last subtantive update: January 24. 2007

Multifolliculer recruitment in combination with gonadotropin-releasing hormone antagonist increased pregnancy rates in intrauterine insemination cycles J.L.G.Gomez- Palomares et al. Fertil Steril 2008 Primer veya sekonder infertil 377 vaka 75-150 IU Rec FSH ( n:183)veya buna ek olarak GnRH antagonisti (n:184) 5000 ıu HCG den 36-38 saat sonra tek inseminasyon Matür follikül sayısı antagonist grubunda ve kontrol grubunda sırasıyla 2.4±1.3 ve 1.3±1.0 iken gebelik oranları %23 ve % 11 olarak anlamlı derecede artmıştı. İkiz gebelik eşit sayıda Antagonist eklenmesi monofoliküler sikluslarda etkisiz iken multifoliküler sikluslarda gebeliği artırmaktadır.

Effects and clinical significance of GnRH antagonist administration for IUI timing in FSH superovulated cycles: a meta-analysis I.P. Kosmas et al. Fertil . Steril. 2008 Prospektif randomize çalışmaların metaanalizi 6 çalışma 521 antagonist ve 548 kontrol siklusu

Overall results of GnRH antagonist administration vs Overall results of GnRH antagonist administration vs. control for intrauterine insemination (IUI) timing after a gonadotropin regimen and the odds for pregnancy

Overall results of GnRH antagonist administration vs Overall results of GnRH antagonist administration vs. control for IUI timing after a gonadotropin regimen and the odds for multiple pregnancy rates

Subgroup analyses for LH rise after GnRH antagonist administration vs Subgroup analyses for LH rise after GnRH antagonist administration vs. control for IUI timing in a gonadotropin regimen. Prematür lh rise %5,31 antagonist %28.27 kontrol

Sonuçlar IUI için yapılan kontrollü ovarian stimülasyonda matur follikül sayısında artma ile gebelik oranlarında artma görülür Antagonist kullanımı LH salınımını hızla inhibe ederek prematur LH kaçağını engeller Gelişen follikül kohortunda premature LH kaçağı engellenir ise gebelik oranı artar Antagonistler ile siklus planlamaları ve hafta sonu programları daha kolay yapılabilir GnRH antagonists in ovarian stimulation for IUI The issue of ovarian stimulation in combination with IUI in unexplained infertility is still not solved (Hughes et al., 2000; Fauseret al., 2005). If ovarian stimulation in combination with IUI is performed, GnRH antagonists can be used for preventing the premature LH surge (Ragni et al., 2001, 2004; Gomez-Palomares et al., 2005). In addition, they may be helpful in cycle programming and avoidance of inseminations during weekends. However, the hypothesis that avoiding LH surge in this case is associated with a higher probability of pregnancy needs to be tested in prospective trials.